鄭小花,黃惠娟,王榕娟

1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院婦產(chǎn)科 2.解放軍四七六醫(yī)院婦產(chǎn)科

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis OP)是以骨量減少、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增強(qiáng)和骨折危險(xiǎn)度增高的一種全身性骨骼疾病。目前全球約有2億人患有骨質(zhì)疏松癥，美國(guó)每年由于OP相關(guān)疾病上的治療費(fèi)用高達(dá)130億美元[1]，我國(guó)人口基數(shù)龐大，60歲以上人口占總?cè)丝诘?3.3%，OP患病率也高達(dá)12.5%[2]，OP最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥是骨質(zhì)疏松性骨折，因其引發(fā)的高致殘率及高致死率，已成為我國(guó)面臨的重大醫(yī)療衛(wèi)生問題。大氣細(xì)顆粒物(airborne particulate matter, PM2.5)是指空氣動(dòng)力學(xué)當(dāng)量直徑≤ 2.5 微米的顆粒物，可吸附多種有害成分，主要有多環(huán)芳烴(Polycyclic Aromatic Hydrocarbons，PAHs)、硝酸鹽、有機(jī)碳、多氯化聯(lián)苯同源物等，是大氣污染物中對(duì)人體健康危害最大的物質(zhì)[3]。PM2.5對(duì)機(jī)體有廣泛的不良影響，除了常見的心血管、呼吸系統(tǒng)之外，甚至消化、泌尿等系統(tǒng)均有大量的研究報(bào)道[4-6]，此外還與惡性腫瘤等的發(fā)病密切相關(guān)[7]，然而PM2.5對(duì)骨骼系統(tǒng)的影響，研究報(bào)道不多，現(xiàn)就PM2.5對(duì)OP的影響及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 PM2.5暴露與OP的相關(guān)性

英美等發(fā)達(dá)國(guó)家盡管整體大氣污染物水平很低，但其骨質(zhì)疏松的問題較為凸顯，因此重視大氣污染引起的骨質(zhì)疏松。2007年國(guó)際骨質(zhì)疏松協(xié)會(huì)針對(duì)暴露于大氣顆粒物(airborne particulate matter, PM)10年人群所做的調(diào)查表明，大氣污染與全身骨密度呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論，PM暴露相關(guān)OP危險(xiǎn)性的優(yōu)勢(shì)比(OR)和置信區(qū)間(95%CI)：PM2.5為1.33(1.05-1.70)、可吸入顆粒物(inhalable particulate matter, PM10)為1.28(1.00-1.63)[8]。提示大氣污染、尤其是PM2.5暴露可顯著降低骨密度、引起或加劇OP。Calderon-Garciduenas L等對(duì)墨西哥城長(zhǎng)期空氣污染暴露兒童的研究發(fā)現(xiàn)，超標(biāo)的PM2.5暴露也可引起骨量減少，及一些與骨質(zhì)疏松相關(guān)炎癥因子的分泌[9]。

然而上述研究中的PM2.5暴露水平為(12.4±2.6)μg/m3及(17.96±8.34)μg/m3，大大低于我國(guó)2012年新修訂的允許標(biāo)準(zhǔn)35 μg/m3。2014年我國(guó)74個(gè)城市空氣質(zhì)量狀況報(bào)告顯示，僅8個(gè)城市大氣各項(xiàng)污染物年均濃度達(dá)標(biāo)，其余66個(gè)城市均存在不同程度超標(biāo)，京津冀區(qū)域、長(zhǎng)三角區(qū)域、珠三角區(qū)域的PM2.5年均濃度分別為93、60、42 μg/m3[10]。我國(guó)現(xiàn)有資料未明確提示PM2.5對(duì)骨骼系統(tǒng)或者OP的影響，但研究資料顯示PM2.5年均濃度較高的城市OP的發(fā)病率也較高：2013年漳州、瀘州、武漢三個(gè)城市PM2.5的年均濃度分別為31.3、86.3、88.7 μg/m3[11]，30-70歲之間女性O(shè)P發(fā)病率分別為18.5%、38.7%、39.2%[12-14]。綜上，國(guó)內(nèi)外資料均提示PM2.5暴露與OP的發(fā)病可能有關(guān)。

2 PM2.5引發(fā)或加劇OP的機(jī)制

2.1 PM2.5的致癌作用

目前研究表明，骨保護(hù)素(OPG)、細(xì)胞核因子-κB受體活化因子(RANK)和RANK配體(RANKL)是偶聯(lián)成骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化、活化及生物活性的3種主要細(xì)胞因子[15]。成骨細(xì)胞(Osteoblasts, OB)與破骨細(xì)胞(Osteoclasts, OC)之間通訊主要通過RANKL/RANK/OPG 系統(tǒng)，RANKL是由前成骨細(xì)胞和OB所表達(dá)，RANK在前破骨細(xì)胞和OC中提呈表達(dá)，RANKL激活其受體RANK，作用是誘導(dǎo)成熟OC的分化和增加OC存活。OB能合成、分泌OPG，阻斷RANK-RANKL之間的交互作用和骨破壞[16]。RANKL 和OPG的平衡是骨形成和骨吸收的重要決定因子。2013年底，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer IARC)在里昂的會(huì)議上，已經(jīng)把大氣污染物PM2.5確認(rèn)定為一級(jí)致癌物。PM2.5中包含數(shù)千種物質(zhì)，其所吸附的有害成分多，主要有PAHs，硝酸鹽、硫酸鹽、有機(jī)碳、多氯化聯(lián)苯同源物、有機(jī)氯農(nóng)藥等，對(duì)人體均有明顯的毒性，可造成全身或局灶性的癌變。Evangelos 等研究表明腫瘤細(xì)胞可以刺激破骨細(xì)胞增殖，主要是通過表達(dá)RANKL或RANNK,或者上調(diào)其他免疫細(xì)胞RANKL的表達(dá)，也可以通過下調(diào)OPG的表達(dá)，來激活RANKL-RANK信號(hào)通路，導(dǎo)致骨形成和骨吸收過程動(dòng)態(tài)失衡，引發(fā)骨質(zhì)疏松癥[17]。Buggiano V 等研究也表明PM2.5能抑制表達(dá)并特別影響可變剪接的mRNA的5'端非翻譯區(qū)編碼人結(jié)腸癌細(xì)胞的骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP4，而BMP4可預(yù)防結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖[18]，其潛在的機(jī)制可能是干擾了其mRNA的轉(zhuǎn)錄延伸。

2.2 炎癥因子

研究表明骨質(zhì)疏松與炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)， 白介素-6(IL-6)、IL-17等分泌增高有關(guān)[19]。OB 產(chǎn)生的IL-1能誘導(dǎo)單核破骨細(xì)胞前體分化為具有強(qiáng)大骨吸收功能的多核破骨細(xì)胞，這些炎癥因子還可通過增加RANKL的表達(dá)使骨吸收增加，促進(jìn)OP的發(fā)生發(fā)展[20]。PM2.5的毒性效應(yīng)也與炎性因子有密切關(guān)系。研究表明低濃度PM2.5(12.4±6.9 μg/m3)或1-羥基芘(1.0±0.6 ng/m3，為PAHs中的一種)暴露就可使血清IL-1β、IL-6、10、TNF-α、γ-干擾素(IFN-γ)和氧化低密度脂蛋白(氧化損傷生物標(biāo)志物)升高[21]。骨吸收因子IL-1、IL-6等分泌增多，可促進(jìn)破骨細(xì)胞骨吸收作用增強(qiáng)，導(dǎo)致骨丟失增加，骨密度下降，從而產(chǎn)生骨質(zhì)疏松癥。Calderon等針對(duì)墨西哥城長(zhǎng)期空氣污染暴露兒童的研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5(年均濃度17.96±8.34 μg/m3，略高于美國(guó)環(huán)保署的限定標(biāo)準(zhǔn)15 μg/m3)暴露即可引起骨量減少，伴有血中IL-6、單核細(xì)胞的顯著升高和中性白細(xì)胞總數(shù)降低，也提示了PM2.5暴露致成骨/破骨平衡失調(diào)與炎性因子的參與有關(guān)，表明PM2.5可刺激與PMOP密切相關(guān)的炎性因子的分泌，引發(fā)或促進(jìn)OP的發(fā)生、發(fā)展[9]。

2.3 芳香烴受體

芳香烴受體 (aryl hydrocarbon receptor，AhR)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)著人體內(nèi)大多數(shù)生理和病理過程，其配位體是在香煙煙霧和空氣污染等其他來源中找到的環(huán)境污染物，配位體十分廣泛，包括二惡英、PAHs、多氯聯(lián)苯等，而PM2.5廣泛存在這些致癌有機(jī)物。最新研究表明AhR在體內(nèi)維持骨的平衡具有特異性的功能，敲除AhR基因的小鼠較對(duì)照組骨量增加，骨吸收減少，同時(shí)也能抵抗由于雌激素缺乏刺激骨吸收增加而導(dǎo)致的骨量丟失。此外，通過芳香烴受體激動(dòng)劑干預(yù)正常小鼠，則可以促進(jìn)骨吸收導(dǎo)致骨量降低。因此Tai-yong Yu等人提出可以通過抑制破骨細(xì)胞中芳香烴受體以達(dá)到抗骨質(zhì)疏松的作用[22]。Singh等人發(fā)現(xiàn)可以運(yùn)用芳香烴配體拮抗劑，從成骨細(xì)胞分化階段開始，拮抗二惡英對(duì)I型膠原蛋白、骨橋蛋白、骨涎蛋白和堿性磷酸酶等的抑制，從而促進(jìn)骨的形成[23]。

2.4 雌激素受體

雌激素受體(Estrogen Receptor ER)在調(diào)節(jié)骨代謝方面有著重要的作用。ER存在于骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞中。雄激素經(jīng)P 450芳香化酶作用，芳香化為雌激素，然后與雌激素受體結(jié)合，調(diào)節(jié)骨代謝。男性絕經(jīng)后分泌的雄激素減少，絕經(jīng)后女性卵巢功能減退，分泌的雌激素減少，是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的根本原因[24]。PM2.5中的多環(huán)芳烴化合物，大多可作為雌激素受體的誘導(dǎo)配體，直接或間接地與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而干擾基因的轉(zhuǎn)錄，還具有類雌激素效應(yīng)，能使雌激素受體發(fā)生泛素化修飾，促進(jìn)它的降解，并使雌激素依賴性的基因轉(zhuǎn)錄受到抑制，成為內(nèi)分泌干擾因子[25]。

此外，AhR與ER之間存在交互作用，激活A(yù)hR可以降低雌激素受體的表達(dá)。ERα可促進(jìn)AhR下游靶基因轉(zhuǎn)錄，但ERα與自身靶基因的結(jié)合減弱[39]。AhR與ER的相互作用受微環(huán)境、輔助調(diào)節(jié)因子、配體等因素的影響。PAHs通過活化AhR影響ER的促轉(zhuǎn)錄活性、干擾類固醇激素信號(hào)，其具體過程尚不清楚。Meek等發(fā)現(xiàn)煙霧的冷凝物可以結(jié)合并轉(zhuǎn)錄AhR和ER的核受體，進(jìn)而激活二噁英反應(yīng)元件和ER調(diào)控基因[40]。

PM2.5中的主要成分二惡英、PAHs、煙草煙霧等影響骨代謝，其機(jī)制主要是針對(duì)PM2.5的致癌性、致炎性、類雌激素性等，調(diào)控干擾骨形成和骨吸收動(dòng)態(tài)平衡，直接或間接引發(fā)或加劇OP的發(fā)生、發(fā)展。OP是絕經(jīng)后婦女的高發(fā)疾病，而PM2.5可影響卵巢的儲(chǔ)備功能，其主要成分又有類雌激素效應(yīng)等因素，因此PM2.5對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的影響可能更大。