● 魏春華 程虹毓 朱繼孝

中藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用機(jī)制研究進(jìn)展※

● 魏春華 程虹毓 朱繼孝▲

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是全世界處方量最大的藥物之一，但目前臨床使用的藥物有較多的不良反應(yīng)。近年來，中藥藥效好、無成癮性、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，逐漸引起人們的重視，解熱鎮(zhèn)痛抗炎類中藥的藥效學(xué)及相關(guān)作用機(jī)制得到了廣泛而深入的研究。作者通過查閱、分析和歸納文獻(xiàn)，綜述近年來中藥解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用及其機(jī)制，為相關(guān)研究與臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

解熱 鎮(zhèn)痛 抗炎 中藥 進(jìn)展

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與人類生活密切相關(guān)，是全世界處方量最大的藥物之一。但其不合理使用以及不良反應(yīng)已經(jīng)成為不容忽視的問題，常見的有胃腸道、心血管以及中樞神經(jīng)等系統(tǒng)以及肝腎等器官的損害[1]。在美國，每年約有20萬例患者由于非甾體類抗炎藥引起并發(fā)癥，死亡率≥10%[2]。尋找副作用少且療效較好的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥刻不容緩。中藥“辛涼解表”“祛風(fēng)除濕”“淸熱解毒”等作用與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎觀念密切相關(guān)，因此，探尋解熱鎮(zhèn)痛抗炎類中藥及其活性成分已成為當(dāng)前解熱鎮(zhèn)痛抗炎研究新的切入點(diǎn)。且中藥、天然藥已越來越凸顯其藥效良好、無成癮性、不良反應(yīng)少及資源豐富等優(yōu)勢，逐漸引起人們的重視[3]。近年來，中醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展迅速，解熱鎮(zhèn)痛抗炎類中藥的藥效學(xué)及相關(guān)作用機(jī)制得到了廣泛而深入的研究，為臨床開發(fā)應(yīng)用新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)?，F(xiàn)就近年來解熱鎮(zhèn)痛抗炎中藥的研究進(jìn)展綜述如下：

1 中藥解熱作用機(jī)制

1.1 抑制內(nèi)生致熱原產(chǎn)生 內(nèi)毒素等各種致熱因子進(jìn)入機(jī)體產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原，從而使機(jī)體發(fā)熱。白細(xì)胞致熱原(Lp)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1(MIP-1)是五種具有致熱性的細(xì)胞因子。劉建東等[4]采用內(nèi)毒素致大鼠發(fā)熱模型考察了赤雹果總有機(jī)酸的解熱作用，結(jié)果表明赤雹果可抑制血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)及腦脊液中前列腺素E2(PGE2)等致熱因子的產(chǎn)生或釋放。田連起等[5]研究表明大青龍湯及其藥效物質(zhì)部位組方的解熱作用是降低外周血清中致熱因子TNF-α、IL-1β含量與降低中樞下丘腦組織中的環(huán)腺苷酸(cAMP)，提高下丘腦組織中的鈣離子協(xié)同發(fā)揮解熱作用。劉君財(cái)?shù)萚6]通過內(nèi)毒素致家兔發(fā)熱模型研究了黃連解毒湯的解熱作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了黃連解毒湯通過降低發(fā)熱家兔血清及下丘腦中IL-lβ、TNF-α的濃度，從而發(fā)揮其解熱作用。李倩楠等[7]研究顯示黃芩苷顯著地抑制了酵母致大鼠發(fā)熱的體溫，其機(jī)制可能首先通過抑制TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生或釋放，繼而再引起白介素-6(IL-6)的改變，通過抑制3種致熱因子的釋放來實(shí)現(xiàn)其解熱作用。張美玉等[8]研究發(fā)現(xiàn)魚腥草注射液通過抑制致熱因子的釋放實(shí)現(xiàn)其解熱作用。

1.2 降低下丘腦中 cAMP及升高精氨加壓素(AVP)含量 cAMP為下丘腦中的發(fā)熱介質(zhì)，AVP為下丘腦中的解熱介質(zhì)。唐陸平等[9]研究顯示熱毒寧注射液高劑量組能顯著地降低發(fā)熱大鼠體溫的升高，并且能夠降低發(fā)熱大鼠下丘腦中 cAMP 含量。范媛等[10]研究結(jié)果表明黃芪高、低劑量組通過降低大鼠下丘腦中cAMP、PGE2、β-內(nèi)啡肽的含量實(shí)現(xiàn)對大鼠體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)節(jié)作用。徐志勇等[11]發(fā)現(xiàn)穿心蓮軟膠囊解熱作用與影響中樞發(fā)熱介質(zhì)(或遞質(zhì))5-羥色胺(5-HT)和cAMP有關(guān)。李東等[12]研究結(jié)果顯示注射用清開靈凍干粉有效的降低了內(nèi)毒素及2，4-二硝基苯酚導(dǎo)致的發(fā)熱動物的體溫，且其解熱作用與大鼠下丘腦IL-lβ及cAMP的含量的變化有關(guān)。退熱止痛散[13]、丁香酚[14]等均被研究證明具有較好的解熱作用且其解熱作用與下丘腦中cAMP降低及垂體AVP含量升高有關(guān)。

1.3 抑制PGE2的合成 PGE2是最重要的中樞發(fā)熱介質(zhì)之一，中樞內(nèi)的PGE2主要來源于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞及其周圍的巨噬細(xì)胞，并以旁分泌形式作用于下丘腦溫度敏感神經(jīng)元的PGE2受體。楊忻等[15]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷和黃芩素的配比物降低了下丘腦和外周血中PGE2水平，且發(fā)熱時下丘腦中PGE2含量的升高可能與環(huán)氧合酶-1(cox-1)和環(huán)氧合酶-2(cox-2)的含量增高有關(guān)。楊金蓉等[16]發(fā)現(xiàn)川芎揮發(fā)油的解熱作用與抑制PGE2的產(chǎn)生使中樞體溫調(diào)定點(diǎn)下調(diào)有關(guān)。劉陽等[17]發(fā)現(xiàn)丁香酚的解熱作用與弓狀核區(qū)腦組織中PGE2和cAMP含量的變化存在一定的量效關(guān)系。

1.4 中藥解熱的其它機(jī)制 中藥解熱機(jī)制復(fù)雜，金銀花[18]逆轉(zhuǎn)IL-lβ引起的溫度敏感神經(jīng)元放電頻率的改變，而具有解熱作用。銀花與連翹配伍通過降低血清中一氧化氮(NO)含量實(shí)現(xiàn)對發(fā)熱大鼠的抑制作用，證實(shí)了銀花與連翹配伍具有較好的解熱作用[19]。古臣君等[20]研究結(jié)果表明黃連注射液解熱作用與抑制下丘腦一氧化氮合成酶(iNOS) mRNA表達(dá)和降低iNOS活性，減少NO含量，從而減少NO對體溫調(diào)節(jié)中樞的影響有關(guān)。國外較多的文獻(xiàn)也報(bào)道了中藥的解熱作用。P. K. Jena等[21]研究了菝葜縐面草不同部位提取物的解熱作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)石油醚部位提取物對干酵母致熱大鼠具有較好的解熱作用。貓須草[22]、麻黃石膏復(fù)方[23]、脫絨委陵菜[24]等均對干酵母致大鼠發(fā)熱有較好的抑制作用。但菝葜縐面草、貓須草等的解熱機(jī)制仍不清楚，有待進(jìn)行深入探討和研究。

2 中藥鎮(zhèn)痛作用機(jī)制

2.1 與阿片受體相關(guān) 阿片受體廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，阿片類作用于受體后，引起膜電位超極化，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，從而阻斷神經(jīng)沖動的傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。王春梅等[25]研究結(jié)果表明白芷香豆素鎮(zhèn)痛作用機(jī)制與阿片受體和腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)，此外，與抑制NO的合成也有一定的關(guān)系。楊宇等[26]研究結(jié)果表明梔子苷具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，且通過鎮(zhèn)激動阿片受體及抑制NO的合成和釋放來發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用。

2.2 抑制腎上腺素、PGE2、NO的合成 飛龍掌血具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，且可能是通過增加血清及腦組織中的β-內(nèi)啡肽(β-EP)，降低PGE2、NO的含量實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用[27]。張蓓蓓等[28]研究表明滁菊總黃酮的鎮(zhèn)痛作用與促進(jìn)血清和腦組織中NO的釋放，抑制PGE2的生成有關(guān)。川西獐牙菜乙醇提取物可顯著降低小鼠扭體次數(shù)，作用機(jī)制與血清中PGE2和NO含量的降低有關(guān)[29]。馬毅敏等[30]考察了板藍(lán)根不同提取部位的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果表明板藍(lán)根70%乙醇提取部位的鎮(zhèn)痛作用可能與對炎性因子PGE2及TNF-α的抑制有關(guān)。馬錢子堿可能通過腎上腺素能受體、L-精氨酸-NO通路實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用[31]。川芎[32]、獨(dú)一味總環(huán)烯醚萜[33]、飛機(jī)草[34]、白芍[35]等的鎮(zhèn)痛作用通過抑制PGE2、NO的合成與釋放實(shí)現(xiàn)。

2.3 中藥鎮(zhèn)痛其他作用機(jī)制 王婷等[36]研究結(jié)果表明吳茱萸提取物鎮(zhèn)痛作用可能是通過耗竭并阻斷降鈣素基因相關(guān)肽傳導(dǎo)并協(xié)同抗炎作用實(shí)現(xiàn)的。氧化槐果堿的鎮(zhèn)痛作用涉及中樞和外周，作用機(jī)制可能與氧化槐果堿增加大腦皮層及海馬γ-氨基丁酸A型受體(GABAA受體)的表達(dá)增高有關(guān)[37]。梓醇通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB B)相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，及IL-1β、IL-6 和 TNF-α等炎癥因子的釋放，從而緩解了神經(jīng)病理性疼痛[38]。

3 中藥抗炎作用機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸) 中藥抗炎機(jī)制復(fù)雜，一些中藥通過調(diào)節(jié)HPA軸增加內(nèi)源性皮質(zhì)醇的分泌而實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。這類中藥稱為HPA依賴抗炎藥物。汪元等[39]探究了佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠HPA軸的功能變化及中藥干預(yù)機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健脾化濕通絡(luò)方藥降低了血清中促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及皮質(zhì)酮(CORT)的含量及大腦皮質(zhì)中糖皮質(zhì)激素受體(GR) mRNA的表達(dá)，增加了下丘腦中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH) mRNA的表達(dá)，緩解了佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠HPA軸功能紊亂，從而發(fā)揮其抗炎效果。七味通痹口服液通過垂體-腎上腺軸發(fā)揮其抗炎作用，影響免疫系統(tǒng)的抑制炎癥增殖相來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[40]。芍藥甘草湯通過影響HPA軸緩解了巴豆油致小鼠耳腫脹及角叉菜膠致大鼠足腫脹[41]。金錢白花蛇顯著地緩解了去除腎上腺的大鼠的足腫脹，表明金錢白花蛇的抗炎作用與垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)[42]。

3.2 影響花生四烯代謝

3.2.1 影響PGE2PGE2是一種炎性介質(zhì)，對多種病理過程的產(chǎn)生、發(fā)展都有一定的影響，也是重要的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)。滁菊總黃酮[43]、廣藿香葉揮發(fā)油[44]、黃芩提取物[45]、紫蘇葉揮發(fā)油[46]等均通過干擾PGE2的合成實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。

3.2.2 影響環(huán)氧化酶(COX)活性 環(huán)氧化酶又稱前列腺素內(nèi)過氧化合成酶，為一種膜結(jié)合蛋白，是機(jī)體催化花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎氐南匏倜?。COX-1、COX-2、COX-3為COX的三種異構(gòu)體，與人類疾病的產(chǎn)生和發(fā)展有密切的聯(lián)系。COX-2是限速酶，粗根蕁麻水提物通過抑制COX-2 mRNA的表達(dá)，從而抑制PGE2的合成，達(dá)到其對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療作用[47]。楊曉露等[48]研究表明甘草總黃酮通過抑制COX-2基因和蛋白的表達(dá)而發(fā)揮其抗炎作用。李開瑩等[49]研究結(jié)果表明多枝霧水葛中木脂素類成分的抗炎作用通過抑制COX-2和TNF-α mRNA的表達(dá)而抑制PGE2和TNF-α釋放來實(shí)現(xiàn)。

3.3.3 抑制組胺、5-羥色胺 組胺、5-羥色胺是參與炎癥、過敏等病理過程的一種生理活性物質(zhì)，能擴(kuò)張血管升高小靜脈的通透性。白鮮皮[50]、鵝不食草揮發(fā)油[51]、金銀花提取物[52]的抗炎作用均與抑制組胺、5-羥色胺等炎癥因子的合成與釋放有關(guān)。

3.3.4 抑制白三烯B4(LTB4) 花生四烯酸在代謝中產(chǎn)生前列腺素(PGE)和白三烯(LT)、血栓素A2(TXA2)等炎性介質(zhì)。LTB4使白細(xì)胞活化并聚集，與炎癥反應(yīng)有著密切的關(guān)系。王瑋等[53]研究表明黃芩莖葉總黃酮通過影響LTB4的合成發(fā)揮抗炎作用。?；蛆Z去氧膽酸通過降低大鼠血清中LTB4和NO的含量而顯著地緩解了佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的腫脹度[54]。

3.3.5 抑制血栓素A2(TXA2) TXA2能收縮血管、促進(jìn)血小板激活和聚集，是一種重要的炎癥介質(zhì)。姜黃素是姜黃發(fā)揮藥理活性的主要成分，具有較好的抗炎作用，在體內(nèi)和體外均較好地抑制了血小板聚集和血栓的形成[55]。川芎嗪作為川芎的有效成分，顯著地抑制了TXA2等炎癥介質(zhì)的釋放，從而緩解了哮喘并提高了機(jī)體免疫力[56]。

3.4 免疫調(diào)節(jié)與抑制白細(xì)胞趨化，移動和活化

3.4.1 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是指由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成、分泌的一類具有廣泛生物活性的小分子蛋白質(zhì)。包括TNF-α、IL-1β、白介素8(IL-8)、趨化因子、生長因子等。參蛇洗劑的抗炎作用可能與影響炎癥部位的TNF-α、干擾素-γ(IFN-γ)、IL-1β、IL-4和趨化因子CCL27等炎癥介質(zhì)的含量有關(guān)[57]。魚腥草的抗炎作用與抑制炎癥因子TNF-α、IL-lβ、IL-10等的釋放有關(guān)[58]。堅(jiān)龍膽[59]、王不留行[60]、銀花泌炎靈片[61]均具有較好的抗炎作用，且其作用與抑制炎癥因子的釋放有關(guān)。

3.4.2 第二信使 第二信使包括環(huán)磷腺苷(cAMP)、環(huán)磷鳥苷(cGMP)、三磷酸肌醇(IP3)、鈣離子(Ca2+)等，其對炎癥的控制有重要的作用。環(huán)磷酸腺苷通過影響自由基的釋放，進(jìn)一步影響抗炎作用。Ca2+通過影響酶的活性，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的mRNA 水平，進(jìn)而調(diào)控炎癥過程。張樂之等[62]研究結(jié)果表明，粉防己堿的抗炎機(jī)制可能與降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度及抑制PDE活性、cAMP降解有關(guān)。紅毛五加總甙可通過增加炎癥細(xì)胞內(nèi)cAMP含量發(fā)揮其抗炎活性[63]。

3.4.3 核因子 核因子是中藥抗炎機(jī)制研究的新方向，現(xiàn)在主要研究的核因子包括 NF-κB、T細(xì)胞特異性活化子(GATA3) 和活化 T細(xì)胞核因子(NFAT)。NF-κB主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制過程中的信息傳遞。玉米須廣泛地應(yīng)用于治療水腫、膀胱炎、痛風(fēng)等，研究顯示[64]，玉米須通過激活NF-κB減少了TNF-α， IL-1β， VEGF-α， IL-17A等炎癥因子的釋放，抑制了粘附因子及一氧化氮合酶，表明玉米須的抗炎機(jī)制涉及到氧化應(yīng)激。王芳等[65]研究表明紫菀酮的抗炎作用與抑制NF-κB信號通路的激活、降低iNOS蛋白的表達(dá)有關(guān)。紅活麻對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用主要通過抑制樹突狀細(xì)胞DC和T細(xì)胞中T-bet 表達(dá)，促進(jìn)GATA-3表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi) 細(xì)胞因子Th1/Th2失衡實(shí)現(xiàn)[66]。乙酰葛根素可抑制NF-kB的蛋白表達(dá)及轉(zhuǎn)位，從而發(fā)揮其抗炎作用[67]。

3.4.4 粘附因子 炎癥發(fā)生時，白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，因此，粘附因子也是一種關(guān)鍵的促炎反應(yīng)細(xì)胞因子。沈鷹等[68]考察了中藥熏蒸的抗炎機(jī)制，結(jié)果表明中藥熏Ⅰ方熏蒸通過抑制炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的釋放從而發(fā)揮其對佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用。

3.5 抑制氧自由基(OFR) OFR是炎癥的關(guān)鍵機(jī)制之一，超氧化物歧化酶(SOD)作為生物體內(nèi)超氧離子自由基的清除劑，具有良好的抗氧化、抗炎癥的功效，丙二醛(MDA)是脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，也是OFR作用的關(guān)鍵。王炎焱等[69]研究結(jié)果表明，紅曲通過抑制炎性因子的滲出，降低C反應(yīng)蛋白含量及消除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化發(fā)揮其抗炎作用。白背葉根提取物[70]、白芍配伍桂枝[71]、竹節(jié)參總皂苷[72]等中藥的抗炎作用均與抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及減少炎癥部位自由基有關(guān)。

4 小結(jié)

中藥成分復(fù)雜，種類繁多，作用機(jī)理相對而言也較為復(fù)雜。近年來，雖然對解熱鎮(zhèn)痛抗炎中藥進(jìn)行了較多的研究，但大多數(shù)研究并未深入研究其作用機(jī)制，或?qū)C(jī)制的研究較淺。因此，需要對解熱鎮(zhèn)痛抗炎中藥從多個角度全面的深入的研究其作用機(jī)理，了解其作用過程，尋找新的作用靶點(diǎn)，推動解熱鎮(zhèn)痛抗炎中藥的開發(fā)與應(yīng)用，解決非甾體抗炎藥副作用大的難題。

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▲通訊作者 朱繼孝，男，副教授，理學(xué)博士，碩士研究生導(dǎo)師。主要從事中藥與民族藥有效成分與作用機(jī)制研究工作。E-mail: zhujx81@sina.com

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