余鳳瑋，聶 績(jī)，袁 野

（重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 401120）

1例克羅恩生物治療患者預(yù)防性抗結(jié)核用藥分析

余鳳瑋，聶 績(jī)，袁 野

（重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 401120）

目的 探討克羅恩生物治療患者預(yù)防性抗結(jié)核的必要性及合理性。方法 臨床藥師通過(guò)參與1例接受英夫利西單抗治療患者的診療過(guò)程，循證分析患者生物治療中預(yù)防性抗結(jié)核方案的必要性及合理性。結(jié)果 臨床藥師通過(guò)對(duì)英夫利西單抗治療患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床用藥方案的合理性提供了建議。結(jié)論 臨床藥師參與克羅恩患者生物治療預(yù)防性抗結(jié)核用藥監(jiān)護(hù)，有助于治療方案的規(guī)范化和合理化，在克羅恩生物治療預(yù)防性抗結(jié)核合理用藥方案的制訂及減少耐藥性等方面發(fā)揮著重要作用。

臨床藥師；克羅恩??；英夫利西單抗；預(yù)防性抗結(jié)核；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

克羅恩?。–D）為炎癥性腸?。↖BD），是一種慢性、反復(fù)發(fā)作且伴有腹痛、腹瀉、出血和腸道吸收障礙的非特異性炎癥性疾病。其病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，目前的研究認(rèn)為，主要由免疫因子介導(dǎo)，并與遺傳因素、環(huán)境因素、腸道菌群等密切相關(guān)。傳統(tǒng)治療方法包括氨基水楊酸類、皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑等，但療效有限。目前，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為一種抑制炎癥因子對(duì)IBD的致病作用及作為治療的靶點(diǎn)已得到廣泛的研究，并收到了較好的臨床療效。患者在接受英夫利西單抗治療的同時(shí)，容易誘發(fā)機(jī)會(huì)性感染，如結(jié)核分支桿菌感染、侵襲性真菌感染、病毒感染及其他機(jī)會(huì)性感染，均可導(dǎo)致各種各樣的感染性疾?。?］。尤其是對(duì)于TNF-α拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病的預(yù)防與管理問(wèn)題，已成為臨床必須面對(duì)的重要問(wèn)題。筆者就此探討1例克羅恩患者英夫利西單抗治療期間抗結(jié)核預(yù)防用藥合理性及其循證依據(jù)。

1 臨床資料

患者，男，17歲，體重52 kg，起病急。主因“反復(fù)臍周隱痛、發(fā)熱2年，再發(fā)2月”入院。先后多次于外院就診，曾行腹腔鏡探查術(shù)，診斷不詳，病情未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。7個(gè)月前患者復(fù)查小腸 CT成像（CTE）考慮腸結(jié)核可能，復(fù)查腸鏡，考慮回結(jié)腸多發(fā)潰瘍（克羅恩病或腸結(jié)核，不明），病檢提示：末端回腸黏膜潰瘍伴水腫，結(jié)腸黏膜慢性炎伴糜爛，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及少量漿細(xì)胞浸潤(rùn)。送切片至浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院IBD中心病理會(huì)診，結(jié)果傾向于克羅恩病，遂加用美沙拉嗪緩釋片+腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑治療。此后，患者腹痛、腹瀉、發(fā)熱癥狀緩解，體重回升。近2個(gè)月，因間斷進(jìn)食辛辣刺激飲食，癥狀再發(fā)，體重下降約5 kg。

輔助檢查：2015年7月13日，小腸CTE示，回腸中、遠(yuǎn)段、回盲部、盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸腸壁不規(guī)則增厚、強(qiáng)化，腹腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮腸結(jié)核可能；結(jié)腸腔內(nèi)多發(fā)假性息肉可能；經(jīng)肛小腸鏡，于末端回腸可見(jiàn)數(shù)處縱行潰瘍形成，邊緣結(jié)節(jié)樣增生，活檢質(zhì)軟，于升結(jié)腸及部分橫結(jié)腸可見(jiàn)片狀糜爛形成，部分呈縱行分布，病變呈間斷性，結(jié)節(jié)樣增生明顯，病變較前次檢查稍有好轉(zhuǎn)，考慮回結(jié)腸多發(fā)潰瘍（克羅恩病或結(jié)核，不明）；病檢提示，末端回腸黏膜潰瘍伴水腫，結(jié)腸黏膜慢性炎癥伴糜爛，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及少量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，復(fù)查血沉、T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)（TSPOT）、結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD）、弓形蟲(chóng)、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等病原微生物檢查（TORCH）、巨細(xì)胞病毒DNA、EB病毒核酸檢測(cè)、大便培養(yǎng)等指標(biāo)正常。浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院IBD中心病理會(huì)診結(jié)果示，腸鏡活檢標(biāo)本，結(jié)腸黏膜局部活動(dòng)性炎癥，可見(jiàn)隱窩膿腫，伴肉芽腫，小腸黏膜見(jiàn)幽門(mén)腺和淋巴管擴(kuò)張，多見(jiàn)于克羅恩病和感染性疾病，如結(jié)核、真菌、細(xì)菌感染等，結(jié)合肉芽腫形態(tài)傾向于克羅恩病。

2 診治經(jīng)過(guò)

患者入院后完善相關(guān)檢查。腹部CT提示：回腸、回盲部、盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸及結(jié)腸脾曲腸壁節(jié)段性增厚，與2015年7月13日比較，病變范圍增大，結(jié)腸腸腔內(nèi)假性息肉形成可能，提示病變進(jìn)展。隱血試驗(yàn)陽(yáng)性，超敏C反應(yīng)蛋白（28.39 mg/L）、C反應(yīng)蛋白（29.0 mg/L），白細(xì)胞（12.11×109/L）、中性粒細(xì)胞百分率（74.6%）、血紅蛋白（139 g/L）、腎功能、電解質(zhì)、結(jié)合抗體、血沉、尿常規(guī)、降鈣素原無(wú)明顯異常。大便細(xì)菌培養(yǎng)無(wú)致病菌生長(zhǎng)，真菌培養(yǎng)提示無(wú)真菌生長(zhǎng)，真菌涂片未見(jiàn)真菌孢子及菌絲。復(fù)查腸鏡：常規(guī)進(jìn)鏡70 cm處到達(dá)回腸末端，于末端回腸及右半結(jié)腸、降結(jié)腸及部分乙狀結(jié)腸可見(jiàn)縱形潰瘍形成，表面結(jié)節(jié)樣增生，呈鋪路石樣改變，活檢質(zhì)脆，直腸黏膜光滑，印象為克羅恩病。內(nèi)鏡下表現(xiàn)支持克羅恩病，結(jié)合腸鏡及相關(guān)檢查結(jié)果，考慮為克羅恩病，回結(jié)腸型，狹窄型，活動(dòng)期中度。

第3日，內(nèi)鏡下表現(xiàn)支持克羅恩病，暫禁食，予加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，即口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑+靜脈營(yíng)養(yǎng)，待營(yíng)養(yǎng)狀況改善后再進(jìn)一步治療；給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑（百普力）500 mL，分次口服，1日4次；同時(shí)，結(jié)合腸外營(yíng)養(yǎng)方案?；颊叨啻螐?fù)查大便病原學(xué)檢測(cè)，未見(jiàn)感染征象，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療后體重及前白蛋白水平有所回升，血象及超敏C反應(yīng)蛋白較前有所下降。

第16日，患者體重較前回升，一般情況良好，行英夫利西單抗治療。重癥監(jiān)護(hù)下行英夫利西單抗治療，繼續(xù)監(jiān)測(cè)心電、血壓、呼吸、血氧飽和度。輸注前靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液5 mg，每組英夫利西單抗100 mg溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈輸注，共200 mg，分兩組輸注。

第17日，輸注后監(jiān)測(cè)24 h，未感發(fā)熱、頭昏、頭痛、皮疹、心慌、呼吸困難等不適癥狀，一般情況良好?；颊叱鲈?，繼續(xù)予以腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，囑患者2周后返院行第2次英夫利西單抗治療。預(yù)防結(jié)核方案：異煙肼片300 mg，口服，1日1次，同時(shí)給予谷胱甘肽片0.3 g，口服，1日3次。至出院后開(kāi)始結(jié)核預(yù)防用藥，周期為3個(gè)月。

3 治療方案選擇與分析

該患者病程長(zhǎng)，病情復(fù)雜，反復(fù)多次就診于外院，曾行腹腔鏡探查術(shù)，多次行腸鏡檢查，未明確診斷，對(duì)癥治療效果不佳，腸道癥狀無(wú)改善，病情反復(fù)。克羅恩病與腸結(jié)核有相似的臨床表現(xiàn)，如腹痛、腹瀉、發(fā)熱及大便性狀改變，同時(shí)，克羅恩病與腸結(jié)核病理和內(nèi)窺鏡表現(xiàn)不典型不易鑒別，兩者病史均較長(zhǎng)，都是腸道慢性肉芽腫性疾病。由于克羅恩病診斷缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，與腸結(jié)核的鑒別診斷相當(dāng)?；颊呦群髲?fù)查結(jié)核相關(guān)指標(biāo)混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)+干擾素試驗(yàn)、結(jié)核桿菌γ-干擾素釋放試驗(yàn)陰性，聚分酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）法結(jié)核桿菌DNA陰性，但患者發(fā)熱、血沉加快及腸鏡檢查傾向于腸結(jié)核，病理提示不排除腸結(jié)核。此次入院后，完善相關(guān)檢查，隨著病情的發(fā)展，復(fù)查腸鏡，內(nèi)鏡下表現(xiàn)支持克羅恩病，結(jié)合腸鏡及相關(guān)檢查結(jié)果，考慮為克羅恩病，回結(jié)腸型，狹窄型，活動(dòng)期中度。且患者為青少年，病變范圍廣，存在2個(gè)高危因素，有指征予英夫利西單抗降階梯治療，患者體重指數(shù)為17.8，建議暫禁食，予加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，即口服腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑+靜脈營(yíng)養(yǎng)，營(yíng)養(yǎng)狀況改善后行英夫利西單抗治療，同時(shí)加用異煙肼預(yù)防結(jié)核并保肝治療。至出院后開(kāi)始抗結(jié)核預(yù)防性用藥，周期為3個(gè)月。

根據(jù)2013年版INF拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識(shí)提示，TNF-α可提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力并殺死結(jié)核分枝桿菌，能夠促進(jìn)結(jié)核病分枝桿菌感染后周圍肉芽腫的形成，阻斷其播散。當(dāng)TNF-α的作用被阻斷后，這些保護(hù)作用減弱或消失。因此，應(yīng)用TNF拮抗劑治療存在增加結(jié)核病發(fā)生的可能［2］。TNF-α治療對(duì)象是需要接受潛伏性結(jié)核檢驗(yàn)和預(yù)防性治療的高危人群。接受TNF拮抗劑治療的患者都應(yīng)在用藥前明確是否存在潛伏性結(jié)核及陳舊性結(jié)核病。潛伏性結(jié)核及陳舊性結(jié)核病患者在接受TNF拮抗劑治療前，需給予預(yù)防性抗結(jié)核治療［2］。2015年，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的潛伏性結(jié)核感染管理指南［3］中指出，接受TNF-α治療的患者進(jìn)行預(yù)防性治療可獲得明確受益?？梢?jiàn)，在應(yīng)用TNF-α拮抗劑的潛伏性結(jié)核患者中進(jìn)行預(yù)防性治療非常必要。接受TNF-α治療的患者為結(jié)核病易感人群或具有高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核的患者，需要進(jìn)行潛伏性結(jié)核篩查和預(yù)防性治療。該患者接受TNF-α治療前，結(jié)合患者臨床癥狀、體征，并完善影像學(xué)、血沉、超敏C反應(yīng)蛋白、結(jié)核桿菌γ-干擾素釋放試驗(yàn)，排除活動(dòng)性結(jié)核及陳舊性結(jié)核感染。

對(duì)于治療方案及治療時(shí)機(jī)的選擇，該患者治療方案為進(jìn)行第1次TNF-α治療后進(jìn)行單藥異煙肼片300 mg，口服，1日1次。而有關(guān)預(yù)防性抗結(jié)核治療的藥物選擇及療程，臨床藥師查閱相關(guān)資料，目前各國(guó)尚無(wú)統(tǒng)一的方案，單藥異煙肼300 mg治療9個(gè)月是美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）及大部分國(guó)家推薦的預(yù)防性抗結(jié)核的治療方案。方案為：15 mg/kg，最大劑量為300 mg/d，1日1次，療程6～9個(gè)月。2013年，美國(guó)CDC評(píng)估此方案療程至少6個(gè)月，9個(gè)月療效優(yōu)于6個(gè)月，但6個(gè)月依從性更好［4］。2015年，WHO發(fā)布的潛伏性結(jié)核感染管理指南［3］提示，9個(gè)月和6個(gè)月INH可視為等效，有效率可達(dá)90%。但此方案療程較長(zhǎng)，且需要每天服用，患者依從性較差。同時(shí)，該指南還推薦了其他治療方案：1）單藥利福平（RIF），10 mg/（kg·d），最大劑量為600 mg，1周2次，療程4個(gè)月；2）異煙肼/利福平（INH/RIF），INH 15 mg/kg，最大劑量為300 mg/d，1日1次；RIF 10 mg/（kg·d），最大劑量為600 mg，1周2次，療程3～4個(gè)月；3）異煙肼/利福噴?。↖NH/RPT），INH 15 mg/kg，最大劑量為300 mg/d，1日1次；RPT 10 mg/kg，最大劑量為900 mg/d，1周1次，療程3個(gè)月。

目前，我國(guó)結(jié)核病發(fā)生率高，耐藥結(jié)核病的比率也較高，故不推薦單藥預(yù)防性治療，推薦采用聯(lián)合治療［2］。根據(jù)2013年版腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識(shí)建議，治療方案：1）異煙肼0.3 g/d，利福平0.45 g/d，連續(xù)治療6個(gè)月；2）異煙肼0.6 g，1周2次，利福噴丁0.6 g，1周2次，連續(xù)治療6個(gè)月；3）在接受預(yù)防性抗結(jié)核治療至少4周后，可開(kāi)始使用TNF拮抗劑。

2013年，香港IBD學(xué)會(huì)應(yīng)用生物制劑治療炎癥性腸病共識(shí)聲明［5］，對(duì)于接受TNF-α治療的這類高風(fēng)險(xiǎn)人群，在接受生物治療6～9個(gè)月期間應(yīng)密切監(jiān)護(hù)結(jié)核感染，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)潛伏性結(jié)核患者可采用化學(xué)預(yù)防用藥，用藥周期：?jiǎn)斡卯悷熾?～9個(gè)月，單用利福平4個(gè)月或聯(lián)合應(yīng)用異煙肼+利福平3個(gè)月，同時(shí)在接受TNF-α治療前1個(gè)月應(yīng)開(kāi)始預(yù)防性抗結(jié)核治療。2014年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織（ECCO）第2版歐洲循證共識(shí)：炎癥性腸病機(jī)會(huì)性感染的預(yù)防，診斷和處理［6］中指出，對(duì)于預(yù)防性抗結(jié)核治療后TNF-α治療時(shí)機(jī)無(wú)相關(guān)前瞻性對(duì)照研究。

該患者治療方案：進(jìn)行第1次TNF-α治療后進(jìn)行單藥異煙肼片300 mg，口服，1日1次，計(jì)劃治療周期為3個(gè)月。臨床藥師查閱相關(guān)指南及文獻(xiàn)后認(rèn)為，該患者治療方案中的藥物選擇及治療時(shí)機(jī)有待改進(jìn)。結(jié)核病發(fā)生率高的同時(shí)耐藥結(jié)核病的比率依然較高，我國(guó)耐多藥結(jié)核病與其他國(guó)家相比十分嚴(yán)重。我國(guó)不推薦單藥預(yù)防性治療，推薦采用聯(lián)合治療［2］。單獨(dú)應(yīng)用異煙肼預(yù)防性抗結(jié)核不適宜。根據(jù)國(guó)內(nèi)外多數(shù)指南推薦建議：在接受TNF-α治療前1個(gè)月應(yīng)開(kāi)始預(yù)防性抗結(jié)核治療。香港指南推薦在接受TNF-α治療前1個(gè)月應(yīng)開(kāi)始預(yù)防性抗結(jié)核治療；我國(guó)INF拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識(shí)推薦，在接受預(yù)防性抗結(jié)核治療至少4周后，可開(kāi)始使用TNF拮抗劑。本治療方案中，在接受TNF-α治療前未接受任何預(yù)防性抗結(jié)核治療。同時(shí)，對(duì)于該治療周期也應(yīng)相對(duì)延長(zhǎng)，根據(jù)WHO推薦療程6～9個(gè)月，該治療方案中治療周期3個(gè)月缺乏循證依據(jù)。

4 討論

用藥前篩查及必要的預(yù)防性抗結(jié)核治療僅能降低潛伏性結(jié)核活化的風(fēng)險(xiǎn)，并不能完全消除。該患者雖應(yīng)用異煙肼預(yù)防性抗結(jié)核，但在應(yīng)用TNF拮抗劑治療過(guò)程中發(fā)生結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)依然存在，須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的臨床癥狀、體征及胸部X線攝片。對(duì)于TNF拮抗劑停用后是否依然存在增加結(jié)核感染的可能目前不得而知，依據(jù)藥物在體內(nèi)清除需要5個(gè)半衰期，建議對(duì)于結(jié)核感染的監(jiān)測(cè)應(yīng)隨訪至停藥后3個(gè)月［2］。

該患者的治療方案中，采用預(yù)防性抗結(jié)核治療藥物異煙肼聯(lián)合谷胱甘肽保肝治療。異煙肼為肝毒性藥物，但相對(duì)于聯(lián)合多聯(lián)抗結(jié)核藥物而言肝毒性相對(duì)較低，但仍是主要不良反應(yīng)。CDC中心2013年指出，單藥INH方案的不良反應(yīng)主要有無(wú)癥狀的肝酶升高（10%～20%）、藥物性肝炎（0.1%）、周圍神經(jīng)病變（＜0.2%）［7］。根據(jù)2013版中國(guó)抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議中指出，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙胺和對(duì)氨基水楊酸鈉等發(fā)生藥物性肝損傷的頻率較高，同時(shí)，推薦對(duì)有高危因素的患者給予預(yù)防性保肝治療。對(duì)于無(wú)高危因素的患者是否常規(guī)給予預(yù)防性保肝治療，目前證據(jù)較少，且存在爭(zhēng)議。該患者為克羅恩患者，存在腸道吸收功能不良，且營(yíng)養(yǎng)狀況相對(duì)較差，體重指數(shù)為17.8，且克羅恩患者處于急性期時(shí)需禁食禁飲，會(huì)進(jìn)一步加重營(yíng)養(yǎng)功能不良。營(yíng)養(yǎng)不良是藥物性肝損傷的高危因素，營(yíng)養(yǎng)不良或低蛋白血癥易導(dǎo)致藥物性肝損傷。故該患者預(yù)防性抗結(jié)核治療期間合并使用保肝藥物是必要的。在抗結(jié)核治療中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)的變化，前2個(gè)月每1～2周監(jiān)測(cè)肝功能1次，此后，若肝功能正?？擅吭卤O(jiān)測(cè)1～2次。指南推薦的主要保肝藥物有還原型谷胱甘肽。還原型谷胱甘肽主要在肝臟合成，廣泛分布于各組織器官，與體內(nèi)過(guò)氧化物和自由基結(jié)合，具有對(duì)抗氧化劑破壞巰基及臟器、保護(hù)細(xì)胞中含巰基的蛋白和酶的作用，故該治療方案中聯(lián)合谷胱甘肽保肝治療較適宜。

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Medication Analysis of Preventive Antituberculotics of Infliximab Treatment for 1 Cases of Crohn′s Disease

Yu Fengwei，Nie Ji，Yuan Ye
（Department of Pharmacy，Yubei District People′s Hospital，Chongqing，China 401120）

Objective To investigate the necessity and rationality of preventive antituberculotics for Crohn′s Disease patient treated with biological agent.Methods Clinical pharmacist participated in the consultations for 1 case of Crohn′s Disease patient treated with infliximab.According to the latest evidence-based medicine，clinical pharmacist analyzed the necessity and rationality of using preventive antituberculotics for the Crohn′s Disease patient treated with biological agent.Results Clinical pharmacist provided reasonable advice during the whole pharmaceutical care process of the Crohn′s Disease patient treated with infliximab.Conclusion The pharmaceutical care for the Crohn′s Disease patient with preventive antituberculotics of infliximab treatment is beneficial to promoting the standardization and rationality of Crohn′s Disease treated with biological agent.It plays an important role in reducing adverse drug reactions and promoting rational administration of drug.

clinical pharmacist；Crohn′s disease；infliximab；preventive antituberculosis；pharmaceutical care

余鳳瑋（1987-），碩士研究生，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電子信箱）yufengwei926@sina.com。

2016－06－11）

R969．3；R952

A

1006－4931（2016）19－0072－04