陳雅娟梁志堅(jiān)

·綜 述·

惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的研究進(jìn)展☆

陳雅娟*梁志堅(jiān)*

惡性腫瘤 腦梗死 臨床特點(diǎn) 發(fā)病機(jī)制

惡性腫瘤患者腦梗死的發(fā)生率較正常人群明顯升高，提示惡性腫瘤可能會(huì)直接或間接地導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生［1-2］。新近研究顯示，在惡性腫瘤合并腦梗死的患者中20%～40%無常見的腦卒中危險(xiǎn)因素，其腦梗死的發(fā)生可能與惡性腫瘤有關(guān)，被稱為惡性腫瘤相關(guān)腦梗死［3-5］。更值得關(guān)注的是，惡性腫瘤相關(guān)腦梗死還具有外周血D二聚體水平升高、腦內(nèi)出現(xiàn)分布于不同動(dòng)脈供血區(qū)的多個(gè)梗死灶等臨床特點(diǎn)［6-7］，其發(fā)生機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞直接侵犯臨近血管、導(dǎo)致非感染性血栓性心內(nèi)膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）以及形成血管內(nèi)微小血栓等因素有關(guān)［8-10］。本文對(duì)惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的研究進(jìn)展作一綜述。

1　惡性腫瘤可能導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生

早在1988年CORNUZ等［11］首先報(bào)告1例42歲沒有常見腦卒中危險(xiǎn)因素的卵巢腺癌患者，發(fā)生了以腦內(nèi)多發(fā)性病灶為特點(diǎn)的腦梗死，其腦梗死的發(fā)生被懷疑與卵巢癌有關(guān)。2005年áLVAREZ-PéREZ等［12］對(duì)住院的268例急性腦梗死患者進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析，發(fā)現(xiàn)16例（5.97%）患者存在活動(dòng)性惡性腫瘤，后一部分患者腦梗死的發(fā)生被懷疑與惡性腫瘤有關(guān)。2005年NILSSON等［13］則對(duì)25171例放射治療術(shù)后的乳腺癌患者進(jìn)行前瞻性的追蹤研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1766例并發(fā)了腦梗死，其腦梗死的發(fā)生率是正常人群1.12倍。臺(tái)灣的CHU等［14］和CHEN等［15］等的研究則證實(shí)，頭頸部惡性腫瘤患者和肺癌患者腦梗死的發(fā)生率分別是正常人群的1.54倍和1.43倍。BENGT等［1］從1987年至2008年以瑞典全國的人口作為觀察對(duì)象的癌癥登記研究發(fā)現(xiàn)，從惡性腫瘤被診斷的時(shí)間開始，半年內(nèi)腦梗死的發(fā)生率為1.6%，半年至12個(gè)月的發(fā)生率為1.1%，1年至5年的發(fā)病率為1.1%，顯示惡性腫瘤導(dǎo)致腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增高的趨勢(shì)長(zhǎng)期存在。上述研究則提示，部分惡性腫瘤患者腦梗死的發(fā)生與惡性腫瘤本身有關(guān)。

2　臨床特點(diǎn)

2010年P(guān)ARK等［16］報(bào)告1例以腦梗死為首發(fā)表現(xiàn)的惡性腫瘤患者，該患者無常見的腦卒中危險(xiǎn)因素、腦內(nèi)出現(xiàn)累及多個(gè)動(dòng)脈供血范圍的梗死灶等特點(diǎn)受到關(guān)注。為了更好地探討惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死的臨床特點(diǎn)，KIM等［17］連續(xù)收集并分析了2562例急性腦梗死患者的資料，發(fā)現(xiàn)有348例合并活動(dòng)性惡性腫瘤，其中71例（20.40%）患者無常見腦卒中危險(xiǎn)因素或病因、外周血D二聚體水平明顯升高以及腦內(nèi)出現(xiàn)累及多個(gè)動(dòng)脈供血區(qū)的多發(fā)梗死灶，并據(jù)此提出，具有上述臨床特點(diǎn)的腦梗死即可能為惡性腫瘤相關(guān)腦梗死。目前，上述發(fā)現(xiàn)已經(jīng)被認(rèn)為是識(shí)別惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的最重要線索［3-4］。最近研究還發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的臨床特點(diǎn)可能還包括外周血惡性腫瘤相關(guān)抗原、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原等水平升高［7］。隨著研究的深入，更多特征性的惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的臨床特點(diǎn)還會(huì)被逐漸發(fā)現(xiàn)。

3　發(fā)生機(jī)制

1976年TSANACLIS等［18］報(bào)告了24例惡性腫瘤合并腦梗死患者，其中12例伴有NBTE，提示分惡性腫瘤患者腦梗死的發(fā)生與NBTE心臟栓子脫落有關(guān)。1985年OJEDA等［19］在2627例尸體解剖中發(fā)現(xiàn)，有16例惡性腫瘤且合并NBTE患者，其中7例合并腦梗死，而且腦梗死患者的腦動(dòng)脈內(nèi)栓子成分與心臟栓子成分一致，首次證實(shí)惡性腫瘤NBTE患者心臟栓子脫落直接導(dǎo)致腫瘤相關(guān)腦梗死的發(fā)生。目前，應(yīng)用心臟超聲檢查就可以發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤合并腦梗死患者NBTE的存在，應(yīng)用磁共振的彌散成像（diffusion weighted imaging，DWI）就可以迅速確診患者顱內(nèi)新發(fā)的多發(fā)性梗死灶，在患者活體內(nèi)證實(shí)NBTE血栓脫落導(dǎo)致惡性腫瘤相關(guān)腦梗死已經(jīng)理論上可行［9］。STERGIOPOULOS等［7］采用經(jīng)食管超聲及胸部CT在1例腎細(xì)胞癌合并腦梗死的患者中直接觀察到癌細(xì)胞侵犯右下肺靜脈、下腔靜脈到達(dá)心臟及雙側(cè)心房?jī)?nèi)出現(xiàn)活動(dòng)性栓子，頭顱DWI證實(shí)雙側(cè)大腦半球多發(fā)性點(diǎn)狀梗死灶，為惡性腫瘤細(xì)胞破壞血管進(jìn)入血流、形成栓子并最終導(dǎo)致腦梗死提供了更為直接的證據(jù)。LARROSA等［20］則用頭頸部CT清晰地展示了1例頸動(dòng)脈體腫瘤壓迫、阻斷頸內(nèi)動(dòng)脈血流導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生，提示腫瘤的直接壓迫腦動(dòng)脈與腦梗死的發(fā)生相關(guān)。

然而，更多的惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的發(fā)病機(jī)制尚不明確。1988年CORNUZ等［11］報(bào)告的卵巢腺癌合并急性腦梗死患者，因無常見的腦卒中危險(xiǎn)因素，其血液高凝狀態(tài)，被推測(cè)可能與腦梗死的發(fā)生有關(guān)。KIM等［17］發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤合并腦梗死患者中，約20.40%患者無傳統(tǒng)腦梗死危險(xiǎn)因素或病因，其外周血D二聚體水平明顯升高，且腦內(nèi)出現(xiàn)累及多動(dòng)脈供血區(qū)的多發(fā)病灶，提示惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的發(fā)生可能與血液的凝固性升高有關(guān)。為了進(jìn)一步證實(shí)惡性腫瘤患者體內(nèi)D二聚體水平與腦梗死的關(guān)系，Seok等［10］在檢測(cè)患者外周血D二聚體水平的同時(shí)，應(yīng)用多普勒超聲監(jiān)測(cè)雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈血流微小栓子信號(hào)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤合并腦梗死的患者中，無卒中危險(xiǎn)因素組患者血清D二聚體水平升高的同時(shí)，伴隨雙側(cè)頸動(dòng)脈的微小血栓信號(hào)的增多，更直接地顯示血液凝固性升高導(dǎo)致的血管內(nèi)微小栓子形成，可能導(dǎo)致惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的發(fā)生。

最近有人觀察到與惡性腫瘤相關(guān)的放療、化療、激素剝奪治療等措施有可能增加腦梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［21-22］，但是也有相反的報(bào)告［23-24］，因此，惡性腫瘤的治療措施對(duì)腦梗死發(fā)生的影響尚有待觀察。此外，惡性腫瘤的細(xì)胞類型、生長(zhǎng)部位和生長(zhǎng)狀態(tài)等因素復(fù)雜多樣，將導(dǎo)致惡性腫瘤相關(guān)腦梗死發(fā)生機(jī)制多樣性，因此惡性腫瘤相關(guān)腦梗死發(fā)病機(jī)制還需今后進(jìn)一步的研究。

4　防治措施

由于其發(fā)生機(jī)制尚不清楚，惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的防治尚無可行的方法。然而，新近研究顯示，血栓事件是癌癥患者的常見并發(fā)癥［25-26］，預(yù)防性應(yīng)用抗血小板藥物以及抗凝藥物可以有效減少癌癥患者血栓事件的發(fā)生［27-28］。SUENAGA等［29］應(yīng)用多普勒超聲觀察正在接受貝伐單抗治療的、已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸惡性腫瘤患者，結(jié)果顯示華法林可以明顯減少患者的深靜脈微小血栓信號(hào)。SEOK等［10］應(yīng)用多普勒超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈微小栓信號(hào)的研究則觀察到，在應(yīng)用抗凝藥后，惡性腫瘤患者頸動(dòng)脈血栓信號(hào)明顯減少。以上研究提示，預(yù)防性應(yīng)用抗血小板藥物以及抗凝藥物有降低惡性腫瘤患者腦梗死的發(fā)生率的可能，但是這還需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

靜脈溶栓治療被認(rèn)為是治療急性腦梗死的有效措施，然而，患有活動(dòng)性惡性腫瘤的患者發(fā)生腦梗死時(shí)是否可以給予靜脈溶栓治療？這是臨床上面臨的嶄新的課題。新近完成的回顧性的研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤相關(guān)腦梗死患者接受重組織型纖維蛋白酶原激活物靜脈溶栓治療安全有效［30-32］。然而，惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死靜脈溶栓治療的安全性與有效性尚需更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

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（責(zé)任編輯：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.02.012
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*廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（南寧 530021）

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A

2015-03-22）