祝玲 路君 王水良 譚建明

·綜述·

免疫檢查點阻斷療法：腫瘤治療的新篇章

祝玲 路君 王水良 譚建明

腫瘤免疫療法是目前腫瘤治療的研究熱點，因其療效顯著而備受矚目。免疫檢查點阻斷療法是眾多免疫療法的有效策略之一，其中以PD-1/PD-L1和CTLA-4為代表的免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤等實體腫瘤治療中取得了令人振奮的結果。本文對免疫檢查點阻斷療法的進展及該領域中亟需解決的問題做一分析和展望。

腫瘤； 免疫療法； 免疫檢查點

進入21世紀以來，腫瘤免疫治療取得了一系列重大進展，與傳統(tǒng)的手術、放化療等聯(lián)合使用，明顯提高了腫瘤患者的生存率。目前，腫瘤免疫治療被稱為現(xiàn)代腫瘤治療的第4種模式，同時，Science把腫瘤免疫療法列為2013年十大科技突破之首。腫瘤免疫療法主要包括腫瘤疫苗、過繼免疫療法、細胞因子療法和免疫檢查點阻斷療法等。其中免疫檢查點阻斷療法因其顯著療效而備受矚目。

免疫檢查點是人體免疫系統(tǒng)中起保護作用的分子，類似于“剎車”的作用。T細胞的激活發(fā)揮效應需要表面的共刺激分子提供活化信號，相反，T細胞表面還存在共抑制分子，他們與各自的配體結合后，能夠傳遞信號抑制T細胞的活化，從而抑制T細胞增殖、分泌細胞因子以及殺傷腫瘤細胞，這些共抑制分子也被稱為免疫檢查點[1]。腫瘤細胞利用這一特性逃脫機體的免疫監(jiān)視和殺傷，從而促進腫瘤細胞的生長。基于這一原理，利用針對共抑制分子或配體的單克隆抗體阻斷其信號傳遞，從而激活T細胞發(fā)揮腫瘤殺傷功能。本文中，筆者就免疫檢查點阻斷療法治療腫瘤研究進展做一總結，并對這一領域需要解決的問題做一展望。

一、免疫檢查點阻斷療法及其療效

目前采用免疫檢查點阻斷療法，即“松開剎車”的方法，來增強T細胞對抗腫瘤細胞的功能，取得了令人震驚的成果。其中最成功的當屬靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的抑制劑。PD-1和CTLA-4的作用都是調節(jié)T細胞活性，但是作用機制有所不同。PD-1主要在周圍組織和腫瘤微環(huán)境中與它的配體PD-L1和PD-L2相互作用，從而抑制T細胞增殖、活化和分泌細胞因子[2]；CTLA-4在T細胞表面表達，它的激活會抑制淋巴組織中T細胞活化早期的免疫應答[3-5]。

目前FDA批準的免疫檢查點阻斷劑（immunecheckpoint blockers，ICBs）共有4個，包括CTLA-4單抗Ipilimumab、PD-1單抗Nivolumab和Pembrolizumab、以及PD-L1抗體Atezolizumab。

Ipilimumab主要用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤[6-9]，現(xiàn)正被積極開發(fā)用于治療其他類型的癌癥，如非小細胞肺癌、前列腺癌[10-12]。在一項隨機對照試驗中，Hodi等[8]將676例不可切除的Ⅲ、Ⅳ期黑色素瘤患者按3∶1∶1隨機分成3組，403例患者接受Ipilimumab與gp100聯(lián)合治療、137例接受Ipilimumab單藥治療以及136例接受gp100單藥治療，其中總生存期分別為10.1、10.0和6.4個月，2年總生存率分別為21.6％、23.5％和13.7％。

Nivolumab獲批的適應證包括黑色素瘤、肺癌、腎癌以及經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤[13-15]，在一項Ⅲ期臨床試驗中，Robert等[14]將418例BRAF野生型黑色素瘤患者隨機分為2組，分別接受Nivolumab和達卡巴嗪治療，2組的1年總生存率分別為72.9％、42.1％，中位無進展生存期（progressionfree survival，PFS）分別為5.1、2.2個月。Nivolumab在非小細胞肺癌中的研究也較多，其中III期臨床試驗[15]將272例鱗狀非小細胞肺癌患者隨機分為Nivolumab和多西他賽治療組，兩組的中位生存期分別為9.2、6.0個月，1年總生存率分別為42％、24％，中位PFS分別為3.5、2.8個月。

Pembrolizumab主要用于治療黑色素瘤和肺癌[16-18]；在與Ipilimumab療效對比的Ⅲ期臨床試驗中，Robert等[17]將834例晚期黑色素瘤患者按1∶1∶1隨機分成3組，兩組接受Pembrolizumab治療，一組接受Ipilimumab治療，Pembrolizumab治療組的總體生存率和PFS均優(yōu)于Ipilimumab治療組，分別為74％、68％對比58.2％以及5.5、4.0個月對比2.8個月；495例晚期非小細胞肺癌患者接受Pembrolizumab治療，所有患者的客觀反應率為19.4％，中位PFS、中位總生存期、中位緩解持續(xù)時間分別為3.7、12.0、12.5個月[18]。

Atezolizumab用于治療晚期或轉移性尿路上皮癌[19]。Rosenberg等[19]將招募的801例晚期或轉移性的尿路上皮癌患者中的310例接受Atezolizumab處理，Atezolizumab治療組的客觀反應率優(yōu)于對照組（15％ vs 10％）。

二、影響檢查點阻斷療法效能的因素

盡管免疫檢查點阻斷療法在治療黑色素瘤等癌癥中取得了驚人的治療成果，依舊有部分人群對此療法效果欠佳。截止目前的臨床數(shù)據(jù)顯示，Ipilimumab治療的患者響應率為15％；而靶向PD-1/PD-L1的藥物治療的患者響應率很少超過40％。Pitt等[20]總結了影響檢查點阻斷療法效能的因素，首先是癌細胞的自身因素，如致癌信號通路（WNT-βcatenin、PI3K、EGFR）的活化、突變狀態(tài)、炎癥和代謝線索等；其次是腫瘤微環(huán)境的影響，T細胞行使免疫功能殺傷腫瘤細胞需要激活免疫系統(tǒng)，擴增效應細胞以及活化的效應細胞浸潤到腫瘤組織并殺傷破壞腫瘤細胞。然而腫瘤微環(huán)境常阻礙效應淋巴細胞致敏，降低其浸潤能力，并抑制浸潤的效應細胞發(fā)揮作用，從而導致機體的抗腫瘤功能出現(xiàn)損害；最后是宿主相關因素，如年齡、HLA分型、遺傳多態(tài)性、飲食和新陳代謝以及慢性感染背景等。

三、影響檢查點阻斷療法安全性的因素

PD-1/PD-L1和CTLA-4抗體是腫瘤免疫療法的重要成員，為晚期黑色素瘤、肺癌、腎癌及其他腫瘤患者帶來了前所未有的希望。然而，這種療法同時會帶來一些通常與免疫相關的不良反應（irAEs）。CTLA-4和PD-1抑制劑通常會對胃腸道、皮膚和內分泌系統(tǒng)產生不良反應，包括小腸結腸炎、腹痛、瘙癢、皮疹和甲狀腺疾病等。Gupta等[21]研究發(fā)現(xiàn)利用CTLA-4單抗Ipilimumab和Tremelimumab治療黑色素瘤患者，患者易患免疫相關的不良反應，其中最常見的是胃腸道反應，如腹瀉和結腸炎。腹瀉與CTLA-4抑制劑治療的相關性為27％～ 54％，癥狀通常發(fā)生在治療后幾天到幾周，彌漫性急性和慢性結腸炎的發(fā)生概率為8％～22％。Lacouture等[22]在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)Ipilimumab治療常伴隨皮膚相關的不良反應，通常表現(xiàn)為斑丘疹，可伴有瘙癢，瘙癢無皮膚損害、脫發(fā)和白癜風等。Weber等[23]發(fā)現(xiàn)6％～ 8％的患者使用Ipilimumab治療會影響其內分泌功能。PD-1抑制劑Pembrolizumab治療最常見的不良事件包括疲勞（30％～35％），瘙癢（21％～ 23％），皮疹（18％～ 21％）和腹瀉（13％～20％）[16,24]。

早期識別和管理這些irAEs對臨床醫(yī)生至關重要，臨床醫(yī)生需了解這些毒性作用背后的潛在機制，合理用藥。一般來說，不干擾日常生活能力的1 ～ 2級不良反應只需對癥管理，不需要降低劑量或停止治療；若患者處于持續(xù)性2級不良事件，應延緩免疫治療，每天給予糖皮質激素0.5 ～1 mg/kg處理，待患者癥狀改善時恢復免疫治療；如若持續(xù)惡化至3 ～ 4級不良事件，應立即停止免疫治療，多學科專家會診，每天給予糖皮質激素1 ～ 2 mg/kg處理，直至不良事件降低到1級甚至消失[23]。據(jù)悉FDA風險評估和減災策略已經(jīng)提出了Ipilimumab引發(fā)irAEs的管理指導方針，這將有助于更加安全地使用這些新型免疫療法藥物。

四、總結和展望

現(xiàn)有的靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫檢查點抑制劑為腫瘤患者帶來了新的希望，已在治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、前列腺癌等實體瘤中取得了驚人的成果。除了PD-1/PD-L1和CTLA-4，目前還有許多新的免疫檢查點抑制劑正在走向臨床試驗，如LAG3、TIM-3、VISTA、TIGIT、KIR等。然而，正如本文中提到的，對免疫檢查點阻斷療法的研究尚不完全成熟，還存在許多問題，如治療效能以及安全性方面等。雖然已有相關的處理對策，未來檢查點阻斷療法面臨的挑戰(zhàn)依舊不容忽視。首先，并非所有的實體瘤對免疫檢查點阻斷療法都適用，尤其是卵巢癌、胃癌、結直腸癌和胰腺癌等實體瘤[25]；其次，對于現(xiàn)有的免疫檢查點抑制劑，如何在減少不良反應的同時應用到更多的惡性腫瘤治療上也將是一挑戰(zhàn)；再者，尋找有效的指示療效的生物標志物也是檢查點阻斷療法未來的方向，雖然目前PD-L1的表達與抗PD-1的療效有相關性，但由于其在不同腫瘤中相應的閥值不一，判別標準缺乏統(tǒng)一性，因此需探索更有力的生物標志物；最后，如何將傳統(tǒng)的腫瘤治療方法（如放療、化療）與免疫檢查點阻斷療法相結合，以及將不同免疫治療藥物聯(lián)合應用，從而達到最佳療效，仍有待進一步探究。總之，免疫檢查點阻斷療法給腫瘤患者帶來了新的希望，為腫瘤治療帶來了全新的治療理念。

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Immune checkpoint blockade therapy: a new chapter in the treatment of cancer

Zhu Ling, Lu Jun, Wang Shuiliang, Tan Jianming. Fujian Key Laboratory of Transplant Biology, Fuzhou General Hospital, Fuzhou 350025, China

Tan Jianming , Email:tanjm156@xmu.edu.cn

Tumor immunotherapy is highlighted in tumor studies and has drawn a great attention due to its success. Immune checkpoint blockade therapy is one of the effective strategies among numerous immunotherapies. Immune checkpoint inhibitors like PD-1/PD-L1 and CTLA-4 have achieved exciting results in melanoma and other solid tumors. In this review, we mainly discuss the progress in immune checkpoint blockade therapy, and problems that need to be solved.

Tumor； Immunotherapy； Immune checkpoint

2016-08-23）

（本文編輯：陳媛媛）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2016.06.011

350025 福州，福州總院福建省移植生物學重點實驗室

譚建明，Email：tanjm156@xmu.edu.cn

祝玲，路君，王水良，等. 免疫檢查點阻斷療法：腫瘤治療的新篇章[J/CD].中華細胞與干細胞雜志∶電子版, 2016, 6(6)∶388-390.