黃瑩芝 綜述 葉山東 審校

1.皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院內(nèi)分泌科 234000 2.安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科 230001

糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素共同作用而引起的一組以高血糖為特征的代謝性疾病。最新調(diào)查顯示，我國(guó)18歲及以上成人中，中國(guó)糖尿病患病率為11.6%，約1.1億人。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病[1]。當(dāng)成骨細(xì)胞的骨形成與破骨細(xì)胞的骨吸收失去平衡，使骨吸收大于骨形成，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。糖尿病性骨質(zhì)疏松是糖尿病在骨骼系統(tǒng)出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，并成為長(zhǎng)期嚴(yán)重疼痛和功能障礙的主要原因。近年來(lái)，隨著生活水平的提高，糖尿病性骨質(zhì)疏松的患病率越來(lái)越高，它嚴(yán)重地威脅著人們的健康，由此導(dǎo)致的骨折等并發(fā)癥給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始研究糖尿病骨代謝及其機(jī)制，以防糖尿病性骨質(zhì)疏松與骨折?，F(xiàn)就糖尿病性骨質(zhì)疏松的相關(guān)危險(xiǎn)因素綜述如下。

1 糖尿病與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

糖尿病患者骨質(zhì)疏松的患病率高于非糖尿病患者，無(wú)論是1型還是2型糖尿病患者，其骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生均顯著升高。由于1型糖尿病和2型糖尿病的原因不同，因此對(duì)骨代謝的影響也不同。1型糖尿病可引起骨量減少、骨密度下降，骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加已達(dá)成共識(shí)[2,3]。青少年1型糖尿病女性患者骨密度差異在成年以后表現(xiàn)出顯著差異[4]。目前大多數(shù)研究認(rèn)為胰島素缺乏是導(dǎo)致1型糖尿病患者骨密度降低，并發(fā)骨質(zhì)疏松的主要原因[5]。2型糖尿病由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，起病緩慢，很多患者在診斷時(shí)就已經(jīng)合并了多種慢性并發(fā)癥,導(dǎo)致骨密度呈不同狀態(tài)改變。不同研究報(bào)道的2型糖尿病患者中骨密度變化情況不一致。在2型糖尿病病程的不同階段骨量的變化可能不盡相同，對(duì)骨密度的觀察結(jié)果有低或高或正常[6,7,8,9]的不同報(bào)道。但是其骨質(zhì)量大多是下降的，即使是新發(fā)病患者，其髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)就高于非糖尿病患者[10]。目前的研究顯示2型糖尿病是骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素。骨密度測(cè)定是評(píng)估骨折的金標(biāo)準(zhǔn)，但是越來(lái)越多的證據(jù)顯示，雖然2型糖尿病患者骨密度不一定降低，但其骨折發(fā)生率較高，部分可能與其骨強(qiáng)度降低有關(guān)。不論是1型還是2型糖尿病患者均處于低骨轉(zhuǎn)換率狀態(tài)，從而導(dǎo)致骨礦物質(zhì)丟失，患者的椎體及非椎體骨折的發(fā)生率都是增加的。Koh 等[11]研究表明2型糖尿病患者與正常人相比脊椎和髖部骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.7-2.2倍，當(dāng)病程達(dá)到或超過(guò)15年的患者風(fēng)險(xiǎn)增加2.0-3.4倍。目前認(rèn)為長(zhǎng)期高血糖、胰島素不足、糖尿病多臟器、血管和神經(jīng)病變等并發(fā)癥的發(fā)生、某些降糖藥物的使用、飲食控制、性激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、瘦素、肥胖等因素可能在2型糖尿病發(fā)生骨質(zhì)疏松的病理生理過(guò)程中起著重要作用。

2 糖尿病性骨質(zhì)疏松的相關(guān)危險(xiǎn)因素

2.1 高血糖毒性作用

目前，在公認(rèn)的糖尿病合并骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制中，高血糖是較為突出的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)高濃度葡萄糖能夠改變成骨細(xì)胞的生物礦化進(jìn)程并增強(qiáng)礦化作用，增加RANKL、骨涎蛋白以及轉(zhuǎn)錄受體Runx2mRNA表達(dá)，降低OPG mRNA表達(dá)，從而降低礦物質(zhì)量[12]。在2型糖尿病患者中，血糖控制較差者骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[13]。血糖增高導(dǎo)致滲透性利尿，使鈣、磷、鎂從尿中排出增加，同時(shí)高尿糖尚阻礙腎小管對(duì)鈣、磷、鎂的重吸收，加重骨鹽的丟失。低血鈣、低血鎂刺激甲狀旁腺，誘發(fā)甲狀旁腺功能繼發(fā)性亢進(jìn)，甲狀旁腺素分泌增多，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，使磷、鈣動(dòng)員增加,骨密度下降,參與骨質(zhì)疏松發(fā)生。長(zhǎng)期高血糖可使糖尿病患者體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)水平升高。AGEs在骨組織中積聚引起間質(zhì)干細(xì)胞凋亡，阻止其分化成脂肪組織、軟骨和骨，抑制骨細(xì)胞生長(zhǎng)[14]。體內(nèi)高水平AGEs還使骨蛋白及骨細(xì)胞分化受到影響，導(dǎo)致骨形成減少，骨膠原連接障礙，骨的質(zhì)量降低，脆性增加，引發(fā)骨質(zhì)疏松。研究證實(shí)，AGEs能刺激破骨細(xì)胞的骨吸收因子白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的形成，這些細(xì)胞因子通過(guò)各種途徑促進(jìn)破骨細(xì)胞提前轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨吸收加速。

2.2 糖尿病慢性并發(fā)癥

糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生隨著病程的延長(zhǎng)而增加。糖尿病微血管并發(fā)癥可以直接影響骨的血液供應(yīng)，使毛細(xì)血管通透性增加，微血管基底膜增厚，導(dǎo)致骨的營(yíng)養(yǎng)障礙，影響骨重建，促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)展。糖尿病腎病時(shí)，腎單位減少，25(OH)D3轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D3明顯減少，從而降低小腸和腎小管對(duì)鈣的吸收，鈣平衡失調(diào)。隨著腎功能減退，腎臟排磷障礙，血磷增高，血鈣下降導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生，使破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)。在糖尿病腎病患者中，股骨頸骨量減少更明顯[15]。臨床研究表明[16]，男性2型糖尿病患者不同蛋白尿組的骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率有顯著差異，且與腎臟受損程度呈正相關(guān)。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者因視力減退甚至失明，減少了患者的運(yùn)動(dòng)能力，減少了骨骼的負(fù)重機(jī)會(huì)，是易跌倒和誘發(fā)骨折的危險(xiǎn)因素。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?cè)谔悄虿”姸嗖l(fā)癥中最容易引起非創(chuàng)傷性骨折，神經(jīng)細(xì)胞與AGEs結(jié)合并分泌多種細(xì)胞因子，造成神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)傳導(dǎo)通路的損傷。通過(guò)影響局部組織的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，加重骨量丟失，導(dǎo)致糖尿病性骨質(zhì)疏松發(fā)生。糖尿病大血管病變致肢體外周動(dòng)脈粥樣硬化常使下肢疼痛，嚴(yán)重供血不足甚至肢體壞疽影響骨質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腰椎、髖部各部位骨密度隨下肢血管病變嚴(yán)重程度的加重而降低。

2.3 胰島素缺乏

1型糖尿病存在胰島素絕對(duì)缺乏，2型糖尿病存在胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，且隨著病程的延長(zhǎng)，胰島β細(xì)胞功能的衰竭，胰島素缺乏更加明顯。當(dāng)胰島素分泌不足時(shí)可通過(guò)多種途徑影響骨代謝，參與糖尿病性骨質(zhì)疏松的發(fā)生：①胰島素缺乏可影響腎臟1-α羥化酶活性，使1,25(OH)2D3合成減少，鈣、鎂吸收減少，低血鈣、低血鎂可刺激甲狀旁腺激素分泌，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)。②成骨細(xì)胞表面有胰島素受體，胰島素可直接刺激成骨細(xì)胞，促進(jìn)其細(xì)胞內(nèi)氨基酸蓄積、骨膠原及骨基質(zhì)的合成分泌。胰島素缺乏可使成骨細(xì)胞數(shù)目減少，成骨細(xì)胞合成和分泌骨鈣素減少，而骨鈣素是骨的非膠原蛋白，主要與骨的轉(zhuǎn)換、更新有關(guān)。骨鈣素減少可使骨的礦化速率降低，骨吸收大于骨形成[17]。③胰島素可抑制高血糖對(duì)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞的毒性作用，當(dāng)胰島素分泌減少、血糖升高時(shí)，其毒性作用明顯增強(qiáng)，從而影響骨髓間質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化。動(dòng)物研究證實(shí)2型糖尿病大鼠肝腎及骨組織中胰島素表達(dá)下降，導(dǎo)致骨密度減低引起骨質(zhì)疏松[18]。

2.4 胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)

近年來(lái)不少學(xué)者就IGF-1與糖尿病合并骨質(zhì)疏松的關(guān)系進(jìn)行了較深入的研究。IGF-1是一種由70個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，其結(jié)構(gòu)與胰島素相似。血液循環(huán)中約80%的IGF-1由肝臟分泌，其次來(lái)源于骨組織。IGF-1作用于骨原細(xì)胞，刺激DNA合成，促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，增加成骨細(xì)胞的數(shù)目；同時(shí)IGF-1也可通過(guò)抑制骨膠原降解而調(diào)節(jié)骨吸收，維持骨量的平衡；還可刺激細(xì)胞攝取氨基酸合成膠原從而促進(jìn)骨礦化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)IGF-1可以增加1型糖尿病患者對(duì)胰島素的敏感性，減少軟骨細(xì)胞的凋亡[19,20]。臨床研究顯示低水平的血清的IGF-1是骨折發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在老年人中，低水平的IGF-1將增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是脊柱和股骨的骨折[21]。有研究證實(shí)IGF-1的變化與絕經(jīng)前女性骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物的逐漸減少有關(guān)[22]。

2.5 瘦素和脂聯(lián)素

瘦素是一種主要由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類(lèi)激素，其在骨代謝中起重要作用。成骨細(xì)胞上有瘦素及其受體表達(dá)，其水平高低與成骨細(xì)胞功能及骨量密切相關(guān)。2型糖尿病肥胖患者瘦素水平增高，表現(xiàn)為瘦素抵抗，瘦素可抑制胰島素分泌，而胰島素缺乏可致骨質(zhì)疏松。其次瘦素可與骨髓間充質(zhì)細(xì)胞hMS2-12表達(dá)的瘦素受體結(jié)合，使其向骨細(xì)胞分化，同時(shí)抑制其向脂肪細(xì)胞分化[23]。脂聯(lián)素也是脂肪細(xì)胞分泌的一種生物活性多肽或蛋白質(zhì)，是一種胰島素増敏激素，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。研究表明，脂聯(lián)素可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化，其與糖尿病患者的骨密度、骨流失和椎體骨折有一定聯(lián)系。糖尿病患者瘦素升高、脂聯(lián)素降低，可增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，而糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化的患者骨密度較低，發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)增高[24]。

2.6 性激素

由于糖尿病患者神經(jīng)血管病變?cè)斐尚韵傺┱系K和非糖基化產(chǎn)物對(duì)性腺的影響，因此糖尿病患者血漿性激素水平比健康同齡人低。雌激素能抑制破骨細(xì)胞的IL-6的合成，延緩PTH對(duì)骨的吸收。雌激素可結(jié)合成骨細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子而使骨形成增加。女性糖尿病患者骨密度下降與雌激素水平降低及衰老有關(guān)。雌激素缺乏時(shí)，體內(nèi)TNF-α、IL-6、IL-7等促進(jìn)破骨細(xì)胞形成的細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、IL-18、IL-12等抑制破骨細(xì)胞形成的細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，使骨吸收增強(qiáng)而發(fā)生骨質(zhì)疏松。女性糖尿病患者65-70歲組的骨密度明顯低于對(duì)照組。臨床研究也表明隨著絕經(jīng)年限、年齡的增加，雌激素水平明顯下降，骨密度下降，骨量丟失加速。絕經(jīng)后女性骨硬化蛋白水平升高，抑制骨形成[25]。對(duì)于男性而言，雌激素同樣重要。睪酮直接參與或經(jīng)轉(zhuǎn)化為雌激素影響骨形成，體內(nèi)低睪酮水平因而也與骨質(zhì)疏松有關(guān)。

雄激素對(duì)骨代謝的影響是基于睪酮在周?chē)M織經(jīng)芳香化轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に囟鴮?shí)現(xiàn)維持骨量，其也可通過(guò)刺激成骨樣細(xì)胞增殖，降低PTH、IL-1及IL-6等影響骨的代謝。有研究表明[26]，男性2型糖尿病患者血清睪酮水平與骨密度正相關(guān)，提示睪酮在男性骨質(zhì)疏松癥中的重要作用。呂濤等[27]研究表明，男性肥胖患者總睪酮降低及雌二醇升高與骨代謝存在密切關(guān)系。一項(xiàng)對(duì)125例因睪丸癌行單側(cè)睪丸切除術(shù)患者進(jìn)行的隊(duì)列研究證明，術(shù)后睪酮替代治療雖然使患者睪酮水平正常，但是患者25-羥維生素D水平明顯下降，甲狀旁腺激素、骨特異性堿性磷酸酶以及I型C-端肽膠原蛋白水平升高，骨密度下降[28]。Asano等[29]的研究表明，生物利用性睪酮是骨量的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，2型糖尿病男性患者的生物利用性睪酮明顯下降，易患骨質(zhì)疏松。

2.7 降糖藥物

2.7.1胰島素：胰島素治療是否影響糖尿病患者的骨代謝，各家報(bào)道不一。丹麥一項(xiàng)全國(guó)范圍的調(diào)查顯示，胰島素治療并不影響糖尿病患者各種類(lèi)型骨折的發(fā)生率，但有減少髖部骨折發(fā)生的趨勢(shì)[30]。日本近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在校正了一些混雜因素后，使用胰島素治療的絕經(jīng)期糖尿病婦女椎骨骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[31]。意大利的研究顯示胰島素治療與糖尿病患者骨折的發(fā)生顯著相關(guān)，進(jìn)一步分析顯示，該相關(guān)在男性患者中更為明顯，即使校正了同時(shí)使用的口服降糖藥物，該相關(guān)性依然存在，其原因有待進(jìn)一步探討[32]。

2.7.2噻唑烷二酮類(lèi)藥物(TZDs)：TZDs有明確的致骨質(zhì)疏松作用，其可促進(jìn)間質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化而抑制其向成骨細(xì)胞分化，影響骨形成。噻唑烷二酮類(lèi)藥物引起骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制與以下因素有關(guān)：①骨密度降低。一組接受TZDs治療2型糖尿病女性患者，與對(duì)照組相比，全身骨量減少0.41%/年，髖部骨量減少0.35%/年[33]。②性激素。TZDs抑制脂肪組織中芳香酶的表達(dá)和雌二醇的合成，以及卵巢中雌二醇和雄激素的產(chǎn)生。這些激素的作用與女性的關(guān)系更加密切，可能對(duì)骨代謝有負(fù)面作用，而雄激素可抑制羅格列酮導(dǎo)致的脂肪形成，這可以部分解釋TZDs對(duì)女性骨折的影響要大于男性[34]。③PPARγ的激活。TZDs通過(guò)激活PPAR-γ受體，抑制小鼠和人骨髓間充質(zhì)細(xì)胞(MSC)成骨細(xì)胞分化和骨形成，刺激MSC成脂分化，增加骨髓的脂肪含量，并促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和骨吸收。

2.7.3GLP-1類(lèi)似物：GLP-1類(lèi)似物對(duì)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響一直備受爭(zhēng)議。Mabilleau等[35]通過(guò)隨機(jī)臨床試驗(yàn)使用降糖藥物治療≥24周的2型糖尿病患者進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)使用 GLP-1 類(lèi)似物與其他類(lèi)型的降糖藥物相比，并沒(méi)有減少2型糖尿病患者骨折的發(fā)生。因此，GLP-1 類(lèi)似物作為一種新型藥物，在臨床應(yīng)用上其對(duì)骨代謝長(zhǎng)期療效還需要進(jìn)一步研究。目前的研究發(fā)現(xiàn)GLP-1對(duì)2型糖尿病骨代謝可能是通過(guò)直接或間接作用于骨細(xì)胞，增加OPG/RANKL比率，激活Wnt/β-catenin途徑和降低骨硬化蛋白的水平發(fā)揮作用的。

2.8 飲食、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)

合理飲食可以有效控制糖尿病病情，但是由于很多糖尿病患者過(guò)分控制飲食，從而造成飲食不合理、營(yíng)養(yǎng)成分不平衡等情況，致使鈣、磷攝入量嚴(yán)重不足，引起糖尿病患者骨強(qiáng)度下降。此外，吸煙、過(guò)多飲酒、光照少、高鹽飲食也是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。骨量的多少和運(yùn)動(dòng)有著密切的聯(lián)系。運(yùn)動(dòng)對(duì)骨的生長(zhǎng)和重建是一種機(jī)械刺激，可以增加骨量，維持合理的骨轉(zhuǎn)換水平，保證適度的骨骼礦化、修復(fù)骨骼微損傷，并改善骨骼結(jié)構(gòu)。一些糖尿病患者由于視力下降、周?chē)窠?jīng)病變或腦血管病變等，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)量減少，嚴(yán)重者可引起廢用性骨質(zhì)疏松。

2.9 維生素D缺乏

糖尿病患者飲食控制、消化道功能紊亂可能和陽(yáng)光暴露時(shí)間減少等易導(dǎo)致維生素D攝入和合成不足。邱云霞等[36]研究報(bào)告初診中青年男性糖尿病患者的25(OH)D3低于對(duì)照組。維生素D缺乏使腸對(duì)鈣吸收能力減弱，血鈣濃度降低，抑制骨骼礦化，減弱成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成作用，促進(jìn)了成骨細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[37]。此外，維生素D不足時(shí)出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺激素分泌增加，從而增加骨轉(zhuǎn)化，加速骨量丟失。

2.10 遺傳因素

現(xiàn)階段大部分學(xué)者的焦點(diǎn)主要集中在調(diào)節(jié)鈣磷代謝的激素及其受體基因、性激素受體基因、細(xì)胞因子基因等幾個(gè)方面。Bailey等[38]研究指出CYP酶切點(diǎn)的VitD受體基因多態(tài)性與1型糖尿病的發(fā)生和骨質(zhì)疏松存在相關(guān)性。研究表明，父母有骨質(zhì)疏松病史或脆性骨折史的患者，其子女骨質(zhì)疏松及脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)較大。

糖尿病骨代謝異常的發(fā)生與眾多因素有關(guān)，對(duì)針糖尿病患者對(duì)骨代謝存在的有利和不利因素，采取針對(duì)性的應(yīng)對(duì)措施，有助糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的防治。對(duì)于存在骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素的糖尿病患者應(yīng)及早進(jìn)行骨密度測(cè)定，在治療糖尿病的同時(shí)，盡早采取有效預(yù)防和抗骨質(zhì)疏松治療。