李 揚(yáng)，陳曉迪，李愛(ài)麗

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

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*通訊作者

神經(jīng)生長(zhǎng)因子與腦梗死的相關(guān)性分析

李 揚(yáng)，陳曉迪，李愛(ài)麗*

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

近年來(lái)，我國(guó)腦梗死發(fā)病率呈連續(xù)攀升的趨勢(shì)，日益增長(zhǎng)的病死率、致殘率，使腦梗死成為嚴(yán)重危害人類健康的“殺手”之一，同時(shí)由于其高致殘率，給病人心理也造成了極大壓力。青年人腦梗死患者的比重增加，使患者及親屬背負(fù)的負(fù)擔(dān)變得愈加繁重。如何保護(hù)和修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞，最大限度地降低致殘率和死亡率，是醫(yī)治腦梗死的重點(diǎn)?？焖佟⒂行У刂委熌X梗死的臨床手段，越來(lái)越受到臨床一線醫(yī)師的重視。NGF是目前可以應(yīng)用于臨床治療的神經(jīng)蛋白質(zhì)因子[1]，對(duì)調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的生發(fā)、分化，維持成熟神經(jīng)細(xì)胞生存以及對(duì)損傷神經(jīng)的修復(fù)具有重要意義及臨床價(jià)值[2,3]。自1986年意大利科學(xué)家Levi-Montalcini通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明NGF可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育，并因此獲得第86屆諾貝爾生理獎(jiǎng)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)以來(lái)，眾多國(guó)內(nèi)外專家、制藥公司及藥物研究機(jī)構(gòu)對(duì)NGF進(jìn)行了深入的研究與開發(fā)，其探索重點(diǎn)也逐漸轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，NGF對(duì)于腦梗死的臨床應(yīng)用價(jià)值也不斷得被挖掘，并逐步應(yīng)用于臨床治療。

1 NGF的生物學(xué)特性

1.1 NGF的結(jié)構(gòu)及分布

NGF是一種具有高同源性的堿性蛋白分子，相對(duì)分子量約為140×10 kD，基因編碼定位于1號(hào)染色體。α、β、γ三個(gè)亞單位以非共價(jià)鍵的方式，并依據(jù)α2β2γ2的形式構(gòu)成NGF多聚復(fù)合體，β亞單位是整個(gè)蛋白分子的活性區(qū)域，我們一般所指的NGF，即為β-NGF[4]，它由2條相同的肽鏈通過(guò)非共價(jià)鍵組成二聚體，總計(jì)236個(gè)氨基酸。成熟的NGF有3對(duì)鏈內(nèi)二硫鍵，分別對(duì)應(yīng)連接鏈內(nèi)6個(gè)半胱氨酸殘基，二硫鍵對(duì)于維持NGF的生物活性至關(guān)重要，二硫鍵一旦被破壞，其生物活性也將不復(fù)存在。NGF的表達(dá)不局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，亦可見(jiàn)于其他組織，正常生理狀態(tài)下NGF在腦內(nèi)的濃度由低到高依次為Striatum、cerebellum、basal forebrain、olfactory bulb、cerebral cortex和hippocampus，在各腦區(qū)呈不均衡分布[5]。NGF的高度同源特性致使目前NGF的各類上市產(chǎn)品主要從雄性小鼠的頜下腺中提取、純化，稱為鼠NGF(mouse nerve growth factor，mNGF)，mNGF與人NGF同源性可高達(dá)90%，且都能促進(jìn)中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和分化、維持成熟神經(jīng)細(xì)胞的正常生理功能、提高損傷神經(jīng)的修復(fù)效率。在生物效應(yīng)方面沒(méi)有顯著的種屬特異性，使得mNGF在臨床研究與治療中得到廣泛應(yīng)用。

1.2 NGF的受體及信號(hào)傳導(dǎo)通路

根據(jù)NGF表面糖蛋白與凝集素結(jié)合能力差異，其受體類別可分為高親和力受體酪氨酸激酶A(tyrosine kinase receptor A，Trk A)和低親和力受體神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素p75(neurotrophin receptor p75)[6]。Trk A受體分布在NGF效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞膜上，是NGF的功能性受體，可與NGF特異性結(jié)合，啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)通路，進(jìn)而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)；p75是彌漫分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的跨膜糖蛋白，富含半胱氨酸，分布范圍較廣，雖然與NGF結(jié)合不能直接發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，但p75可識(shí)別NGF家族所有成員并與之結(jié)合，發(fā)揮其獨(dú)特的功能[7]：(1)通過(guò)提高Trk A與NGF的親和力及結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)速度[8]，間接地調(diào)節(jié)酪氨酸激酶的活性；(2)激發(fā)病損軸突逆向運(yùn)輸NGF，使其到達(dá)胞體參與神經(jīng)修復(fù)，多見(jiàn)于周圍神經(jīng)損傷；(3)促進(jìn)神經(jīng)鞘磷脂水解；(4)通過(guò)鳥苷酸結(jié)合蛋白耦聯(lián)機(jī)制傳遞生物信息；(5)在促進(jìn)細(xì)胞凋亡中占據(jù)重要地位。

Trk A和p75分別與神經(jīng)生長(zhǎng)因子相互作用，調(diào)控著不同的信號(hào)通路，Trk A與NGF結(jié)合后所介導(dǎo)的信號(hào)通路主要有[9]：①M(fèi)APK通路：促進(jìn)B-cell lymphoma-2基因表達(dá)，產(chǎn)生細(xì)胞存活促進(jìn)因子，減緩細(xì)胞凋亡利于細(xì)胞生存；②PLC-γ通路：可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活；③PI3K/PKB通路：調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的存活。而p75與NGF結(jié)合后傳導(dǎo)信號(hào)的通路包括：①NF-κB通路：此通路可使Trk A的活性增強(qiáng)；②JNK-p53-Bax通路：誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡；③神經(jīng)酰胺(ceramide)通路：蛋白激酶C(PKC)可與不同濃度的ceramide相互作用，使得此通路介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)具有雙效性。高濃度ceramide能降低PKC活性，加速神經(jīng)細(xì)胞得凋亡。低濃度ceramide則激活PKC，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生發(fā)有促進(jìn)效果。Trk A一般介導(dǎo)如促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生發(fā)的正性信號(hào)，p75則既能介導(dǎo)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活的正性信號(hào)，又能傳遞神經(jīng)細(xì)胞凋亡的負(fù)性信號(hào)，但多以后者為主。兩種受體發(fā)出的信號(hào)或一致或?qū)α?，產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)相互促進(jìn)或是拮抗[8]，對(duì)調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)、分化、成熟神經(jīng)細(xì)胞的功能及受損細(xì)胞的修復(fù)具有重要意義。當(dāng)Trk A與p75同時(shí)表達(dá)時(shí)，Trk A可抑制p75誘導(dǎo)負(fù)性信號(hào)的能力，加快受損神經(jīng)細(xì)胞增殖，所以其生物學(xué)總效應(yīng)是促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生發(fā)與修復(fù)。

1.3 腦梗死的病理變化和NGF的生物學(xué)效應(yīng)

在腦梗死發(fā)生的早期，梗死區(qū)域的動(dòng)脈內(nèi)膜出現(xiàn)損傷，膽固醇逐漸沉積于破裂的內(nèi)膜下方形成粥樣斑塊，使整個(gè)管壁厚度增加，變得僵硬，管腔形態(tài)呈彎曲、狹窄樣，最終造成動(dòng)脈完全閉塞，損傷的供血區(qū)形成缺血性梗死，常伴隨毛細(xì)血管周圍血液呈點(diǎn)狀流出和腦部水腫。病灶處在腦梗死后期緩慢縮小，格子細(xì)胞清理掉壞死的組織，留下空腔和瘢痕組織，一般稱為缺血性壞死。大腦對(duì)缺血、缺氧的耐受性較其他器官最低，短時(shí)間即可引起梗死[10]。中央壞死區(qū)和周圍的缺血半暗帶共同構(gòu)成了腦梗死急性期病灶，由于動(dòng)脈完全閉塞致使區(qū)域內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞死亡是中央壞死區(qū)最大的特點(diǎn)，而周邊的缺血半暗帶尚留存部分側(cè)支代償性循環(huán)，缺乏養(yǎng)料的神經(jīng)細(xì)胞能得到一定的血液供應(yīng)，恢復(fù)的血供能立即改善灶內(nèi)部分神經(jīng)細(xì)胞的生存環(huán)境，給予細(xì)胞存活及功能恢復(fù)的保障，由此可見(jiàn)改善處于缺血半暗帶細(xì)胞的養(yǎng)料供給條件是腦梗死急性期治療的關(guān)鍵。

NGF與其受體結(jié)合后所引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)，不但可以促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育階段，而且對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)目前的成熟狀態(tài)進(jìn)行維持，還可以對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷狀態(tài)進(jìn)行修復(fù)，在非神經(jīng)系統(tǒng)中也有部分作用[11]。其中，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損傷狀態(tài)的修復(fù)作用，是NGF可以治療腦梗死的生物效應(yīng)依據(jù)。神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)，腦內(nèi)NGF mRNA在病變處轉(zhuǎn)錄增多，通過(guò)穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞存活的內(nèi)部微環(huán)境和營(yíng)造適合神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)的外部微環(huán)境，對(duì)受損神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用，對(duì)處于可逆性損傷的神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞在免遭繼續(xù)損害的基礎(chǔ)上進(jìn)行修復(fù)，減緩腦梗死產(chǎn)生后神經(jīng)細(xì)胞的死亡并改善可能相伴的神經(jīng)功能缺損癥狀。

2 NGF治療腦梗死的效應(yīng)機(jī)制

腦梗死病灶的中央壞死區(qū)為不可逆損害，其周邊缺血半暗帶有部分神經(jīng)細(xì)胞尚存在可拯救的條件，屬于可以進(jìn)行臨床挽救的范疇[12]。NGF能加速缺血半暗帶內(nèi)可挽救區(qū)域損傷細(xì)胞的修復(fù)，縮減梗死灶，還原其正常功能。腦梗死致神經(jīng)細(xì)胞損傷機(jī)制及NGF相應(yīng)的治療效應(yīng)機(jī)制如下[13-15]：(1)自由基(Free radical，F(xiàn)R)過(guò)多：FR在生物體內(nèi)普遍存在，正常生理情況下FR處在生成和滅活的平衡態(tài)，具有保護(hù)機(jī)體清除毒物的作用。腦梗死發(fā)生時(shí)，F(xiàn)R代謝失去平衡，氧自由基過(guò)多對(duì)梗死區(qū)組織造成損傷。NGF可加強(qiáng)谷胱甘肽還原酶(glutathione reductase)、SOD、Glutathione peroxidase等FR清理劑的活性，提高FR清除率，減少對(duì)病灶處細(xì)胞的侵害；(2)興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAA)的神經(jīng)毒性影響：胞內(nèi)EAA主要是谷氨酸和天冬氨酸等酸性氨基酸，谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)含量最多、作用最強(qiáng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可參與多種生化反應(yīng)。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明，腦梗死時(shí)谷氨酸濃度不能恢復(fù)到正常水平，可引起急性、遲發(fā)性神經(jīng)元壞死。NGF通過(guò)調(diào)控胞膜上離子通道、增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)EAA的攝取、減少EAA的超量釋放以及抑制EAA受體的生成等途徑，緩沖腦內(nèi)酸性氨基酸濃度異常引起的反應(yīng)性O(shè)2-增高及Ca2+劇增；(3)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的穩(wěn)態(tài)被打亂：多種Ca2+通道使生理狀態(tài)下Ca2+濃度梯度于細(xì)胞內(nèi)外均保持穩(wěn)定。腦梗死引發(fā)興奮性氨基酸的受體異常活躍，導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流加劇，耗損大量的自由能使離子泵運(yùn)作受限，胞內(nèi)積聚的Ca2+難以排出，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)攝取Ca2+能力下降，Ca2+與鈣結(jié)合蛋白、鈣調(diào)素結(jié)合能力降低，以上諸因均造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。NGF通過(guò)誘導(dǎo)鈣調(diào)素的表達(dá)、影響鈣通道與鈣排出系統(tǒng)的活化，從而促進(jìn)Ca2+排出、緩沖胞內(nèi)Ca2+濃度的上升以及減少Ca2+內(nèi)流，最終使胞內(nèi)Ca2+處于穩(wěn)態(tài)，使損傷細(xì)胞得以保護(hù)；(4)引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡(apoptosis)：腦梗死發(fā)作時(shí)可激活各類調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞凋亡的因子，NGF可以通過(guò)調(diào)控Bcl-2/Bax、HSP70、c-fos、c-jun、Fas、P53、Caspase-3、ERK-1等多種與凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，減緩受損處apoptosis速度；(5)一氧化氮(NO)的毒性作用：NO在生物體內(nèi)由L-精氨酸(L-Ang)和O2經(jīng)NO合成酶( nitric oxide synthetase,NOS)催化生成。NOS可存在于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，具備多種生理功效。NO在梗死早期可以促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)血液循環(huán)，延緩受損神經(jīng)細(xì)胞的死亡，晚期能加劇中央壞死區(qū)組織的損害，擁有兩種作用。NGF可以降低NOS的活性，抑制NO的負(fù)性作用。

除上述之外，NGF另有五種生物學(xué)效應(yīng)來(lái)修復(fù)腦梗死所致的神經(jīng)損傷：①NGF可直接促進(jìn)軸突定向再生，促進(jìn)髓鞘形成，防止脫髓鞘病變，重建細(xì)胞靶器官的神經(jīng)功能環(huán)路[16]；②NGF通過(guò)提高神經(jīng)細(xì)胞的代謝率來(lái)增強(qiáng)對(duì)氨基酸和小分子物質(zhì)的攝取、加強(qiáng)對(duì)葡萄糖的利用，最終增加神經(jīng)細(xì)胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，奠定受損神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)的物質(zhì)基礎(chǔ)[17]；③NGF通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移以及VEGF的表達(dá)，誘導(dǎo)血管再生，改善缺血區(qū)的血液供應(yīng)[18]；④TRPM7(transient receptor potential melastatin 7)在缺氧性神經(jīng)細(xì)胞死亡中起重要作用，NGF激活Trk A后，可以抑制海馬神經(jīng)元TRPM7表達(dá)的上調(diào)，來(lái)間接延緩腦梗死所致的神經(jīng)細(xì)胞死亡[19]；⑤NGF可刺激神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell，NSCs)增殖、分化為神經(jīng)細(xì)胞[20]。通過(guò)近來(lái)對(duì)NGF和NSCs深入地探究，中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生新的神經(jīng)細(xì)胞和修復(fù)病損區(qū)的能力與腦內(nèi)NSCs之間的關(guān)系逐漸明朗，NSCs在一定的條件下能夠分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，病灶處缺血缺氧導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生改變、各種NGF的濃度出現(xiàn)變化，使NSCs得以激活，在病損處表達(dá)或者在其他部位大量增生后由趨化因子引導(dǎo)進(jìn)入損傷區(qū)域分化，對(duì)可挽救區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生功能代償和損傷修復(fù)。

3 NGF的給藥時(shí)間及途徑

腦內(nèi)NGF在正常生理狀態(tài)下的含量非常少，但對(duì)神經(jīng)細(xì)胞生發(fā)的各個(gè)階段及病損后的修復(fù)起著無(wú)可替代的作用。腦梗死造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，會(huì)解除細(xì)胞表面高親和力NGF受體Trk A的封閉狀態(tài)，使之能夠再次表達(dá)并將表達(dá)水平調(diào)整到適宜的新高度，進(jìn)而增加腦源性NGF表達(dá)，表明維護(hù)損傷的神經(jīng)需要NGF的滋養(yǎng)和支持。然而維持腦源性NGF大量表達(dá)的時(shí)間極短，表達(dá)水平提升的高度也有限，無(wú)法全面而持久地對(duì)受損神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)和修復(fù)作用。此時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充外源性NGF就顯得尤為重要，為探討外源性NGF是否具有緩解腦梗死急性期病情及促進(jìn)缺損神經(jīng)功能恢復(fù)的作用，方琪等[21]采用隨機(jī)分組法，對(duì)120例不同時(shí)期腦梗死患者使用外源性NGF并觀察療效，結(jié)果表明，在腦梗死急性期(發(fā)病后24小時(shí)、4 天、10 天)使用外源性NGF治療者，臨床神經(jīng)功能缺損平均減少分?jǐn)?shù)顯著高于在恢復(fù)期(發(fā)病30 d)使用者。這一結(jié)果顯示NGF在腦梗死急性期即可發(fā)揮緩解病情并促進(jìn)缺損神經(jīng)功能恢復(fù)的功效。周邑東等[22]隨機(jī)將84例急性腦梗死患者分為觀察組和對(duì)照組，在相同常規(guī)內(nèi)科藥物治療的基礎(chǔ)上，給予觀察組mNGF肌內(nèi)注射治療，通過(guò)對(duì)比兩組患者的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以此來(lái)探討mNGF對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組的治療有效率、巴塞爾指數(shù)及Fugl-Meyer評(píng)分均高于對(duì)照組(均P<0.05)，NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。提示mNGF能有效降低神經(jīng)功能缺損損害，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，提升日常生活質(zhì)量。所以，只有在腦梗死急性期應(yīng)盡早通過(guò)一定的給藥途徑來(lái)直接、及時(shí)、充足地給予外源性NGF如mNGF，改善梗死區(qū)血液循環(huán)，其保護(hù)和修復(fù)作用才能充分體現(xiàn)。

目前廣泛用于治療腦梗死的鼠頜下腺提取的mNGF一般經(jīng)肌肉注射方式給藥，其為水溶性的大分子蛋白，在自然狀態(tài)下無(wú)法透過(guò)血腦屏障，但在腦梗死急性期的病理狀態(tài)下，因血管內(nèi)皮損傷，血腦屏障受損開放，血腦屏障通透性暫時(shí)增加，神經(jīng)生長(zhǎng)因子可以通過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦組織中達(dá)到較高的濃度，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)作用。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[23]，補(bǔ)充外源NGF可以減小局部腦缺血所致的梗死體積，所以也體現(xiàn)出了腦梗死急性期盡早使用NGF的必要性。除上述較為普遍的肌肉注射方式給藥外，目前還有幾種非常規(guī)的給藥途徑[24,25]：①經(jīng)鼻-嗅神經(jīng)通路用藥；②放置腦外導(dǎo)管將NGF注入腦內(nèi)；③顱內(nèi)注入可表達(dá)NGF的重組成纖維細(xì)胞；④NGF滴眼液。

4 小結(jié)

多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明mNGF治療急性腦梗死效果顯著，對(duì)恢復(fù)認(rèn)知能力、減緩語(yǔ)言障礙和提升運(yùn)動(dòng)功能都有促進(jìn)作用[26]。總之，對(duì)急性腦梗死患者，在急性期及時(shí)補(bǔ)充外源性NGF，可減少神經(jīng)細(xì)胞的損害，改善運(yùn)動(dòng)功能，提高患者生存質(zhì)量。NGF對(duì)腦梗死后神經(jīng)損傷的病理生理過(guò)程發(fā)揮綜合治療作用，能促進(jìn)原有損害的神經(jīng)組織逐漸修復(fù)并恢復(fù)正常的功能。針對(duì)各種原因引起的腦梗死，NGF均具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。NGF在臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)輕微，治療急性腦梗死的安全性較高，常見(jiàn)不良反應(yīng)為局部疼痛、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高、蕁麻疹，偶見(jiàn)結(jié)膜充血[27]。隨著對(duì)NGF探究得深入，其臨床適用領(lǐng)域必將愈加廣泛。

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