丁超 綜述 孫強(qiáng) 審校

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院骨科，南京 210006

1 概述

骨質(zhì)疏松癥是由多種原因引起的一種代謝性骨病，以單位體積內(nèi)骨組織量減少、骨折危險(xiǎn)性增加為特點(diǎn)。同時(shí)骨質(zhì)疏松癥還是一種年齡相關(guān)性疾病，人口老齡化程度越高，患病人數(shù)越多。全國(guó)第六次人口普查數(shù)據(jù)表明，2010年60歲以上人口占全國(guó)總?cè)丝诘?3.26%，比2000年上升了2.93%，其中65歲以上人口占8.87%，比2000年上升了1.91%，由此可見(jiàn)我國(guó)已逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)。隨著我國(guó)老年性骨質(zhì)疏松患病人群的大幅增高，如何采取必要的措施減少老年人的脆性骨折發(fā)生率，已是我們所面臨的一項(xiàng)極其緊迫的任務(wù)。

基于病理生理的改變，骨質(zhì)疏松癥被分為兩類，一類是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(高轉(zhuǎn)換型)，由于雌激素水平驟降而使松質(zhì)骨發(fā)生改變。這種類型骨質(zhì)疏松主要導(dǎo)致脊椎和腕關(guān)節(jié)骨折。另一類型是老年性骨質(zhì)疏松癥(低轉(zhuǎn)換型)，與年齡有關(guān)，主要是65歲以上女性和70歲以上男性人群較多見(jiàn)，與性別無(wú)關(guān)。老年性骨質(zhì)疏松癥在老年男性人群中也有較高發(fā)病率，除松質(zhì)骨外，皮質(zhì)骨也出現(xiàn)骨量丟失，但丟失速度并未加速。此型老年人容易發(fā)生髖部骨折。

2 病因和發(fā)病機(jī)制

骨組織通過(guò)骨吸收與骨形成的骨重建平衡機(jī)制不斷地更新代謝，而骨質(zhì)疏松癥患者的這種平衡機(jī)制被打破，發(fā)生明顯改變，將會(huì)增加脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致骨量流失[1]。一些疾病將會(huì)改變骨吸收和骨重建的平衡機(jī)制，在女性非骨科疾病中，骨質(zhì)疏松約占20～40%，而男性患者中這一比例甚至高達(dá)60%[2]。老年性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制與由雌激素減少導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥不同。

2.1 激素的變化

除了一些繼發(fā)原因外，年齡的增長(zhǎng)也會(huì)引起老年人的骨量減少，這主要是通過(guò)人體內(nèi)激素的變化及隨著年齡的增長(zhǎng)所導(dǎo)致的成骨細(xì)胞功能障礙所致。

眾所周知，在人體衰老過(guò)程中，激素的變化會(huì)導(dǎo)致骨量的丟失，尤其是性激素水平的降低和類固醇激素的相對(duì)增高，會(huì)嚴(yán)重影響骨重建的平衡，并且性激素水平的降低會(huì)降低骨密度，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。老年男性雌激素生物活性的降低會(huì)引起骨量丟失，而不是雄激素。一項(xiàng)對(duì)照研究結(jié)果表明，雌激素生物活性低下的老年男性骨折風(fēng)險(xiǎn)性較高，然而雌激素生物活性降低的老年男性經(jīng)過(guò)補(bǔ)充治療后骨折風(fēng)險(xiǎn)不再升高[6]。隨著年齡的增長(zhǎng)，性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)升高兩倍甚至更多，導(dǎo)致游離及有生物活性的性激素水平降低。骨密度的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程與血中游離雌激素水平相關(guān)，提示雌激素缺乏與男性老年性骨質(zhì)疏松也密切相關(guān)[7]。

糖皮質(zhì)激素的過(guò)量使用會(huì)降低成骨細(xì)胞的功能，對(duì)骨質(zhì)量不利。糖皮質(zhì)激素的活性主要依靠β-羥化類固醇脫氫酶來(lái)表達(dá)，這種酶可使沒(méi)有活性的皮質(zhì)醇激素轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚云べ|(zhì)醇激素。由于這種酶的存在，骨組織可以使皮質(zhì)醇激素活化，而這種酶隨著年齡的增加而增多[8]。由此可見(jiàn)，老年人對(duì)糖皮質(zhì)激素的變化很敏感，從而導(dǎo)致相對(duì)較高的糖皮質(zhì)激素狀態(tài)，從而使骨密度降低。

2.2 繼發(fā)性甲狀旁腺激素(PTH)水平升高及維生素D缺乏

維生素D是骨代謝的重要調(diào)節(jié)激素之一，維生素D的缺乏會(huì)導(dǎo)致骨礦化的困難及增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[9]。維生素D經(jīng)體內(nèi)羥化形成1，25(OH)2D3，促進(jìn)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化、成熟，增加IGF-1、BGP、TGF-β、ALP等骨形成因子和I型膠原、骨基質(zhì)蛋白合成，促進(jìn)類骨質(zhì)礦化，并直接和間接抑制甲狀旁腺激素(PTH)合成和分泌，從而下調(diào)骨吸收。

1，25(OH)2D3與維生素D受體結(jié)合，促進(jìn)鈣和磷的平衡代謝，維生素D受體廣泛存在于小腸細(xì)胞中，維生素D受體的激活能夠增加鈣劑的吸收，保持人體內(nèi)血鈣濃度的穩(wěn)定從而提高骨礦化程度。老年人群中維生素D缺乏比較常見(jiàn)，腎功能生理性減退，1，25(OH)2D3生成減少，且老年人血PTH濃度隨年齡的增加而增加，并與骨代謝指標(biāo)相關(guān)，從而誘發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[10]。由此可見(jiàn)，維生素D不足或缺乏是老年骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素，上述多重因素導(dǎo)致血鈣降低，引起甲狀旁腺功能繼發(fā)性亢進(jìn)。而絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的甲狀旁腺激素往往較低下，但二者PTH的活性均增加，老年性骨質(zhì)疏松的骨吸收程度較高，從而來(lái)維持血鈣的平衡。

2.3 維生素K2減少

維生素K是谷氨酸γ-羧化酶的輔酶，參與骨鈣素中谷氨酸的γ-位羧基化，從而促進(jìn)骨礦鹽沉積，維生素K1與維生素K2均能促進(jìn)骨骼礦化，但維生素K2的作用更強(qiáng)。有研究顯示，在維生素 K水平低下的人群中，血清未羧基化骨鈣素(under-carboxylated osteocalcin, ucOC)的比例升高，血清羧化骨鈣素水平降低，抑制骨礦化，不能有效誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡；維生素K2亦能調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)膠原合成，而膠原纖維的數(shù)量和質(zhì)量會(huì)影響骨強(qiáng)度。

2.4 其他因素

隨著年齡的增長(zhǎng)，生長(zhǎng)激素(GH)-胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)軸功能降低。有研究顯示，骨形成減少、低骨量與IGF-1降低、IGF結(jié)合蛋白(IGFBP2)升高相關(guān)。Sun等[11]研究發(fā)現(xiàn)垂體各激素均與骨質(zhì)疏松有一定的關(guān)系，促甲狀腺激素(TSH)降低、卵泡刺激素(FSH)增高與骨質(zhì)疏松發(fā)生相關(guān)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及催產(chǎn)素有促進(jìn)骨形成的作用等。此外，多種成骨細(xì)胞因子及破骨細(xì)胞因子對(duì)骨形成與骨吸收有調(diào)節(jié)作用，以及一些其他因素，如：營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、生活方式、遺傳因素等。

3 治療

骨質(zhì)疏松的治療目的是減少脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)，然而大多數(shù)臨床試驗(yàn)以預(yù)防脆性骨折為主要目的，并且是在絕經(jīng)后婦女中進(jìn)行的。骨質(zhì)疏松的治療效果是通過(guò)觀察骨密度及骨代謝指標(biāo)的變化，而不是在建立在治療脆性骨折的基礎(chǔ)上。男性骨密度變化與觀察到的絕經(jīng)后婦女類似，因此它被假定為脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)也相似[12]。在進(jìn)行規(guī)范抗骨質(zhì)疏松治療時(shí)，非常重要的一點(diǎn)就是要明確所治療對(duì)象的骨質(zhì)疏松分型。

3.1 治療對(duì)象

骨密度并不是決定骨折風(fēng)險(xiǎn)的唯一因素。已有研究顯示，在非椎體骨折老年男性中，只有21%的患者骨密度檢查T值低于-2.5[13]。因此，骨密度檢查的T值結(jié)果并不能作為治療的門檻，不能僅僅依靠骨密度的檢查結(jié)果來(lái)決定應(yīng)治療的對(duì)象，需同時(shí)考慮其他風(fēng)險(xiǎn)因素。

為此，世界衛(wèi)生組織(WHO)綜合了骨密度的檢測(cè)結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)因素制定了FRAX(fracture risk assessment tool)評(píng)分系統(tǒng),分析患者十年內(nèi)發(fā)生脆性骨折的概率。FRAX系統(tǒng)包括了年齡、性別、體重、身高、既往骨折史、父母髖部骨折史、目前抽煙行為、腎上腺皮質(zhì)激素服用史、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥史、每日飲酒3單位以上及股骨頸骨密度值，來(lái)進(jìn)一步評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)。如果老年人的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)較高，同樣應(yīng)該積極治療。

3.2 治療藥物的選擇

在藥物治療骨質(zhì)疏松的同時(shí)，需保證攝入足量的鈣劑和維生素D等基礎(chǔ)治療。適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)及負(fù)重鍛煉，避免飲酒及吸煙等行為。目前所有的骨質(zhì)疏松治療指南中都推薦非藥物治療[14][15]，美國(guó)國(guó)家骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)(NOF)同樣推出了預(yù)防老年人跌倒的策略[15]。

有證據(jù)表明，補(bǔ)充鈣劑和維生素D在預(yù)防老年人骨折中有積極作用，體育鍛煉較增加骨密度而言，更能夠預(yù)防老年人跌倒風(fēng)險(xiǎn)[16]。

3.2.1雙膦酸鹽：其藥理作用是抑制破骨細(xì)胞的活性，降低骨轉(zhuǎn)化率，減少骨丟失，提高骨密度，尤其對(duì)提高腰椎和髖部骨密度作用明顯，從而降低腰椎及髖部骨折的發(fā)生率。雖然雙膦酸鹽藥物在預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折方面有明確療效。但最近的報(bào)道指出，在應(yīng)用雙膦酸鹽藥物的患者中可發(fā)生非典型骨折，Leung[17]發(fā)現(xiàn)使用雙磷酸鹽藥物組股骨中段橫截面積及慣性矩、脛骨剛度和極限負(fù)荷均小于未使用此藥物組。由此表明，長(zhǎng)期應(yīng)用雙磷酸鹽可使皮質(zhì)骨骨質(zhì)量下降。其機(jī)制與雙膦酸鹽藥物對(duì)骨更新的強(qiáng)烈抑制效果有關(guān)，且與長(zhǎng)期抗骨質(zhì)重吸收過(guò)程中骨皮質(zhì)增厚及骨膜剝脫有關(guān)。有學(xué)者指出[18]，雖然雙膦酸鹽藥物導(dǎo)致的非典型骨折很少見(jiàn)，但在臨床應(yīng)用中應(yīng)充分考慮非典型骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并評(píng)估其合理用藥及劑量。

3.2.2促進(jìn)骨形成藥物：特立帕肽作為一種促進(jìn)骨形成藥物，是一種人類重組甲狀旁腺激素1～34氨基酸片段。研究表明，特立帕肽可減少絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女的脊椎及非脊椎骨折發(fā)生率[19]。對(duì)患有骨質(zhì)疏松癥的老年男性，特立帕肽同樣可顯著降低中重度脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥也有一定的療效。特立帕肽給藥方式是皮下注射，同時(shí)需要患者配合一定程度的運(yùn)動(dòng)。

3.3.3雷奈酸鍶：雷奈酸鍶是另外一種治療藥物，具有雙重療效，既可抑制骨的重吸收，同時(shí)又維持或促進(jìn)骨生成。最近的藥理學(xué)研究指出，鍶鹽可以調(diào)節(jié)多條骨細(xì)胞間的信號(hào)通道，通過(guò)激活鈣敏感受體以及抑制脂肪生成而獲得藥理作用。雷奈酸鍶可減少骨質(zhì)疏松癥患者骨折的發(fā)生。臨床研究表明，從絕經(jīng)早期到80歲以上的老年患者均可獲益。其療效不受骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度、骨重建水平及臨床風(fēng)險(xiǎn)因素的影響。此藥物不良反應(yīng)包括：胃腸道反應(yīng)，如惡心、腹瀉，并可增加靜脈栓塞和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。故建議雷奈酸鍶僅用于治療有骨折高危因素的絕經(jīng)后婦女的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥以及骨折風(fēng)險(xiǎn)增高的男性嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。心臟疾病患者慎用雷奈酸鍶，以減少心臟風(fēng)險(xiǎn)。2012年歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布了有關(guān)雷奈酸鍶的風(fēng)險(xiǎn)管理建議，不再建議雷奈酸鍶用于制動(dòng)患者或靜脈血栓栓塞患者，同時(shí)，出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者應(yīng)立即停藥。

3.3.4維生素K2：最近大量研究表明，機(jī)體維生素K營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與骨質(zhì)疏松的發(fā)病有關(guān)[20]，而血清ucOC水平是反映機(jī)體維生素K營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的敏感指標(biāo)。Rubinacci A[21]通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2可以促進(jìn)骨形成，并有一定抑制骨吸收的作用。維生素K2具有獨(dú)特的作用機(jī)制，一方面促進(jìn)正常骨基質(zhì)形成，通過(guò)作用于成骨細(xì)胞促進(jìn)骨膠原的聚集和酶性交聯(lián)，形成正常的骨基質(zhì)，改善骨的質(zhì)量。另一方面促進(jìn)骨鈣素的活化，幫助骨礦鹽有規(guī)律地沉積在骨基質(zhì)中，通過(guò)這兩方面的聯(lián)合作用從而改善骨質(zhì)量，提高骨強(qiáng)度。

3.3.5其他新藥：(1)抗sclerostin藥物：sclerostin是成熟骨細(xì)胞分泌的一種抑制骨形成的糖蛋白，可促進(jìn)骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的凋亡，并抑制成骨細(xì)胞的活性?？箂clerostin藥物可促進(jìn)骨生成，I期臨床研究已經(jīng)在美國(guó)完成。目前正在開(kāi)展兩種抗sclerostin藥物治療的臨床研究，Romosozumab[22]和 Blosozumab[23]，有望作為一種新的抗骨質(zhì)疏松藥物問(wèn)世。(2)組織蛋白酶K抑制劑(odanacatib，ODN)：組織蛋白酶K在破骨細(xì)胞骨吸收中起到重要作用，尤為重要的是這種蛋白是由破骨細(xì)胞釋放和降解的骨基質(zhì)蛋白。ODN藥物能在不影響破骨細(xì)胞數(shù)量的情況下減少骨吸收，故能夠維持骨吸收的狀態(tài)[29]。在III期絕經(jīng)后婦女臨床實(shí)驗(yàn)中，與安慰劑組比較可見(jiàn)ODN能顯著提高骨密度及改善骨結(jié)構(gòu)[24]。對(duì)老年男性的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究目前正在進(jìn)行當(dāng)中。

4 總結(jié)

我國(guó)已逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)，罹患骨質(zhì)疏松癥的老年人不斷增多，已經(jīng)成為廣泛關(guān)注的公眾健康問(wèn)題。老年性骨質(zhì)疏松的病因及發(fā)病機(jī)制與女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松不同，主要與年齡有關(guān)。同時(shí)與隨年齡變化而變化的體內(nèi)激素水平、甲狀旁腺激素的升高及維生素D的缺乏、維生素K2的減少等有關(guān)。在抗骨質(zhì)疏松治療方面應(yīng)首先明確治療對(duì)象的分型，當(dāng)前的藥物治療對(duì)于抗骨質(zhì)重吸收和促進(jìn)合成代謝是有限的，大部分藥物對(duì)于預(yù)防骨折方面達(dá)到治療平臺(tái)期。此外，藥物的不良反應(yīng)也限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用。因此，需要繼續(xù)研發(fā)一些不同種類的生物制劑，新的生物制劑聯(lián)合目前的抗骨質(zhì)疏松藥物可能在治療骨質(zhì)疏松癥方面發(fā)揮更大的作用。