魏伯平，趙夢杰，袁岸，龔小紅，李燕，李蕓霞

·綜述進展·

基于中藥活性的創(chuàng)新藥物研究

魏伯平1，趙夢杰2，袁岸2，龔小紅2，李燕2，李蕓霞2

中藥創(chuàng)新藥物的研究近年來備受關(guān)注，本文綜述了國內(nèi)外中藥的研究現(xiàn)狀，結(jié)合我國中藥研究的發(fā)展現(xiàn)狀，分析中藥創(chuàng)新的幾個研究方向，提出了中藥創(chuàng)新藥物研究存在的問題以及對其未來的發(fā)展趨勢與方向。為今后對中藥創(chuàng)新藥物的研究提供一些參考。

中藥創(chuàng)新藥物；研究方向；存在問題；發(fā)展趨勢

一、研究背景

中藥是中華民族的瑰寶，實現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化，對中華民族的偉大復(fù)興具有重要意義。我國中長期(2006-2020)國家科技重大專項中專門設(shè)立了 “重大新藥創(chuàng)制專項”，強化了對中藥研發(fā)的支持，其中1/3的項目來自中藥[1]。不難看出，其目的就是要創(chuàng)制一批對重大疾病具有較好治療作用和自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物,降低我國對國外新藥的依賴[2]。創(chuàng)新藥物研發(fā)是一項風(fēng)險高、耗費時間長、投入資金巨大的工程，從最初的新藥物的發(fā)現(xiàn)到藥物上市,成功率僅為1/5000[3]。而中藥的多靶點治療是很多西藥創(chuàng)新藥物很難達到的，目前，我國國家自然科學(xué)基金資助的中藥的研究項目大多是以尋找新的活性物質(zhì)或資源為目的，開展創(chuàng)新藥物的基礎(chǔ)研究，主要針對癌癥[4]、艾滋病、潰瘍、老年癡呆癥[5]，子宮肌瘤[6]，動脈粥樣硬化、脂質(zhì)過氧化等目前國內(nèi)外尚無特效藥物的疾病，為尋找其特效藥，中藥創(chuàng)新藥物的出現(xiàn)已經(jīng)迫在眉睫。

然而對于何為“中藥創(chuàng)新藥物”,目前尚無統(tǒng)一的認識。有認為具有新結(jié)構(gòu)的有效成分、新的有效部位、新作用機制或作用靶點、新劑型、新發(fā)現(xiàn)的適應(yīng)癥或功能, 具有臨床明顯治療優(yōu)勢的藥物主治、無臨床應(yīng)用史或無中醫(yī)理論指導(dǎo)組方的中藥等等,均應(yīng)屬于中藥創(chuàng)新藥物的范疇。上述關(guān)于中藥創(chuàng)新藥物的概念有的是基于化學(xué)創(chuàng)新藥物的概念而界定的,有的則是相對于傳統(tǒng)中藥的用藥形式、組方或制劑而提出的。其概念和范圍尚難以界定,目前的法規(guī)中也未予以明確[7]。

1 國際對中藥的研究現(xiàn)狀

國際上，中藥是正在發(fā)展并擁有巨大增長潛力的藥物，其越來越受歐美地區(qū)消費者的青睞。日益擴大的中藥市場規(guī)模，加上正統(tǒng)療法對于疾病的治療具有一定程度的副作用，促使更多的人渴望嘗試其它的替代療法。國際上對中藥的應(yīng)用的情況如何？我們以美國、德國、法國、印度和日本為例[8]進行介紹。

1.1 美國中藥發(fā)展概況

美國是全球最發(fā)達的國家之一，政府對于中藥的生產(chǎn)與利用給予了高度重視。1994 年美國聯(lián)邦法通過《膳食補充品健康與教育法》，規(guī)定中藥材可以得到合法使用，中藥成分的藥品出現(xiàn)在各大藥房，整個中藥市場充滿了生命力。2000年，美國中藥極其相關(guān)產(chǎn)品零售額約為42億美元。更有資料指出，全美有百分之六十、七十的癌癥晚期病人，將中藥作為最后、甚至是唯一的醫(yī)治癌癥的希望。美中不足的是，美國只對20-30種中藥進行開發(fā)。美國的中藥補充品類型以單一藥為主的占64.2%，復(fù)方或者配方產(chǎn)品占35.8%，其中，部分配方品是指定的專一配方，在配方中加入多種中藥、維生素和礦物質(zhì)等，主要是起到預(yù)防疾病的功效[8]。2004年FDA首度禁止含麻黃素的保健食品販賣，原因是使用含麻黃素（Ephedra）的配方草藥的保健食品，導(dǎo)致美國心臟病及死亡案例增加，并且隨著自我照護意識地不斷提高以及健康應(yīng)用相關(guān)產(chǎn)品地相繼上市，中藥的有效性和安全性以及對中藥的有效開發(fā)成為政府法規(guī)與消費者高度重視的議題[9]。

1.2 德國中藥發(fā)展概況

德國 1978 年通過《藥物法》，該法規(guī)定中藥合法使用，嚴格規(guī)定了中藥管理的規(guī)范性。在德國，由于中藥具有治療、減輕、預(yù)防疾病或不良癥狀的特性，被視為德國藥品產(chǎn)業(yè)的重要環(huán)節(jié)。德國對中藥做了大量的科學(xué)研究，以確保中藥產(chǎn)品投放到市場上的安全性和有效性。德國是歐洲地區(qū)中藥產(chǎn)品最大的市場，德國最知名的企業(yè)有將銀杏產(chǎn)品EGb 761 推廣到全球的 Dr. Willmar Schwabe 制藥公司，及許多跨國的藥品公司，如 Boehringer Ingelheim、Merck 和 Novartis 等。德國需求成長的主要原因是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)被社會各界人士廣泛接受，并且被納入國家的醫(yī)療保險制度中。目前，德國許多中藥提取物的產(chǎn)品只能由政府授權(quán)的藥局當作處方藥銷售，且銷售的價格與非處方藥的銷售渠道的相比，是比較高的。在過去的數(shù)十年間，德國保健、醫(yī)療學(xué)術(shù)單位廣泛研究了中藥成分的治療和預(yù)防效果，顯著的臨床試驗結(jié)果使得萃取物可被應(yīng)用于治療病人的處方中，最明顯的例子莫過于在其它國家引起功效爭論的貫葉連翹，在德國仍然被用于治療輕度憂郁癥。整理 2005 年德國對草藥原料的進出口種類可知，進口量最大的是茶葉類，其次是草本根莖類；出口的主要是蛇麻實（Humulus Lupulus）。近年來不斷擴大生產(chǎn)量現(xiàn)象，可預(yù)期德國未來將持續(xù)擔(dān)任草藥萃取物凈出口國（Net Exporter）角色，且身為施行天然和替代醫(yī)學(xué)的領(lǐng)導(dǎo)國家，德國亦提供給其它國籍供貨商一個具有吸引力的目標市場。

1.3 法國中藥發(fā)展概況

法國是歐洲地區(qū)使用替代療法或天然中藥材高消耗量的國家之一，部分中藥材的萃取物也已經(jīng)被納入到醫(yī)療保險制度中。法國著名制造商是 Boire、Lehning和 Merck Medication Familiale （Merck KGaA 子公司）等。隨著天然和替代保健食品和藥品在西歐國家不斷地推進，在法國，許多具有高附加價值的中藥保健品已經(jīng)被允許作為非處方藥品市場銷售，且深受消費者青睞。除了膳食補充品，法國的食品和藥品制造商也開始將中藥材萃取物添加在其它營養(yǎng)和特殊保健品中，如Merck Medication Familiale 開發(fā)了一系列茶品，包括可減重、幫助消化、安眠和循環(huán)系統(tǒng)保健等。根據(jù)法國當?shù)貙τ诋a(chǎn)品生產(chǎn)和廣泛接受度的趨勢，法國的中藥材萃取產(chǎn)品市場勢必持續(xù)擴大。而嚴謹?shù)恼ㄒ?guī)將扮演監(jiān)控這些天然和替代療法產(chǎn)品的角色，并使草藥提取產(chǎn)品被視同藥品般規(guī)范安全和有效。

1.4 印度中草藥發(fā)展概況

印度使用草藥的歷史悠久，在國內(nèi)十分普及，被稱為印度草醫(yī)學(xué)，所以印度的相關(guān)替代輔助療法得到了持續(xù)發(fā)展。印度是世界主要藥用植物生產(chǎn)大國，同時也是全球重要草藥出口國，2005 年出口植物排行榜前三名是：紅茶葉（約 17萬公噸）、姜黃（3.7 萬公噸）、洋車前子（約 1.8 萬公噸）。印度草醫(yī)學(xué)療法制造商有 Emami Group、Kopran 及Himalaya Drug Company 等。此外，印度傳統(tǒng)療法Ayurvedic 近來在全球造成風(fēng)行，相對地增加印度在Abana 等草藥產(chǎn)品出口機會，以當作 Ayurvedic 療法輔助產(chǎn)品。近年來，印度政府為了提升其全球藥材產(chǎn)品的市場占有率，開始嚴格規(guī)范產(chǎn)品質(zhì)量，對于出口的傳統(tǒng)草藥加強重金屬檢測，并對傳統(tǒng)藥物進行了高標準的安全性和功效性確認，提供境內(nèi)制造商GMP 生產(chǎn)規(guī)范，以改善草藥萃取產(chǎn)品質(zhì)量，由此可發(fā)現(xiàn)印度在拓展其中草藥產(chǎn)品外銷市場的強烈企圖。

1.5 日本中草藥發(fā)展概況

日本是除中國外最早使用中草藥的國家，更是最早準許西醫(yī)開具《漢方》處方制劑并納入醫(yī)療保險給付國家。日本在對藥品的管理上有一套嚴格的制度，在中草藥的管理上與西藥的管理的原則是一樣的，皆是實行嚴格管控制度。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與替代療法在日本屬于預(yù)防醫(yī)學(xué)和自我照護的范疇內(nèi)，所需要的中草藥產(chǎn)品基本都由日本本土藥品制造商所提供，如中外制藥（Chugai Pharmaceutical Co.） 、第一三共公司（Daiichi Sankyo Co.）與和田邊制藥（Tanabe Seiyaku）等皆開發(fā)與制造中草藥保健產(chǎn)品，并提供給國際與國內(nèi)市場。日本制造商也開始致力于開發(fā)具有特色的中藥材新成分，并且不斷積極地建立策略聯(lián)盟網(wǎng)絡(luò)，如伊藤忠商事株式會社（Itochu）和中國植物藥生產(chǎn)商三九醫(yī)藥公司（Sanjiu Enterprise Group），通過科研合作、共同開發(fā)、特色營銷和生產(chǎn)各種天然植物萃取產(chǎn)品來逐步擴大國際上中藥產(chǎn)品市場占有率。再者，日本市場上近來著重于開發(fā)含有復(fù)方成分的保健產(chǎn)品，如：養(yǎng)命酒制造株事會社（Yomeishu Seizo）推出的內(nèi)含 14 種草藥萃取物的滋補產(chǎn)品，具有抗疲勞、發(fā)燒、增加血液循環(huán)和改善食欲不振等效果。此外，日本市場對于在保健功效與安全性上存在爭議的銀杏和貫葉連翹的需求日益緩和[10]。

2 我國對中藥創(chuàng)新藥物研究現(xiàn)狀

目前，我國中藥研發(fā)水平還相對低，難出具有重大創(chuàng)新的研發(fā)成果。雖然我國擁有國外難以比擬的中藥產(chǎn)業(yè)人員儲備優(yōu)勢，但是政府和企業(yè)對中藥研發(fā)投入還遠遠不夠。同時由于我國的科研制度還不夠健全，在中藥科研界尚未形成規(guī)范化、系統(tǒng)化的理論體系及行為規(guī)范，使得長期以來中藥在研發(fā)創(chuàng)新方面，同國外科研機構(gòu)研發(fā)西藥相比存在著明顯的差距。

但值得肯定的是，我國的中醫(yī)藥理論保存著特有的傳統(tǒng)文化特點。近年來我國用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)來闡明其科學(xué)內(nèi)涵，用現(xiàn)代科學(xué)術(shù)語解釋中藥配方中的藥性理論和配伍理論，以及闡述中藥的定性、定量機理以及復(fù)方藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機理，但是為了使得國外患者更容易接受中藥產(chǎn)品，還需用科學(xué)數(shù)據(jù)闡述說明中藥的有效性和安全性。所以，我國中藥研發(fā)和生產(chǎn)需要進行技術(shù)創(chuàng)新。目前，國內(nèi)在藥品檢測環(huán)節(jié)中并沒有按照國際上所通行的藥理和毒理學(xué)試驗標準操作進行，國內(nèi)的標準實驗室也多未得到國際認可，中藥臨床試驗的標準也大多達不到臨床試驗規(guī)范。技術(shù)的落后和技術(shù)創(chuàng)新的能力不足在很大程度上阻礙了中藥與國際接軌，影響了中藥在國際市場上的潛在價值的實現(xiàn)。

3 我國對中藥活性成分的研究方向

3.1 生物活性成分的研究

天然成分的提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定以及藥理作用的研究在天然藥物中占得比重較大。其中，既有在傳統(tǒng)中藥原有的藥用功能的基礎(chǔ)上對其活性成分進行提取、分離，也有主要活性成分已經(jīng)清楚的傳統(tǒng)中藥中發(fā)現(xiàn)新的活性成分并進行提取、分離。對上述兩類活性成分中進一步的提取分離，得到的化合物單體進行結(jié)構(gòu)鑒定，并選用適當?shù)乃幚砟Ｐ烷_展進一步實驗，進行活性評價及作用機制的探討，尋找作用靶點。將藥物結(jié)構(gòu)和作用機制有機的結(jié)合起來，以闡明其活性，為新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

目前，生物化學(xué)成分的研究在中藥活性成分研究中占較大比例，包括道地藥材化學(xué)成分的提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定，分析中藥中所含的成分類型?；钚曰衔锏暮铣裳芯吭谔剿鳟a(chǎn)量極微而生物活性強、療效好的化合物的合成或半合成方法，能解決天然動植物資源有限、供應(yīng)不足的矛盾。

3.2 中藥活性成分構(gòu)效關(guān)系的研究

中藥活性成份構(gòu)效關(guān)系的研究主要有中藥單體化合物的構(gòu)效關(guān)系研究，以及把構(gòu)效關(guān)系研究生物活性成分研究結(jié)合起來的研究工作。目的是以活性成分為先導(dǎo)，合成一系列同類化合物，用適當藥理模型篩選，以期得到高效低毒的新藥；或者根據(jù)構(gòu)效關(guān)系研究的結(jié)果，利用計算機分子模擬與輔助設(shè)計的方法設(shè)計高活性分子，利用X衍射研究分子立體結(jié)構(gòu)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)化合物基團的改變對化合物立體構(gòu)象、物理化學(xué)性質(zhì)、分子內(nèi)張力以及生物活性的影響。構(gòu)效關(guān)系研究中還包括應(yīng)用計算機分子圖形學(xué)及計算化學(xué)進行綜合性比較，分析活性分子與弱活性分子乃至無活性分子的構(gòu)象差異，與療效確切的先導(dǎo)物進行比較，探討生物分子的活性構(gòu)象，并逐步進行優(yōu)化，尋找新型高活性、低毒藥物。

3.3 中藥活性成分分離技術(shù)的研究

一種技術(shù)的突破，往往可以極大地推進該領(lǐng)域的發(fā)展。尋找到方法簡單，操作方便，可定向分離出目標化合物的方法，是目前研究中藥活性成分的重要內(nèi)容之一。為了找到防治疾病的活性成分(作用物質(zhì)基礎(chǔ)),探明其作用機理,闡明中藥防治疾病的科學(xué)內(nèi)涵,傳統(tǒng)的方法是首先建立與疾病相關(guān)的藥效評價模型或者公認的活性篩選體系,選用臨床基礎(chǔ)較好的中藥制劑。先用動物模型或者公認的活性篩選體系進行藥效活性的確認和評價;隨后進行活性部位的篩選,追蹤分離得到活性部位;再從活性部位中追蹤分離得到活性成分,測定它們的結(jié)構(gòu),確認它們的活性,探討它們的作用機理[11]。隨著科技的發(fā)展，在分離過程中除了使用一些常用的植物化學(xué)的提取技術(shù)和結(jié)構(gòu)鑒定外，許多更加新型的精密準確的分離方法不斷出現(xiàn)，質(zhì)譜、核磁新技術(shù)近年來取得了很大的應(yīng)用。這些方法和技術(shù)，使很多結(jié)構(gòu)復(fù)雜的微量成分也可獲得純品，并且能夠獲得其準確的化學(xué)結(jié)構(gòu)，極大地豐富重要的來源[12]。

4 存在的問題與展望

4.1 對中藥創(chuàng)新藥物研究現(xiàn)存問題

4.1.1 傳統(tǒng)的中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究存在的問題

傳統(tǒng)的中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究一般先進行系統(tǒng)的化學(xué)成分分離，再進行生物活性或藥效作用篩選，明確有效成分。這種研究方法時間長、效率低，在化合物的分離上消耗大量的時間；化學(xué)成分研究不能與生物活性篩選密切結(jié)合，往往化學(xué)成分研究得比較清楚，但有效成分仍未闡明；化學(xué)成分研究結(jié)果僅以論文發(fā)表，不能很好的記錄研究結(jié)果，造成大量研究的重復(fù)。

4.1.2 新的研究思路和方法存在的不足

近 10 年來新出現(xiàn)的各種研究思路和方法，特別是一些從整體成分上研究中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的思路和方法，例如計算機虛擬技術(shù)，基于計算機虛擬篩選的中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究雖然可以處理龐大的數(shù)據(jù)和整合利用海量的信息資源，一定程度上促進了中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的闡明，對于中藥復(fù)雜體系的研究來說有一定的啟示和幫助，但是所預(yù)測的結(jié)果還需要大量的生物實驗進行驗證[13]。

4.1.3 生物活性研究方法存在的問題

隨著生命科學(xué)的發(fā)展，很多疾病的分子機制得以闡明，基于這些機制的體外篩選方法或細胞系得以建立，特別是高通量篩選技術(shù)的推廣應(yīng)用，大大提高了中藥活性成分的篩選速度，但隨之而來產(chǎn)生了過分重視或局限于體外篩選和計算機虛擬篩選的趨勢，沒有再從整體水平進一步證實其藥理作用，所得到的研究結(jié)果難以保證其有效性[14]。

4.1.4 中藥應(yīng)用于臨床存在的問題

目前，我國對中藥活性成分的創(chuàng)新藥物研究有很大的前景，但是中藥創(chuàng)新藥物臨床試驗還存在很多不足如：我國臨床試驗機構(gòu)對中藥活性成分創(chuàng)新藥物臨床試驗過程中的風(fēng)險把控能力較弱等。

4.2 關(guān)于中藥活性成分創(chuàng)新藥物研究展望

4.2.1 對于臨床應(yīng)用可通過我國藥物臨床試驗機構(gòu)創(chuàng)新藥物試驗的現(xiàn)狀和存在問題,借鑒國際組織和發(fā)達國家有關(guān)法律法規(guī),建立一套符合我國國情的藥物臨床試驗機構(gòu)創(chuàng)新藥物風(fēng)險管理評價體系,為降低創(chuàng)新藥物臨床研究可能出現(xiàn)的風(fēng)險,提高我國創(chuàng)新藥物臨床研究質(zhì)量提供多角度的科學(xué)依據(jù)[15～16]。

4.2.2 對于從中藥中創(chuàng)新藥物的研究，為了獲得高效低毒的創(chuàng)新藥物，可以天然活性物為先導(dǎo)合成一系列結(jié)構(gòu)類似物進行構(gòu)效關(guān)系研究等[17]。研究代表性常用中藥及其復(fù)方的藥效物質(zhì)和作用機理對實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化是至關(guān)重要的。

4.2.3 對中藥活性成分進行組方，目標是要進行理論創(chuàng)新和體系創(chuàng)新，建立自主創(chuàng)新的符合中醫(yī)藥特色的中藥復(fù)方藥物創(chuàng)新體系[18]，并推動與國際的互認，在此基礎(chǔ)上開發(fā)出中醫(yī)藥特色明顯、配伍科學(xué)合理、藥效成分基本清楚、機制基本明確、安全可控的復(fù)方中藥創(chuàng)新藥[19]，這不僅僅是醫(yī)藥界的福音，更是中華文化的一次偉大的復(fù)興。

5 結(jié)語

中藥活性成分研究是中藥現(xiàn)代研究的基礎(chǔ)。本文通過對中藥的存在意義，中藥活性分子的研究背景及其國內(nèi)外進展，中藥創(chuàng)新藥物存在的弊端及其展望提出了中藥活性成分的創(chuàng)新藥物研究的必要性，及其對未來醫(yī)藥界中藥對世界的重要性，更加說明了中醫(yī)藥作為中國的國粹不可被歷史拋棄的絕對性。

[1] 楊波,黃泰康.世界新藥研發(fā)趨勢[J].中國藥物經(jīng)濟學(xué),2009,(1): 44.

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In recent years, more and more focus is put on the traditional Chinese medicine (TCM) innovative drug research. The research status of TCM at the domestic and the foreign are reviewed in this paper, combined with the development of TCM in China. The research direction of innovation TCM and the problems existed in Chinese traditional medicine are analyzed in the paper, and some suggestions are put forward on the development trend and direction of TCM to provide reference on the TCM innovative drugs in future.

Traditional Chinese medicine (TCM) innovation drugs; research direction of TCM; existence of the problem; development trend of TCM

R 285

A

1674-926X(2016)04-014-04

1.四川省食品藥品檢驗檢測院，四川 成都 610097；

2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 中藥材標準化教育部重點實驗室 四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點實驗室——省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

魏伯平，男，主管藥師，主要從事中藥質(zhì)量控制與安全研究 Email:weiboping@gmail.com

李蕓霞，女，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其安全性評價研究Tel:028-61800231 Email:lyxcdutcm@126.com

2015-09-18

The innovative drugs research based on the effect of traditional Chinese medicine/WEI bo-ping1, ZHAO Meng-jie2, YUAN An2, GONG Xiao-hong2, LI Yan2, LI Yun-xia2//( 1.Sichuan Institute for Food and Drug Control, Chengdu 610097, Sichuan 2.School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)