鄭敏 滿孝勇

310009杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科

·專論·

銀屑?。合Ｍc挑戰(zhàn)

鄭敏 滿孝勇

310009杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科

銀屑病是一種由多基因遺傳、多環(huán)境因素刺激誘導(dǎo)的免疫異常性慢性炎癥性系統(tǒng)性疾病。銀屑病的合并癥包括糖尿病、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病、卒中、代謝綜合征、心理或精神疾病及腫瘤等，對(duì)患者生活質(zhì)量有嚴(yán)重的負(fù)面影響。近年來(lái)有關(guān)銀屑病的研究雖然已經(jīng)取得了一些重要的進(jìn)展，在治療上也獲得較大的突破，但仍然面臨很多挑戰(zhàn)。

一、誘發(fā)因素

銀屑病可因一些非特異性因素誘發(fā)，如輕微創(chuàng)傷（撓抓、穿刺和文身）、曬傷或化學(xué)刺激。系統(tǒng)性藥物如β受體阻滯劑、鋰、抗瘧藥和非甾體類抗炎藥等藥物也會(huì)加劇該病。一些職業(yè)危險(xiǎn)因素可通過(guò)損害皮膚屏障功能造成銀屑病的發(fā)病或加重。尤其是掌跖銀屑病患者，需要對(duì)工作環(huán)境進(jìn)行評(píng)估并采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施。艾滋病毒感染也可能誘發(fā)銀屑病，感染艾滋病毒的患者如果合并銀屑病，皮損的治療通常比較困難［1］。最近，微生物已被證明對(duì)一些自身免疫性疾病病情的進(jìn)展有不同程度的調(diào)節(jié)作用，但其對(duì)銀屑病的影響尚不明確。成年小鼠使用針對(duì)革蘭陰性和革蘭陽(yáng)性菌抗生素后，可改善由咪喹莫特誘發(fā)的銀屑病樣皮損，產(chǎn)生白細(xì)胞介素（IL）-17和IL-22的T細(xì)胞數(shù)量減少。令人驚訝的是，與成年鼠相比，新生鼠應(yīng)用抗生素（萬(wàn)古霉素聯(lián)合多粘菌素B）卻加劇了咪喹莫特或IL-23誘導(dǎo)的銀屑病樣皮損，產(chǎn)生IL-22的γδ+T細(xì)胞數(shù)量也增加［2］。16S rRNA基因組成分析表明，新生鼠應(yīng)用抗生素后更容易導(dǎo)致其腸道和皮膚微生物群的紊亂，從而增加了銀屑病發(fā)生的易感性［2］。通過(guò)觀察抗生素介導(dǎo)引發(fā)的微生物群失衡和銀屑病樣皮損發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)，可能為進(jìn)一步研究人類銀屑病病因?qū)W提供參考。

有大量基于臨床和實(shí)驗(yàn)室的證據(jù)表明，鏈球菌參與銀屑病的發(fā)病，而涉及銀屑病主要發(fā)病機(jī)理的根源究竟是在淋巴組織、咽喉還是皮膚，仍有待深入的研究。

二、發(fā)病機(jī)制

1.遺傳學(xué)：研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)利用全基因組關(guān)聯(lián)研究和免疫芯片技術(shù)以及薈萃分析的方法，分析來(lái)自大于19 000例的樣本，已經(jīng)從表皮分化復(fù)合體（染色體 1q21.3）、Th2位點(diǎn)控制區(qū)域（染色體5q31.1）和主要組織相容性復(fù)合體（染色體6p21-22）中的共有位點(diǎn)和一些獨(dú)立疾病特異性位點(diǎn)上識(shí)別出拮抗銀屑病發(fā)病危險(xiǎn)因素的位點(diǎn)［3］。銀屑病和特應(yīng)性皮炎是兩種在相同的通路上卻在表皮分化和免疫應(yīng)答中具有截然不同遺傳機(jī)制和對(duì)立效應(yīng)的疾?。?］。一些未經(jīng)報(bào)道的等位基因如PRKRA和ANXA6/TNIP1，它們對(duì)銀屑病和特應(yīng)性皮炎的發(fā)生起拮抗作用。然而，尚無(wú)證據(jù)表明這兩種疾病之間存在相同位點(diǎn)。

人體樣本研究表明，雙基因分類法可以用來(lái)區(qū)分銀屑病和特應(yīng)性皮炎。在一組來(lái)自銀屑病和特應(yīng)性皮炎患者的皮膚樣本中，該方法可以識(shí)別正常、特應(yīng)性皮炎或銀屑病皮膚標(biāo)本中的差異表達(dá)基因［4］。雙基因分類法可基于趨化因子CCL27的上調(diào)和一氧化氮合酶2（NOS2；iNOS）的下調(diào)來(lái)區(qū)分銀屑病和特應(yīng)性皮炎?；陔p基因分類法的診斷與臨床和組織學(xué)診斷的一致性為33/34［4］。有關(guān)銀屑病性關(guān)節(jié)炎和皮膚銀屑病的全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示，它們?cè)谶z傳體系上存在差異［5］。

許多與銀屑病有關(guān)的基因位點(diǎn)已確定，但這些與疾病相關(guān)基因的確切功能以及它們?cè)阢y屑病發(fā)病中如何發(fā)揮作用仍知之甚少。它們?cè)阢y屑病發(fā)病的信號(hào)通路中如何作用，以及新發(fā)現(xiàn)的微小RNA又是如何參與和影響疾病過(guò)程也同樣一無(wú)所知。

2.免疫：銀屑病患者皮損的發(fā)生是由固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)與皮膚常駐細(xì)胞相互作用失衡引起的。針對(duì)銀屑病的免疫發(fā)病機(jī)理的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些特異性的免疫治療方法。固有和適應(yīng)性免疫之間的相互作用、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、IL-23/Th17 軸以及免疫反應(yīng)在皮膚其他細(xì)胞中的效應(yīng)都與銀屑病皮損的發(fā)生相關(guān)［1］。巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T細(xì)胞和免疫系統(tǒng)中的其他細(xì)胞以及許多細(xì)胞因子和趨化因子，均參與銀屑病皮損的病理改變。免疫系統(tǒng)的細(xì)胞和其他類型的細(xì)胞，如與神經(jīng)纖維之間的反饋機(jī)制也可能導(dǎo)致銀屑病病理生理異常。如今，銀屑病已經(jīng)不再被認(rèn)為是一種僅累及皮膚的疾病，它是一種系統(tǒng)性炎癥性疾病［1］。銀屑病與其他自身免疫性疾病之間的發(fā)病關(guān)聯(lián)機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。另外，需要進(jìn)一步明確銀屑病患者的固有免疫是如何影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答？并進(jìn)而揭示銀屑病皮損發(fā)生之前皮膚炎癥的高反應(yīng)性的基礎(chǔ)又是什么？

3.角質(zhì)形成細(xì)胞的作用：NF-κB誘導(dǎo)miR-31和它的靶標(biāo)ppp6c，是銀屑病表皮增殖的關(guān)鍵因素［6］。我們的研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病表皮角質(zhì)形成細(xì)胞能模擬上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。在銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞中發(fā)生的 EMT可以定義為 2型 EMT。ERK、Rho、GSK3在銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞的EMT中發(fā)揮積極作用［7］。水通道蛋白3作為水/甘油通道蛋白，能促進(jìn)H2O2的轉(zhuǎn)運(yùn)，而這也是銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞NF-κB活化所必需的條件［8］。角質(zhì)形成細(xì)胞亦能進(jìn)一步放大Th17細(xì)胞的活性，形成惡性循環(huán)，不斷促進(jìn)或維持銀屑病的表型。在角質(zhì)形成細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞相互對(duì)抗中誰(shuí)占主導(dǎo)地位，以及銀屑病發(fā)病的罪魁禍?zhǔn)资枪逃忻庖哌€是適應(yīng)性免疫等問(wèn)題始終存在爭(zhēng)議。但這不是一個(gè)非此即彼的問(wèn)題：銀屑病是一種動(dòng)態(tài)的疾病，需要所有參與細(xì)胞的動(dòng)態(tài)免疫應(yīng)答。很可能在疾病的開始、發(fā)展、維持及緩解過(guò)程中存在著免疫類型及主導(dǎo)細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)變。

三、治療進(jìn)展

第一個(gè)針對(duì)銀屑病的生物制劑TNF-α抑制劑依那西普，從2004年批準(zhǔn)上市到現(xiàn)在已經(jīng)12年。最近，抗炎藥物磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑阿普斯特（apremilast）成為多年來(lái)治療銀屑病的第1個(gè)口服化學(xué)新藥，分別在2014年9月和2015年1月在美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)上市［9］。美國(guó)FDA在2015年1月批準(zhǔn)secukinumab作為第1個(gè)IL-17單抗治療中重度銀屑病。烏司奴單抗和secukinumab為銀屑病的治療提供了有效但極為昂貴的選擇［9］。還有很多針對(duì)銀屑病的新的治療方法尚在研究中，其中很多有新的靶點(diǎn)和機(jī)制。苯烯莫德是新的非糖皮質(zhì)激素類小分子抗炎藥物，能抑制炎癥因子如IL-2、IL-13、IL-17A和TNF的表達(dá)。也有研究表明，它能抑制T細(xì)胞的遷移和活化，但相關(guān)機(jī)制仍不明確。外用苯烯莫德治療銀屑病的后期臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)壳霸谥袊?guó)（Ⅲ期）和加拿大（Ⅱ期）開展。另一個(gè)小分子外用藥物代號(hào)為L(zhǎng)AS-41008，即口服的富馬酸二甲酯（DMF）。DMF作為免疫調(diào)節(jié)劑，有人認(rèn)為它能通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)2（NRF2）通路來(lái)調(diào)節(jié)促炎基因，它已在德國(guó)上市［9］?？诜腏AK2抑制劑托法替尼，目前仍在研究它作為治療中重度斑塊狀銀屑病的可能性，托法替尼10 mg每日2次的療效并不遜色于依那西普50 mg每周2 次［10］。

Brodalumab可與IL-17受體結(jié)合，抑制IL-17下游炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。Brodalumab較烏司奴單抗更具臨床優(yōu)越性。52周時(shí)，brodalumab組50%以上的患者皮損完全消退［11］。IL-17A抑制劑secukinumab改善了銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的皮損和關(guān)節(jié)炎癥狀。而且，對(duì)于那些因?yàn)榀熜Р患鸦虿涣挤磻?yīng)而停用TNF抑制劑治療的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者，secukinumab同樣有效［12］。這些研究表明，在銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療中，抗IL-17信號(hào)通路的小分子可能起著關(guān)鍵作用，但機(jī)制目前仍不明確，如哪個(gè)細(xì)胞因子通路致病，通路的具體組成又是什么？并非所有的銀屑病患者對(duì)IL-17通路抑制劑反應(yīng)良好，我們期待進(jìn)一步的研究，更加個(gè)體化地針對(duì)每例患者的致病因子，提高靶向抗細(xì)胞因子治療自身免疫性疾病的可能性。

許多生物制劑以促炎細(xì)胞因子為靶點(diǎn)，并在病情進(jìn)展的晚期發(fā)揮作用。最新的重組人生物制劑單抗ixekizumab具有抗IL-17特異性，在美國(guó)已獲批用于斑塊狀銀屑病的治療，而其在關(guān)節(jié)病性銀屑病中的應(yīng)用也已處于臨床Ⅲ期試驗(yàn)。另一個(gè)具有治療前景的作用靶點(diǎn)為IL-23p19亞單位，其相應(yīng)的生物制劑有g(shù)uselkumab［13］（CNTO1959;Janssen Biotech）及tildrakizumab［14］（Merck&Co./Sun Pharma），與烏司奴單抗不同的是，這兩種生物制劑不影響Th1細(xì)胞免疫，因此更為安全。Guselkumab目前在斑塊狀銀屑病及紅皮病性銀屑病的研究處于臨床Ⅲ期試驗(yàn)［13］。Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果表明，其用于治療斑塊狀銀屑病的表現(xiàn)優(yōu)于阿達(dá)木單抗。此外，tildrakizumab治療重度斑塊狀銀屑病亦已進(jìn)入Ⅲ期臨床（預(yù)計(jì)2019年結(jié)束）［14］。近來(lái)關(guān)于IL-17通路具有抗微生物作用的研究提示，IL-17抑制劑在治療銀屑病過(guò)程中可能存在增加真菌及細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，接受ixekizumab治療的患者較依那西普更容易出現(xiàn)感染，并有部分患者出現(xiàn)非侵襲性念珠菌感染［15］。

目前對(duì)于銀屑病還沒有一勞永逸的治療方法，也還沒有適用于所有銀屑病患者的一種治療方法以及可靠的預(yù)測(cè)預(yù)后的治療前檢查。此外，抗藥物抗體的產(chǎn)生可導(dǎo)致生物制劑療效降低，但目前關(guān)于抗藥物抗體是如何產(chǎn)生以及其影響仍是銀屑病生物制劑治療的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)今已有的治療方案大多耗時(shí)、復(fù)雜甚至無(wú)法完全消除皮損。

四、銀屑病疫苗

具有人工合成基因譜的工程細(xì)胞可對(duì)疾病生物標(biāo)記產(chǎn)生應(yīng)答，工程細(xì)胞的應(yīng)用可能對(duì)銀屑病治療提供幫助。為克服需要持續(xù)給藥治療銀屑病這一問(wèn)題，瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院的Martin Fussenegger及其同事研發(fā)出了一種人工細(xì)胞，可檢測(cè)與銀屑病炎癥進(jìn)展相關(guān)的生物標(biāo)記分子TNF及IL-22，當(dāng)這種設(shè)計(jì)的人工細(xì)胞同時(shí)檢測(cè)到以上兩種生物標(biāo)記分子時(shí)可產(chǎn)生細(xì)胞因子，將人工細(xì)胞移植到皮膚炎癥模型的小鼠中可以抑制急性炎癥，減輕皮損并恢復(fù)正常，在銀屑病患者的血液樣本中該人工細(xì)胞也能發(fā)揮作用［16］。而這一研究為制備銀屑病疫苗提供了基礎(chǔ)。

對(duì)銀屑病疫苗的構(gòu)想產(chǎn)生于1955年，化膿性鏈球菌感染是銀屑病的病因之一，可同時(shí)引起固有及適應(yīng)性免疫應(yīng)答，如化膿性鏈球菌確實(shí)參與了銀屑病的發(fā)病，那么疫苗的應(yīng)用將在其預(yù)防及治療中具有一定地位［17-18］。但需強(qiáng)調(diào)的是，參與銀屑病發(fā)病及進(jìn)展的微生物并非只有化膿性鏈球菌，表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、白念珠菌及糠秕馬拉色菌也可能與銀屑病發(fā)病有關(guān)，另外已有針對(duì)細(xì)胞壁的肺炎鏈球菌的疫苗，且對(duì)銀屑病具有一定療效［19］。目前的研究主要集中在抑制患者的免疫系統(tǒng)，疫苗抗菌治療銀屑病可能為一種新的有效治療方案。相對(duì)于已有治療方法出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)及增加感染和患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，疫苗治療具有更好的耐受性。今后基于導(dǎo)致銀屑病發(fā)病的微生物抗原的研究將為銀屑病疫苗治療開辟新的道路［20］。

關(guān)于銀屑病發(fā)病的環(huán)境因素、共患疾病以及銀屑病對(duì)機(jī)體健康的影響需要更進(jìn)一步研究，銀屑病診治所帶來(lái)的巨大社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響值得關(guān)注，以患者為中心的精準(zhǔn)治療系統(tǒng)應(yīng)從根本上改善銀屑病病情。在我國(guó)需要建立銀屑病患者登記制度，開展大樣本研究，這些將為該病的治療提供有力的幫助。

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鄭敏，Email：minz@zju.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.04.001

2016-01-12）

（本文編輯：顏艷）