趙凱麗(ZHAO Kai-li)，李武平(LI Wu-ping)

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，陜西 西安　710032)

?

·綜述·

微生物產(chǎn)生消毒劑抗性研究進(jìn)展

趙凱麗(ZHAO Kai-li)，李武平(LI Wu-ping)

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，陜西 西安710032)

細(xì)菌； 微生物； 消毒劑； 抗性； 機(jī)制

細(xì)菌與人類的關(guān)系始終處于共生平衡的破壞與恢復(fù)之間，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，抗菌藥物及化學(xué)消毒劑是治愈疾病、消滅細(xì)菌的利器，然而也導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生新的防御機(jī)制和侵襲性。感染的預(yù)防和控制一直是醫(yī)院乃至整個(gè)醫(yī)學(xué)發(fā)展的棘手問題，目前人類對(duì)抗菌藥物濫用現(xiàn)象已有所重視，各個(gè)國(guó)家和地區(qū)均采取相應(yīng)的監(jiān)控措施促使抗菌藥物合理的應(yīng)用。然而細(xì)菌的耐藥現(xiàn)象不再局限于對(duì)抗菌藥物，對(duì)消毒劑的抗性也不斷增加。不同的是，抗菌藥物通過具體途徑和作用靶點(diǎn)殺滅/抑制病原微生物，而消毒劑則以非特異多靶點(diǎn)機(jī)制起作用，使得對(duì)其抗性的研究更為復(fù)雜[1]。當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生消毒劑抗性后，呈現(xiàn)出細(xì)菌選擇性，即那些適應(yīng)性和抵抗力更強(qiáng)的細(xì)菌得以存活，導(dǎo)致更難控制和治療的感染[2]。

1　消毒劑抗性的定義

細(xì)菌對(duì)消毒劑的抗性是指出現(xiàn)對(duì)常用濃度的消毒劑不再敏感的菌株，即在一般可以殺滅或抑制絕大部分細(xì)菌的濃度下，具有消毒劑抗性的菌株則不能被殺滅或抑制。也有學(xué)者[3]以分離菌株的最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC) 或最小殺菌濃度(minimal bactericidal concentration，MBC)與標(biāo)準(zhǔn)菌株的MIC或MBC對(duì)比判定有無耐藥性[3]。某種細(xì)菌在消毒劑的作用下，MIC超過規(guī)定濃度時(shí)，則認(rèn)為該細(xì)菌有抗性。多數(shù)情況下，消毒劑用于醫(yī)院內(nèi)消毒的目的是殺滅細(xì)菌，而非僅僅抑制細(xì)菌，因此，選擇MBC作為評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)更有意義。

2　細(xì)菌對(duì)常見消毒劑的抗性

細(xì)菌對(duì)消毒劑的抗性最早于20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)，起初是對(duì)季銨鹽類(quaternary ammonium compounds，QACs)，隨之發(fā)現(xiàn)對(duì)雙胍類，如洗必泰的抗性，近年又發(fā)現(xiàn)對(duì)酚類、醇類、碘類等的抗性[3]。Beier等[4]用344株大腸埃希菌O157∶H7作為消毒對(duì)象進(jìn)行試驗(yàn)，其中68株(19.77%)對(duì)氯己定(39株)或苯扎氯銨(12株)有抗性，68株中3株對(duì)氯己定及苯扎氯胺均有抗性，有3株對(duì)氯己定和苯扎氯胺的MIC同時(shí)增高。Shiraishi等[5]在日本某醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)兩階段觀察消毒劑抗性的研究發(fā)現(xiàn)，在試驗(yàn)第一階段(1985年8月—1986年7月)臨床分離6類9種共353株菌，其中7%表現(xiàn)為抗葡萄糖酸氯己定(chlorexidine gluconate，CHG)，13%抗苯扎氯胺(benzalkonium chloride，BAC)，15%對(duì)兩者均有抗性，分離的洋蔥假單胞菌中70%對(duì)CHG和BAC同時(shí)具有抗性。

2.1醛類消毒劑De Groote等[6]發(fā)現(xiàn)抗戊二醛的分枝桿菌，可能原因是一種細(xì)胞外膜孔蛋白表達(dá)減少，導(dǎo)致對(duì)戊二醛產(chǎn)生較高水平的抵抗。研究人員同時(shí)指出膿腫分枝桿菌呈現(xiàn)出對(duì)醛類消毒劑抗性(鄰苯二甲酸居多)，應(yīng)當(dāng)引起警覺，臨床使用的各種消毒劑會(huì)促進(jìn)該類細(xì)菌的出現(xiàn)及傳播。

2.2醇類消毒劑醇類消毒劑使用范圍廣泛，醫(yī)院內(nèi)常將75%乙醇用于醫(yī)療器材和皮膚的消毒。鏈脂肪族醇類消毒劑作用很強(qiáng)，能在很短的時(shí)間內(nèi)殺滅微生物。其中最具殺菌價(jià)值的是乙醇、異丙醇和正丙醇[7]。Fekadu等[2]對(duì)埃塞俄比亞某醫(yī)院廢水中的細(xì)菌對(duì)抗生素或消毒劑的抵抗性進(jìn)行研究，用稀釋法證實(shí)碘酊是最有效的消毒劑(污水中所有分離的細(xì)菌經(jīng)碘酊處理后均無生長(zhǎng))，其次是次氯酸鈉(僅芽孢桿菌有生長(zhǎng))，而70%的乙醇效果最差(多數(shù)革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出抗性)。

2.3QACs消毒劑對(duì)QACs消毒劑具有抗性的病原微生物較多，包括銅綠假單胞菌、產(chǎn)堿桿菌屬、白假絲酵母菌，以及凝固酶陰性葡萄球菌等。對(duì)某消毒劑敏感性研究[8]分析發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中分離的26株金黃色葡萄球菌，42%的菌株MIC值<15 μg/mL，約58%MIC值>45 μg/mL，說明部分菌株對(duì)QACs消毒劑產(chǎn)生較高的抗性。

2.4氯己定消毒劑國(guó)內(nèi)外醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)普遍選用氯己定進(jìn)行多重耐藥菌去定植，但需警惕對(duì)氯己定出現(xiàn)抗性的細(xì)菌[9]。Beier等[4]研究的344株大腸埃希菌O157∶H7中，抗氯己定占57%，可能由于細(xì)菌經(jīng)常暴露于亞致死濃度的消毒劑中，導(dǎo)致對(duì)其敏感性降低，產(chǎn)生耐受。Naparstek等[10]比較流行性肺炎克雷伯菌克隆株ST258和非流行性克隆株對(duì)氯己定的敏感性研究發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌ST258 (n=70)的MIC較其他序列菌株(n=56)高，99% ST258 MIC>32 mg/mL，與其他52%肺炎克雷伯菌比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

2.5含碘消毒劑對(duì)消毒劑抗性進(jìn)行的兩階段觀察研究[5]發(fā)現(xiàn)，第二階段(1988年3—5月)應(yīng)用大量聚維酮碘進(jìn)行消毒，未發(fā)現(xiàn)抗聚維酮碘菌株，而此階段抗消毒劑葡萄糖酸氯己定和苯扎氯胺的菌株較第一階段大幅減少，研究者推斷聚維酮碘是抗藥菌減少的重要原因。21株革蘭陰性桿菌對(duì)聚維酮碘的抗性研究[11]發(fā)現(xiàn)，1株銅綠假單胞菌對(duì)聚維酮碘的MIC高于其他標(biāo)準(zhǔn)菌株，并從該菌株中檢測(cè)出抗消毒劑基因qacE△1-sul1，細(xì)菌通過此基因獲得對(duì)消毒劑的抗性。

3　產(chǎn)生抗性的原因與機(jī)制

普遍認(rèn)為消毒劑的不恰當(dāng)使用是導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生抗性的重要原因，廣泛或不合理使用抗菌藥物可產(chǎn)生篩選壓力[12]。若長(zhǎng)期使用亞致死濃度的消毒劑，則易導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)該濃度的消毒劑產(chǎn)生適應(yīng)效應(yīng)，最終演變?yōu)閷?duì)消毒劑的抵抗[13-14]。有學(xué)者將消毒劑的抗性分為固有性抗藥和獲得性抗藥。固有性抗藥包括由細(xì)胞外部細(xì)胞層、芽孢和生物膜分別介導(dǎo)的消毒劑抗性，其中生物膜的形成是導(dǎo)致細(xì)菌具有抗性的重要因素[13]。而獲得性抗藥一方面與基因突變和獲得遺傳因子(質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子等)有關(guān)；另一方面，細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變、消毒劑失活和加強(qiáng)外排泵對(duì)消毒劑的外排作用，均可使細(xì)菌產(chǎn)生不同程度抗性[15]。López-Alonso等[16]用苯扎氯銨選擇出對(duì)其有抗性的李斯特菌，對(duì)李斯特菌進(jìn)行基因測(cè)序，獲得的基因組序列有助于研究李斯特菌對(duì)消毒劑產(chǎn)生抗性的機(jī)制。

3.1形成生物膜生物膜的形成誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)消毒劑產(chǎn)生抗性的觀點(diǎn)已被普遍接受[13]。細(xì)菌生物被膜(bacterial biofilm，BF)是由附著于惰性或活性實(shí)體表面的細(xì)菌，以及由其自身分泌的含水聚合性基質(zhì)包裹形成被膜狀細(xì)菌群落，即指細(xì)菌黏附于一個(gè)物體(或人體組織)表面，通過分泌多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂質(zhì)蛋白等，將其自身包繞其中而形成的大量高度組織化、系統(tǒng)化的膜樣聚合物。細(xì)菌形成BF的糖被會(huì)阻擋消毒劑進(jìn)入細(xì)胞，糖被是一種聚陰離子聚合物，在生物膜中具有離子交換樹脂的作用，當(dāng)置于消毒劑中，糖被會(huì)吸收大量的消毒劑分子，使得消毒劑分子的擴(kuò)散受影響，活性分子不能進(jìn)入細(xì)胞和靶位點(diǎn)作用，從而保護(hù)生物膜中細(xì)菌免受作用[17]。

3.2通過阻擋或外排機(jī)制減少消毒劑進(jìn)入細(xì)胞高表達(dá)多藥外排泵可以提高細(xì)菌對(duì)各類抗菌藥物的抵抗力[18]，外排泵不僅導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)抗菌藥物耐藥，也是消毒劑抗性的重要機(jī)制。近年來，無論革蘭陽(yáng)性菌還是革蘭陰性菌均發(fā)現(xiàn)大量的外排泵，外排泵通過泵出胞內(nèi)消毒劑分子，保護(hù)細(xì)胞。對(duì)細(xì)菌進(jìn)行抗性檢測(cè)時(shí)，抗藥菌株幾乎均攜帶外排泵基因，且存在過量表達(dá)的現(xiàn)象。qacA/B是微生物對(duì)季銨鹽產(chǎn)生抗性的最常見的基因[8]，qacEΔ1基因由整合子介導(dǎo)，編碼膜蛋白型的多藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因在親脂性消毒劑外排機(jī)制中發(fā)揮重要作用而得名[19]。文獻(xiàn)[19]顯示，QACs消毒劑抗藥基因包括qacA、qacB、qacC(qacD、smr)、qacE、qacEΔ1、qacF、qacG、qacH和qacJ 9種。qac基因家族可表達(dá)細(xì)菌針對(duì)多種化合物的主動(dòng)外排泵，從而將QACs、雙胍類、堿性染料(孔雀石綠)等消毒劑與防腐劑的化合物排出菌體外而表現(xiàn)出抗性[20]。Abuzaid等[21]為確定細(xì)菌對(duì)抗菌藥物敏感性降低與攜帶消毒劑抗性基因cepA、qacD、qacE的關(guān)系，以及確認(rèn)外排泵降低對(duì)消毒劑敏感性的作用，對(duì)肺炎克雷伯菌及氯己定、苯扎溴銨、氯化物等5種消毒劑和11種抗菌藥物進(jìn)行研究，結(jié)果顯示細(xì)菌攜帶外排泵基因cepA、qacD和qacE與對(duì)殺菌劑敏感性降低之間有緊密的關(guān)系。Buffet-Bataillon等[22]從基因?qū)用嫜芯看朔N關(guān)聯(lián)，從臨床153株大腸埃希菌中選出7株對(duì)抗菌藥物具有較高或較低MIC，通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)證實(shí)其含有整合子抗性基因，此基因可編碼外排泵AcrA/TolC等，最終得出細(xì)菌通過AcrAB-TolC系統(tǒng)排出環(huán)丙沙星和QACs，從而表現(xiàn)出對(duì)抗菌藥物的耐藥性和對(duì)消毒劑的抗性。還發(fā)現(xiàn)[23]李斯特菌具有苯扎氯胺抗性和對(duì)抗菌藥物敏感性降低，是由于過度表達(dá)不同類的多藥外排泵(對(duì)多種藥物有外排作用)。此外，用高濃度消毒劑處理微生物時(shí)微生物產(chǎn)生抗性的可能性較低，因?yàn)榭剐詸C(jī)制通常是暴露在亞致死量的消毒劑濃度時(shí)產(chǎn)生[24]。環(huán)境中若持續(xù)存在低濃度消毒劑，則可能增加選擇出抵抗此種環(huán)境壓力且維持生存的細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)[14]。細(xì)菌不斷進(jìn)化，產(chǎn)生的新菌株會(huì)對(duì)消毒劑分子產(chǎn)生抗性。

3.3表型性抗性表型性抗性是指某種細(xì)菌在特定條件下對(duì)消毒劑產(chǎn)生抗性，或在該特定條件下MIC上升，一旦離開該條件，便又重新變得對(duì)消毒劑敏感的一種形式[24]。惡劣的生長(zhǎng)條件使細(xì)菌生長(zhǎng)緩慢，代謝速率減低，從而影響消毒劑的作用，表現(xiàn)出抗性。細(xì)菌在不利環(huán)境下極易形成芽孢，芽孢的結(jié)構(gòu)包括芽孢核心、皮層、芽孢衣和胞外壁。核心由DNA、RNA和蛋白質(zhì)等構(gòu)成，皮層主要由肽聚糖構(gòu)成，芽孢衣是一種雙層膜結(jié)構(gòu)，主要由蛋白質(zhì)構(gòu)成。有學(xué)者[24]發(fā)現(xiàn)，芽孢衣對(duì)氧化劑，如過氧化氫、臭氧、過亞硝酸鹽、二氧化氯和次氯酸鹽具有較高抗性，芽孢衣可以阻擋消毒劑分子進(jìn)入芽孢核心。引起細(xì)菌對(duì)消毒劑敏感性降低是多因素的，包括通透性降低，生長(zhǎng)緩慢，應(yīng)激反應(yīng)及其他代謝過程的改變。PCR檢測(cè)攜帶抗藥基因的菌株表型可為陰性，而有些菌株表型為陽(yáng)性，但是相關(guān)的抗藥基因檢測(cè)卻是陰性，原因可能是所攜帶的抗性基因未表達(dá)[8]。

4　抗性的影響因素

細(xì)菌的存在方式不同，則其對(duì)消毒劑的抗性不同。比起浮游菌，物體表面的細(xì)菌及形成生物膜者對(duì)消毒劑的敏感性大大降低[25]。臨床分離的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和銅綠假單胞菌，經(jīng)苯扎氯銨、葡萄糖酸氯己定和三氯生3種常用滅菌劑處理，其菌懸液的MBC均低于規(guī)定濃度，使用規(guī)定濃度消毒劑不能有效殺滅已形成生物膜的細(xì)菌。按照消毒技術(shù)規(guī)范，在測(cè)試消毒劑的消毒效果時(shí)只需制備菌懸液進(jìn)行試驗(yàn)，但實(shí)際中消毒劑的殺菌范圍不僅針對(duì)浮游菌，對(duì)物體表面、皮膚、黏膜等消毒時(shí)應(yīng)考慮到其特點(diǎn)和局限性，需要足夠的消毒劑濃度和作用時(shí)間才能達(dá)到有效消毒的標(biāo)準(zhǔn)。Ortiz等[23]發(fā)現(xiàn)，對(duì)苯扎氯胺具有抗性的李斯特菌對(duì)其他季胺類和QACs化合物，如十四烷基二甲基芐基氯化銨有交叉抗性，說明對(duì)一種消毒劑具有抗性，則可能同時(shí)對(duì)其他同類消毒劑存在抗性。

5　消毒劑抗性與抗菌藥物耐藥性的關(guān)系

文獻(xiàn)[4]報(bào)道，微生物消毒劑抗性與抗菌藥物耐藥性之間存在交互關(guān)系。某些情況下，由基因決定的消毒劑抗性可能通過質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子或整合子等與抗菌藥物耐藥性進(jìn)行聯(lián)系。Soumet等[26]將大腸埃希菌暴露于QACs后，其MIC增加，同時(shí)細(xì)菌對(duì)最初敏感的抗菌藥物出現(xiàn)耐藥，研究者認(rèn)為消毒劑導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生適應(yīng)性，同時(shí)出現(xiàn)對(duì)抗菌藥物的交叉抗性，最終出現(xiàn)耐藥。因此，對(duì)消毒劑抗性進(jìn)行研究也有助于控制耐藥菌株的出現(xiàn)。

6　結(jié)語(yǔ)

微生物的適應(yīng)能力很強(qiáng)，科學(xué)發(fā)展的同時(shí)微生物也在不斷進(jìn)化，以適應(yīng)環(huán)境改變，抵御各種滅菌措施。消毒劑帶來的副作用亦不容忽視，盡管飲用水中消毒劑可以減少水源性傳播的病原菌，但消毒劑使用時(shí)會(huì)分解產(chǎn)生許多副產(chǎn)物(disinfection byproducts，DBPs)，如三鹵甲烷、鹵代乙酸和亞硝胺等。DBPs已被證實(shí)可誘導(dǎo)有機(jī)體突變，導(dǎo)致大量耐藥微生物的出現(xiàn)[27]。因此，消毒劑的選擇不僅要考慮殺菌效果，還要考慮其分解的副產(chǎn)物、殺菌效果，在使用范圍相同的情況下盡量選擇分解產(chǎn)物無害和環(huán)保的消毒劑，如酸性氧化電位水(electrolyzed oxidizing water，EOW)[28]。

濫用抗菌藥物已嚴(yán)重威脅人類健康，細(xì)菌對(duì)消毒劑產(chǎn)生抗性也應(yīng)給予足夠重視，加強(qiáng)醫(yī)院感染預(yù)防，規(guī)范消毒劑使用標(biāo)準(zhǔn)，包括各類消毒劑對(duì)不同對(duì)象能達(dá)到有效消毒的濃度及時(shí)間；對(duì)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行消毒劑相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，包括消毒劑的作用機(jī)制、優(yōu)缺點(diǎn)、使用范圍、劑量及作用時(shí)間等，避免使用亞致死劑量造成具有抗性的細(xì)菌得以存活；同時(shí)，減少使用已出現(xiàn)抗性的消毒劑，綜合其安全性、有效性和環(huán)保性選擇最適者。

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(本文編輯：熊辛睿)

Research advances in microbial disinfectant resistance

(Xijing Hospital of Fourth Military Medical University, Shaanxi 710032, China)

2015-12-25

趙凱麗(1991-)，女(回族)，甘肅省天水市人，碩士研究生，主要從事重癥監(jiān)護(hù)與醫(yī)院感染管理研究。

李武平E-mail:liwuping@fmmu.edu.cn

R187+.2

A

1671-9638(2016)08-0633-04

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.08.025