耿　良，范　敬，高啟龍，花寶金

(1.鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450008； 2.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046；3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

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·學術(shù)探討·

中醫(yī)氣化理論在腫瘤防治中的意義*

耿良1，范敬2，高啟龍1，花寶金3

(1.鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院，河南 鄭州 450008； 2.河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450046；3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

摘要微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，但目前幾乎所有的抗腫瘤治療均把注意力投在腫瘤細胞本身，而忽視了對腫瘤微環(huán)境的調(diào)控和改變。人體微環(huán)境是在氣的升降出入中形成和維持的，每個患者均有其特異性，以整體觀念和辨證論治為特點的中醫(yī)藥治療在調(diào)暢氣機、改變腫瘤發(fā)生發(fā)展所依賴的微環(huán)境上具有獨特優(yōu)勢。

關(guān)鍵詞氣化理論；腫瘤；微環(huán)境；防癌治癌

腫瘤是目前人類面臨的主要威脅之一，多年來世界各國在其篩查、防控、診斷、治療等方面耗廢巨大；但該病的發(fā)病率和病死率始終居高不下，傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療以及近年來興起的靶向治療、免疫治療在控制腫瘤、延長患者生存期上仍不盡如人意。筆者參考中醫(yī)學理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學的研究成果和臨床實踐經(jīng)驗，將中醫(yī)氣化理論在腫瘤防治中的意義探討如下。

1微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用

過去人們對腫瘤的研究主要集中在腫瘤細胞本身；但隨著研究的不斷深入，人們逐漸認識到機體的內(nèi)環(huán)境或微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要作用，并影響著治療的效果。1889年，Stephen Paget在分析了乳腺癌患者的尸體解剖數(shù)據(jù)后提出了著名的“種子—土壤”學說，認為特定的腫瘤細胞(種子)在轉(zhuǎn)移部位(土壤)上有其傾向性，只有遇到適合的土壤，種子才會生長并發(fā)生轉(zhuǎn)移。經(jīng)過100多年世界各國研究者的不斷努力，人們發(fā)現(xiàn)不單是腫瘤的轉(zhuǎn)移，包括腫瘤啟動在內(nèi)的整個腫瘤過程都與機體微環(huán)境相互影響、密不可分。腫瘤微環(huán)境是指腫瘤細胞周圍對其生長、轉(zhuǎn)移起支持作用的環(huán)境，不僅包括腫瘤細胞，而且包括被腫瘤細胞通過自分泌和旁分泌途徑募集過來并修飾過的免疫細胞、脂肪細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞等各種細胞成分，以及它們分泌的趨化因子、生長因子、基質(zhì)降解酶乃至細胞外基質(zhì)等[1]?，F(xiàn)有研究[2]發(fā)現(xiàn)：正常細胞處于一個相對穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境(穩(wěn)態(tài))，按正常的程序進行著增殖、分化、凋亡，以及相關(guān)因子的分泌和表達，而腫瘤在發(fā)生、發(fā)展的過程中不斷打破這一平衡。從腫瘤的發(fā)生而言，目前的研究[3-5]認為：干細胞突變成為腫瘤干細胞是腫瘤的根源，而體內(nèi)微環(huán)境在這一轉(zhuǎn)變中起到了重要作用，增多的外界增殖信號是造成微環(huán)境失穩(wěn)進而促成這一轉(zhuǎn)變的原因之一；當組織慢性損傷時,受損和壞死細胞會釋放信號分子激活Wnt、Hh等信號通路,使干細胞被持續(xù)性激活,從而不斷地產(chǎn)生新的干細胞和分化的子細胞,以修復慢性的組織損傷。在這種異常環(huán)境中,持續(xù)活化的干細胞更容易成為基因事件的靶標,從而發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,最終導致腫瘤發(fā)生。正常細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細胞后，其無限增殖需要不停地塑造一個適合自己的外部環(huán)境,主要包括組織缺氧和酸中毒、間質(zhì)高壓形成、大量生長因子和蛋白水解酶的產(chǎn)生、免疫炎性反應等。這種特性十分有利于腫瘤的增殖、侵襲、黏附、血管生成，以及降低放、化療敏感度，促使惡性腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移[6-8]。在這一過程中，腫瘤細胞與微環(huán)境中的各種細胞、組織成分相互作用，形成正反饋通路，腫瘤細胞分泌各種因子，招募和修飾機體細胞，使之成為腫瘤相關(guān)巨噬細胞、腫瘤相關(guān)成纖維細胞等，這些細胞被腫瘤細胞招募和修飾后，即失去正常的生理功能，反而為腫瘤細胞服務，通過旁分泌產(chǎn)生更多的生長因子，塑造低pH值、血管生成優(yōu)勢、免疫抑制的內(nèi)環(huán)境，并形成惡性循環(huán)，反過來招募更多的細胞，從而促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。反之，如果改變腫瘤的微環(huán)境狀態(tài)，腫瘤的生長則可受到抑制，例如：僅僅給小鼠口服碳酸氫鈉，增加其癌周的 pH 值，即可有效地抑制腫瘤生長及局部浸潤[9]。

腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用如此重要，可是現(xiàn)有的抗腫瘤手段如手術(shù)、放化療、靶向治療等靶標都在消滅腫瘤細胞上，而這些手段既不能完全消滅腫瘤細胞，又不能改變甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境，即使手術(shù)切除了可見的腫瘤病灶，或短時間內(nèi)放化療把腫瘤控制?。坏N子既存，土壤仍在，那么腫瘤的死灰復燃也就在所難免了。

2人體微環(huán)境是在氣的升降出入運動下形成的

人的生命活動從本質(zhì)上講是機體與外界環(huán)境之間的物質(zhì)和能量交換，以及生物體內(nèi)物質(zhì)和能量的自我更新過程，也就是常說的新陳代謝。人體微環(huán)境的形成與維持正是在新陳代謝中實現(xiàn)的。與現(xiàn)代的新陳代謝相對應，我國古代中醫(yī)經(jīng)典著作《黃帝內(nèi)經(jīng)》中《素問·經(jīng)脈別論》有一段論述對人體與外界的這種物質(zhì)交換和體內(nèi)傳輸過程進行了概括，曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行。”在這一系列活動中，不論是胃的游溢精氣、脾的散精，還是肺的通調(diào)水道，及至水精四布、五經(jīng)并行，均是在氣的升降出入——氣化運動中實現(xiàn)的。我國古代唯物主義認為:氣是構(gòu)成宇宙和天地萬物的最基本元素和最小單位，氣化即通過氣的升降出入運動而產(chǎn)生的各種變化，是古人用以說明自然界氣與萬物化生關(guān)系的特定概念。自然界中的一切事物包括人在內(nèi)都是由氣構(gòu)成并在氣的升降出入中維持存在的。具體到人體而言，氣是構(gòu)成人體的基本元素，也是精、氣、血、津液之間轉(zhuǎn)化的原動力，而精微物質(zhì)之間的正常轉(zhuǎn)化則依賴于氣有規(guī)律的升降出入運動。人體是一個時刻發(fā)生著形氣轉(zhuǎn)化(氣化作用)的運動著的有機體，氣化作用是生命活動的必要條件和基本特征，人體的各種生理功能都是在氣的推動下完成的，正如《素問·六微旨大論篇》曰：“故非出入，則無以生長壯老已; 非升降，則無以生長化收藏。是以升降出入，無器不有?！?/p>

如果各種原因?qū)е職饣С?，就會出現(xiàn)氣滯、氣郁、氣逆等情況,津液的生成輸布出現(xiàn)異常，就會生瘀、生熱、化毒，造成體內(nèi)的微環(huán)境失衡，導致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病。精微得正化則為氣血津液，不得正化則為痰濕，日久生瘀化毒則為癌。痰、瘀、毒既在，再遇先天之稟賦為火種，則癌毒成矣。因此，癌毒的產(chǎn)生有兩個必要條件：一是氣化失常，津液不歸正化；二是先天體質(zhì)。目前在癌癥的發(fā)病上，大多數(shù)醫(yī)家以虛、痰、瘀、毒立論，并以內(nèi)虛為發(fā)病之根本，即“正虛陰陽失調(diào)，津液代謝異常，痰濕內(nèi)結(jié)，氣血瘀滯，痰瘀交阻，癌毒乃成”[10]。筆者此前也持此種觀點，但在后來的臨床工作中發(fā)現(xiàn)許多癌癥患者平素非常健康，根本沒有正虛的表現(xiàn)，卻發(fā)生了癌癥，因此認為此說或可商榷?！端貑枴づe痛論》言“百病生于氣也”，而未言百病生于虛也。正氣虧虛確實會生痰、生瘀、化毒，進而出現(xiàn)癌癥，但并不是癌癥產(chǎn)生的必要條件；因六淫、七情、飲食，以及“生病起于過用”等因素導致的氣化失常才是癌癥產(chǎn)生的必要條件。痰、瘀、毒或者氣化失司，多種疾病均有，并非癌癥所獨有，那么癌癥的發(fā)生還需要什么特異性條件呢？筆者認為：個體體質(zhì)的差異在癌癥的發(fā)生中起著重要作用，氣化失司所致痰、瘀、毒必須與先天體質(zhì)相互作用才會導致癌邪產(chǎn)生?，F(xiàn)代醫(yī)學也認為：癌癥是遺傳—環(huán)境相互作用的結(jié)果，包括生活方式在內(nèi)的各種環(huán)境因素是癌癥發(fā)生的始動因素和主要推動力，而遺傳因素在其中占次要地位，決定對癌癥的易感性[11]。

3調(diào)氣以致和平是防癌治癌的重要著眼點

人體的各項功能是在氣的有規(guī)律的升降出入運動中維持的，氣化活動所產(chǎn)生的人體內(nèi)環(huán)境在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起決定性作用。因此，在癌癥的預防和治療中應時刻不忘調(diào)暢氣機，使五臟六腑功能正常，氣機升降有序，才能維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，減少癌癥發(fā)生。中醫(yī)學自形成以來就有一個非常重要的理念，即強調(diào)未病先防，在日常生活中應注意飲食適度、情緒平和、適量運動、起居有常，以保持氣機的正常運行，從源頭上減少不良環(huán)境因素對人體的影響，從而抑制癌癥發(fā)生?！端貑枴に臍庹{(diào)神大論》曰:“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎?！?/p>

然而，就現(xiàn)實而言，人們所處的整個社會和自然大環(huán)境短期內(nèi)很難得到根本改變，腫瘤臨床工作者主要面臨的仍是已經(jīng)發(fā)生的癌癥患者，且以中晚期的患者為主。那么在癌癥形成后，其中醫(yī)治療亦應以調(diào)氣致和為主要治療目的。先前的文章[12]已有論述：癌毒一旦產(chǎn)生，有兩大標志性的特征，一是其性峻烈難除，二是可熏染正氣為己所用，使所擄之正氣不能御邪反而侵削正氣。在持續(xù)的正消邪漲下，最終患者“正氣乃竭”而死亡。在這點上，腫瘤相關(guān)巨噬細胞、腫瘤相關(guān)成纖維細胞、調(diào)節(jié)性T細胞就是很好的例子，它們本來是正常細胞，本應發(fā)揮包括監(jiān)視并攻擊癌細胞的正常生理功能；但在被癌細胞熏染之后，就成為癌細胞的幫兇，為癌細胞的生長轉(zhuǎn)移服務。而癌邪對正常細胞的熏染正是通過痰、瘀、毒，或者是以缺氧、炎癥、免疫抑制為主要特征的腫瘤微環(huán)境來實現(xiàn)的。因此，調(diào)暢氣機，使痰濕去、瘀血行、癌毒清，消滅或改變腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移所依賴的土壤，正是中醫(yī)治療的重點所在。

毋庸諱言，在中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床工作中，中醫(yī)目前處于從屬地位。控制癌癥病情進展目前主要以現(xiàn)代醫(yī)學的放、化療以及近年來興起的靶向治療為主，特別是靶向治療。雖然近年來新藥層出不窮，且呈現(xiàn)逐漸加速的趨勢；但即使是靶向藥物，也面臨著腫瘤耐藥的難題，究其原因，很可能與腫瘤患者體內(nèi)的微環(huán)境未獲得改變有關(guān)，就像腫瘤異質(zhì)性一樣，每個患者的體內(nèi)微環(huán)境也是有其特異性的。中醫(yī)藥的基本特點包括辨證論治和整體觀念。辨證論治是一種個體化治療，是根據(jù)每個患者的獨特的“證”所給與的具有針對性的治療，可以精確地調(diào)控患者的內(nèi)環(huán)境，克服內(nèi)環(huán)境的異質(zhì)性，使之恢復到氣調(diào)以順、陰平陽秘的狀態(tài)。再者，中醫(yī)學將人體作為一個整體，從多通路、多靶點進行整體調(diào)理，而不是像現(xiàn)代醫(yī)學治療是把靶標定在腫瘤細胞甚至某幾條信號通路上。須知人體的信號通路錯綜復雜，是一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，僅僅阻斷一條或幾條通路是難以從根本上解決問題的，腫瘤細胞可通過其他通路的代償獲得對這種治療的耐受。中醫(yī)治療的個體性和整體性，是中醫(yī)的特點，也是相對于現(xiàn)代醫(yī)學的主要優(yōu)勢。而以腫瘤微環(huán)境為靶點，以調(diào)暢氣機以致和平為根本原則，相對于誘導凋亡、抑制增殖、抗血管生成的中醫(yī)抗癌研究固有思路，更應該是醫(yī)者治療的主要著眼點和未來方向。

4參考文獻

[1]LIOTTA LA，KOHN EC.The microenvironment of the tumor-host interface[J].Nature，2011，411(6835):375-379.

[2]FANG JS,GILLIES RD,GATENBY RA.Adaptation to hypoxia and acidosis in carcinogenesis and tumor progression[J].Semin Cancer Biol,2008,18(5):330-337.

[3]TSONIS PA,VERGARA MN,SPENCE JR,et al.A novel role of the hedgehog pathway in lensregeneration[J].Dev Biol,2004,267(2):450-461.

[4]MONGA SP,PEDIADITAKIS P,MULE K,et al.Changes in WNT/betacatenin pathway during regulated growth in rat liver regeneration[J].Hepatology,2001,33(5):1098-1109.

[5]SURENDRAN K，SIMON TC.CNP gene expression is activated byWnt signaling and correlates with Wnt4 expression during renal injury[J].Am J Physiol Renal Physiol,2003,284(4):F653-F662.

[6]SPANO D,ZOLLO M.Tumor microenvironment:a main actor in the metastasis process[J].Clin Exp Metastasis,2012,29(4):381-95.

[7]WEBER CE,KUO PC.The tumor microenvironment[J].Surg Oncol,2012,21(3):172-177.

[8]LORUSSO G,RüEGG C.The tumor microenvironment and its contribution to tumor evolution toward metastasis[J].Histochem Cell Biol,2008,130(6):1091-103.

[9]ESTRELLA V,CHEN T,LLOYD M,et al.Acidity generated by the tumor microenvironment drives local invasion[J].Cancer Res,2013,73(5):1524-35.

[10]鄭舞，楊金坤.腫瘤微環(huán)境及其中醫(yī)病機[J].中醫(yī)雜志，2015，56(20):1720-1724.

[11]郝希山，魏于全.腫瘤學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2010：14-16.

[12]耿良，花寶金.從影響癌細胞募集能力角度探討扶正培本治則的抗癌機制[J].中醫(yī)學報，2011，26(6)：646-648.

(編輯顏冬)

文章編號:1001-6910(2016)06-0001-03

中圖分類號:R273

文獻標志碼:A

doi:10.3969/j.issn.1001-6910.2016.06.01

* 基金項目：國家自然科學基金資助項目(81473638,30973839)

收稿日期：2016-03-10；修回日期：2016-03-31