姜　陽，劉清蒙

(遵義醫(yī)學院　微生物學教研室，貴州 遵義563099)

?

綜述

HMGB-1與炎癥研究進展

姜陽，劉清蒙

(遵義醫(yī)學院微生物學教研室，貴州 遵義563099)

[摘要]HMGB-1是一種高度保守的DNA 結合蛋白，與基因修復及轉錄調控密切相關。但HMGB-1生成細胞主動分泌和被動釋放到細胞外的HMGB-1卻是一種重要的晚期炎癥遞質，具有較強的致炎活性。研究顯示：HMGB-1在炎癥，特別是重癥炎癥及炎癥的慢性化病理進程中起著重要作用；抑制HMGB-1的活性及分泌或下調其基因表達被用來研究降低炎癥反應的瀑布效應；監(jiān)測HMGB-1可為重癥炎癥的臨床診斷、治療和預后判斷的新靶標。本文扼要綜述了近年炎癥遞質HMGB-1與炎癥的研究進展。

[關鍵詞]高遷移率族蛋白B1；炎癥；研究進展

啟動炎癥級聯反應的早期致炎細胞因子，如腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor, TNF) α和白細胞介素(Interleukin, IL) 1等是引起機體失控性炎癥反應與組織損害的重要炎癥介質。控制炎癥啟動因子的釋放和/或拮抗其作用，在理論上應可降低重癥炎癥如膿毒癥等的病死率，然而，已有針對早期炎癥介質的臨床干預對策均告失敗[1]。臨床發(fā)現炎癥后期，雖然患者體內的TNF-α和IL-1濃度水平已恢復正常，但病情卻持續(xù)加重直至死亡，提示可能存在晚期炎癥介質參與炎癥的病理進

程。

研究顯示，高遷移率族蛋白1 (high mobility group box1，HMGB-1)作為維持正常生理所必需的細胞因子，具有多種生物學功能。但胞外HMGB-1卻是一種重要的晚期炎癥遞質。主動分泌和被動釋放到胞外的HMGB-1均可誘發(fā)局部炎癥，同時作為內源性危險信號，一方面激發(fā)細胞因子超表達，另一方面加劇炎癥級聯反應，從而促使炎癥嚴重程度加劇和持續(xù)時間延長[2-3]，近年來倍受基礎和臨床研究的重視?，F就HMGB-1與炎癥近

年研究進展作一扼要綜述。

1HMGB-1的結構及功能

HMGB-1為高遷移率族蛋白超家族成員，HMGB-1為一條由215個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，分子量約30000，普遍分布在哺乳動物的組織細胞中，為細胞核內的一種重要非組蛋白。HMGB-1有2個結構域，分別稱為A盒( A box，9～79氨基酸殘基)和B盒(B box，89～163氨基酸殘基)，各含2個核遷移信號區(qū)域和2個核定位信號區(qū)域。HMGB-1的細胞因子活性區(qū)域基因主要定位于B盒，該區(qū)域DNA復制出的HMGB-1具有細胞因子活性，故 B盒是引起炎性反應的高度保守功能結構域。而A盒與B盒的作用恰好相反，A盒具有抗炎作用[4]。自Wang等[5]首次報道在內毒素血癥、膿毒癥的發(fā)病過程中，胞外HMGB-1作為一種重要的炎癥遞質參與了整個過程以來。研究顯示，HMGB-1在多種疾病，特別是炎癥疾病，如膿毒癥、慢性牙周炎、關節(jié)炎、肺炎、感染性慢性肝病、無菌性炎癥等多種疾病的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。現認為HMGB-1是重癥炎性疾病發(fā)病機制中的關鍵調控因子[6]。

2HMGB-1的分泌和釋放

細胞外HMGB-1的來源有兩種方式，即細胞的主動分泌和被動釋放。當單核/巨噬細胞、組織細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞等受到致炎細胞因子刺激或免疫細胞受特異性抗原刺激活化后，均能主動分泌HMGB-1至細胞外[7]。有報道[8]組蛋白乙?；潭仍降?，HMGB-1與DNA的結合力越強。且凋亡細胞釋放的HMGB-1具有誘導免疫耐受作用，而不是發(fā)揮促炎效應[9]。在細胞受不利理化和生物因素影響而導致細胞損傷、裂解、死亡時，HMGB-1就被動釋放到胞外，主動分泌和被動釋放到胞外的HMGB-1均可誘發(fā)局部炎癥。凋亡細胞在二次壞死后釋放出HMGB-1，作為內源性危險信號可促使髓系細胞觸發(fā)受體1向下游傳遞信號，激發(fā)細胞因子表達級聯反應，從而加劇單核/巨噬細胞的致炎效應，通過此途徑可以導致炎癥反應的嚴重程度加劇和持續(xù)時間延長[3]。HMGB-1可誘導免疫活性細胞超表達并主動分泌多種致炎細胞因子，且這些致炎細胞因子又可加強HMGB-1的產生，從而形成一個復雜的細胞因子分泌調節(jié)網絡，啟動、維持和放大炎癥級聯反應[10]。

3HMGB-1與炎癥的信號通路

細胞外HMGB-1與靶細胞表面相應受體結合后，即可啟動信號轉導通路，激活核轉錄因子κ B(NF-κ B)、細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2、p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、Src-家族激酶等信號分子，產生和釋放多種細胞因子，干擾細胞內外信號調節(jié)，產生復雜的生物學效應[11-12]?，F認為糖基化終產物受體(receptor for advanced glycation endproducts，RAGE)、Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR )2、TLR4信號通路與HMGB-1致炎效應密切相關。

3.1HMGB-1與RAGE信號通路RAGE是HMGB-1的主要配體，兩者具高親和力[13]。正常情況下，細胞表面的RAGE表達較低，但當HMGB-1表達增高時，RAGE表達也隨之上調，并啟動正反饋級聯反應，產生并釋放多種細胞因子，啟動和增強炎癥免疫應答。研究發(fā)現，HMGB-1的促炎作用與其受體RAGE和P38 MAPK信號通路的活化密切相關。童華生[14]等采用熱和脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)刺激THP-1細胞(人巨噬細胞株)，探討熱聯合LPS雙重打擊對炎癥細胞分泌HMGB-1的影響及相關機制。LPS刺激THP-1后，細胞內HMGB-1明顯下降。熱聯合LPS刺激組，THP-1分泌HMGB-1明顯升高，且p38 MAPK磷酸化活性增強；采用p38 MAPK磷酸化特異性抑制劑SB203580預處理THP-1細胞后，可明顯提高熱聯合LPS刺激后胞內HMGB-1水平，同時明顯減少HMGB-1分泌，提示這種分泌作用的增強與p38 MAPK信號通路有關。最近Liang等[15]用HMGB-1刺激人支氣管上皮細胞(HBECs)后，觀察該細胞表面受體的表達和促炎細胞因子的產生情況時，發(fā)現HMGB-1與RAGE結合可使p38 MAPK和細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2通路活化，增強HBECs分泌TNF、血管內皮生長因子、金屬蛋白酶(metal matrix proteinase, MMP)9、胸腺基質淋巴細胞刺激素及RAGE蛋白的表達，封閉RAGE和抑制p38 MAKP通路可特異性降低TNF、血管內皮生長因子、MMP-9和胸腺基質淋巴細胞刺激素的表達。故RAGE和P38 MAPK信號通路對HMGB-1促進炎癥活性具有重要作用。由于HMGB-1 B盒是引起炎癥反應的功能結構域，并不含與RAGE 結合的HMGB-1序列(150～183 氨基酸殘基)[16]，因此認為RAGE應不是HMGB-1的唯一受體，HMGB-1激活細胞作用必然存在其它信號通路。目前認為，HMGB-1與RAGE結合誘導胞內信號轉導的通路之一為MAPK途徑，其可誘導激活NF-κ B移位并活化，誘導細胞因子和趨化因子產生，參與免疫細胞的成熟、遷移和表面受體表達，導致相關組織損傷，產生炎癥[17]。

3.2HMGB-1與TLRs信號通路TLRs是一類表達在單核/巨噬細胞、樹突狀細胞、上皮細胞等表面的重要跨膜蛋白，可識別外源性危險信號，如病原微生物的毒素、脂多糖、dsDNA等和內源性危險信號，如HMGB-1、防御素等[18]，在機體抗感染免疫應答中具有重要作用。HMGB-1與TLR2、TLR4結合，導致中性粒細胞及巨噬細胞中MyD88依賴性NF-κB 通路激活，上調致炎細胞因子基因表達水平，促使TNF、IL-1、IL-6、IL-8 等致炎細胞因子大量表達和釋放，促進炎癥反應[19]。有報道[20]LPS在誘導滑液成纖維細胞類風濕性關節(jié)炎的破壞性炎癥過程中，需HMGB-1協同作用上調成纖維細胞表面TLR4和RAGE表達，并且HMGB-1協同脂多糖激活p38 MAPK和NF-κ B信號通路，然后才能增加IL-6、MMP-3和MMP-13的表達導致破壞性炎癥。HMGB-1在無菌性急性和慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展中亦起著關鍵作用。 Kim 等[21]報道HMGB-1通過TLR4并依賴CD14，誘導單核細胞表達和釋放趨化蛋白-1、干擾素誘導蛋白10和巨噬細胞炎性蛋白1α，最終啟動和促進炎癥的發(fā)生和發(fā)展。

3.3HMGB-1與負調節(jié)信號通路研究發(fā)現某些受體可與HMGB-1結合并抑制炎癥反應過程，起到負性調節(jié)HMGB-1的作用。Dolina等[22]在研究肝臟持續(xù)感染機制中發(fā)現，HMGB-1與T 細胞免疫球蛋白3 (T-cell immunoglobulin and mucin 3，TIM-3)結合后，通過與CD8 +調節(jié)性T細胞( CD8+Treg)表達的配體半乳糖凝集素-9相互作用，產生抑制信號，誘導免疫耐受。認為通過HMGB-1識別Tim-3+ CD8+ T 細胞，在急性和慢性肝臟感染時，抑制免疫介導的組織損傷，對形成持久感染有一定作用。人或鼠唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素10可作為CD24-HMGB-1相互作用的信號轉導蛋白，CD24 和人或鼠唾液酸結合性免疫球蛋白樣凝集素10受體復合物可導致作為內源性危險信號的HMGB-1信號傳導通路中斷，使其對感染因子的作用失活[23]。Herzog等[24]證實，HMGB-1可增強低氧誘導的TLR2抑制細胞凋亡，而不是RAGE或TLR4抑制細胞凋亡，在無菌性炎癥時，這種獨特的作用方式將提醒宿主有危險信號存在，同時也能對已入侵病原微生物做出免疫應答。參與凝血調節(jié)的血栓調節(jié)蛋白是內皮細胞表面的跨膜糖蛋白，可抑制HMGB-1和RAGE結合，從而阻斷下游信號的傳遞及抑制致炎細胞因子的表達，從而減輕炎癥級聯反應[25]。

4HMGB-1與炎癥慢性化

既往認為，“早期”致炎細胞因子，如TNF-α 和IL-1等是引起機體失控性炎癥反應與組織損害的關鍵介質。近期研究發(fā)現，TNF-α和IL-1拮抗劑治療只是在炎癥發(fā)生的早期有效，在炎癥后期，雖然患者體內的TNF-α和IL-1濃度水平已恢復正常，但病情卻持續(xù)加重直至死亡，提示可能存在晚期炎癥介質參與病理反應。Jhun等[26]報道慢性乙肝活動期血細胞和肝組織均高表達HMGB-1、RAGE及IL-17，IL-17可誘導RAGE和IL-1超表達，HMGB-1與其受體RAGE相互作用，可促進IL-17的釋放，故認為HMGB-1與乙肝慢性化有關。用免疫熒光染色法檢測慢性牙周炎牙齦組織浸潤細胞中HMGB-1的表達，可見HMGB-1自細胞核轉移至細胞質和細胞外；患者齦溝液內HMGB-1的量也明顯高于健康對照組，提示HMGB-1可能在牙周炎病理進程中有重要作用[27]。最近譚小玉等[28]觀察了IL-1對健康人支氣管上皮細胞(HBE)表達和釋放HMGB-1的影響。發(fā)現IL-1刺激HBE24后培養(yǎng)上清液中HMGB-1水平顯著增加，免疫熒光檢測顯示HMGB-1主要表達在的正常HBE細胞核內，少量分布于細胞質，IL-1刺激HBE24后，HMGB-1明顯從HBE 胞核向胞質轉位。提示IL-1可以顯著誘導HBE細胞表達和主動釋放HMGB-1，并且HMGB-1可能參與了IL-1介導的慢性氣道炎癥過程。

5HMGB-1與重癥炎癥的監(jiān)測

HMGB-1在炎癥的發(fā)生發(fā)展及病理生理過程中起重要作用。因此，檢測其在重癥炎癥，特別是致死性炎癥(如膿毒癥)中的生成釋放和動態(tài)變化規(guī)律，能否作為監(jiān)測重癥炎癥治療效果及判斷預后的指標，是研究HMGB-1的方向之一。孫誠等[29]將膿毒癥患者血漿HMGB-1濃度與其APACHEⅡ評分進行相關性分析，結果膿毒癥患者血漿HMGB-1濃度顯著高于對照組；感染性休克患者的血漿HMGB-1濃度顯著高于非感染性休克患者；膿毒血癥患者的APACHEⅡ評分與血漿HMGB-1 濃度呈顯著正相關。提示檢測血漿HMGB-1濃度可為膿毒癥的診斷及病情評估提供依據。Ali等[30]在大鼠飼料中加入腺嘌呤(0.75%)，飼養(yǎng)大鼠4周測定大鼠血漿和尿液，結果發(fā)現，血漿中硫酸吲哚酚、尿素和肌酸酐濃度顯著增加，并且肌酐清除顯著降低。在大鼠飲水中加入阿拉伯樹膠多糖(15%)的實驗組，可顯著減輕腺嘌呤對腎功能的影響，治療開始時所有大鼠血和尿中HMGB-1濃度無明顯差異，治療24h后，實驗組血中HMGB-1明顯下降，尿中HMGB-1明顯升高，提示HMGB-1可作為慢性腎功能衰竭及其治療效果的一種生物學標志物。將重癥肺炎并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者分為存活和死亡兩組，檢測患者血清HMGB-1水平，探討HMGB-1與患者病情嚴重程度的關系，死亡組在第1、3及死亡當天HMGB-1水平及APACHEⅡ評分呈逐漸升高趨勢；存活組卻呈逐漸降低趨勢(P均<0.01)；結論為血清HMGB-1水平與重癥肺炎并發(fā)ARDS患者病情程度呈正相關，可以作為協助評價病情和判斷預后的指標[31]。有報道急性胰腺炎患者HMGB-1水平明顯升高，血清HMGB-1水平測定可作為評價胰腺炎病變和炎癥反應程度的有效指標[32]。

6HMGB-1與重癥炎癥的治療

HMGB-1是炎癥級聯反應中重要的啟動和促進者。因此，低調和阻斷其生成和釋放是否可達到減輕和治療炎癥的目的正引起人們的重視。HMGB-1可以磷酸化MAPK家族成員(如P38 MAKP、P44/42 MAKP/SAPK/JNK)，活化NF-κ B誘導多種細胞產生致炎因子。丙酮酸乙脂能特異性抑制P38 MAKP和NF-κ B信號傳導通路，使血清中HMGB-1的水平顯著降低。在內毒素血癥和膿毒癥的小鼠模型中，實驗組的生存率相比對照組明顯提高[33]。HMGB-1在誘導巨噬細胞及中性粒細胞NF-κB 活化過程中的主要受體是TLR2和TLR4，HMGB-1與TLR2、TLR4 的結合產物可表達在膿毒癥模型的巨噬細胞表面，抗TLR2抗體可抑制巨噬細胞活化及致炎細胞因子的釋放，從而阻斷膿毒癥性休克的發(fā)生和發(fā)展[34]。Hasegawa 等[35]通過對LPS誘導的系統性炎癥模型的研究發(fā)現，HMGB-1的表達可以利用熱休克蛋白72進行負性調節(jié)，從而減輕動物模型的炎癥反應。熊申明等[36]將膿毒癥休克患者分為兩組，傳統西醫(yī)治療組為對照組，加用中藥制劑血必凈注射液治療組為實驗組，于入住ICU后1、3、5、7d的相同時間點采集患者靜脈血，測定患者外周血中HMGB-1含量，對HMGB-1在膿毒癥休克患者體內的變化情況及患者的轉歸進行了觀察。結果顯示，28d后實驗組膿毒癥休克患者不同時間點外周血中中HMGB-1濃度均有所下降，生化指標明顯改善和臟器病變明顯減輕，實驗組的死亡率及APACHEⅡ評分明顯低于對照組(P<0.05)，且實驗組的HMGB-1下降比對照組更明顯(P<0.05)。認為外周血中HMGB-1的濃度可作為膿毒癥患者休克程度的評估指標之一；在常規(guī)西醫(yī)療法的基礎上加用中藥制劑血必凈注射液治療膿毒癥休克患者，可降低入院3d后患者外周血中HMGB-1濃度，提高患者的存活率。認為降低外周血中HMGB-1濃度是膿毒癥休克患者存活的關鍵。用酵母多糖刺激BALB/c小鼠建立腹膜炎動物模型，并在酵母多糖刺激的不同時間給維生素B2，測定小鼠外周血和腹腔巨噬細胞HMGB-1的量和相應mRNA，結果顯示維生素B2可顯著抑制HMGB-1的釋放[37]。HMGB-1可通過調控細胞自噬和線粒體自噬來穩(wěn)定線粒體內環(huán)境和維持細胞的正常生理功能[38]。近期孫健等[39]用LPS誘導大鼠膿毒癥模型研究HMGB-1對肝細胞的作用時，發(fā)現LPS可使肝細胞中HMGB-1發(fā)生明顯遷移，同時肝細胞自噬顯著增加，膿毒血癥時LPS通過促使細胞核內的HMGB-1向胞質轉運，誘導肝細胞自噬。自噬是通過抑制IL-1炎癥因子釋放，從而在肝細胞損傷過程中起保護作用，為膿毒血癥的防治提供新思路。Hwang等[40]在用沉默信息調節(jié)因子2相關酶1(SIRT1，為腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴性去乙?；?治療內毒素血癥小鼠，因SIRT1可與巨噬細胞的HMGB-1形成穩(wěn)定的復合物，從而抑制巨噬細胞釋放HMGB-1到胞外，通過SIRT1-HMGB-1的相互作用，可明顯提高內毒素血癥小鼠模型生存率。作者認為抑制HMGB-1的致炎作用，可達到治療重癥炎癥的目的。

7展望

HMGB-1可直接充當炎性因子參與固有免疫應答，亦可作為內源性危險因子，經“病原相關分子模式” (pathogen associated molecular pattern, PAMP) 激活抗原遞呈細胞，啟動和增強獲得性免疫應答，參與炎癥，特別是重癥炎癥的發(fā)生和發(fā)展，并與重癥炎癥及炎癥的慢性化病理進程密切相關，但其詳細機制有待探討。因此，HMGB-1可能成為干預炎性疾病的重要靶標。監(jiān)測HMGB-1水平有助判斷病人病情及臨床治療效果；阻斷HMGB-1的作用、下調其基因表達或降低其合成和/或分泌，似可降低炎癥反應的級聯放大效應而緩解炎癥疾病的嚴重程度，盡管其確切機制與應用效果尚待深入研究，但HMGB-1作為晚期致炎因子為臨床干預重癥炎癥及炎癥的慢性化提供了新思路和新靶點。

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[收稿2016-02-01;修回2016-03-10]

(編輯：王福軍)

Research advances of HMGB-1 in inflammation

JiangYang,LiuQingmeng

(Department of Microbiology, Zunyi Medical University, Zunyi Guizhou，563099，China)

[Abstract]HMGB1 is a highly conserved DNA binding protein and closely related to gene repairment and transcription regulation. But the extracellular HMGB1 secreted actively and released passively by the HMGB-1-producing cells is an important terminal inflammatory mediator with strong inflammatory activity. Studies have shown that the extracellular HMGB-1 plays an important role in the process of the pathological physiology in the inflammation, especially in severe and chronic inflammation. Inhibiting its activity and secretion and cutting their gene expression are used to investigate the cascade effects of suppressing inflammatory reaction. Detecting HMGB-1 provides a new target for clinical diagnosis, treatment and prognosis judgment of severe inflammation. This review briefly summarized the advanced studies about HMGB-1 as an inflammatory mediator in recent years.

[Key words]high mobility group box 1; inflammation; advanced studies

[中圖法分類號]R364.5

[文獻標志碼]A

[文章編號]1000-2715(2016)02-0211-06

[通信作者]劉清蒙，男，教授，碩士生導師，研究方向：病原微生物與疾病發(fā)病機制及治療， E-mail:qingmengliu@zmc.edu.cn。

[基金項目]貴州省科技廳資助項目(NO：LKZ，2012-42)。