鄭 蓓，耿 惠

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810001)

?

BCR-ABL陽性急性髓系白血病1例并文獻復(fù)習

鄭 蓓，耿 惠※

(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810001)

BCR-ABL陽性常出現(xiàn)在CML、前體B細胞ALL的亞型、急性混合型白血病。BCR-ABL+AML發(fā)病率僅占總AML的0.45%-1%[1]。在診斷BCR-ABL+AML前，有嚴格的診斷標準將其與CML-BP區(qū)別。BCR-ABL+AML亞型少見，現(xiàn)對我院收治的1例予以報告，并結(jié)合相關(guān)文獻進行復(fù)習。

患者，女，30歲，因“發(fā)熱20天，左上腹部疼痛1周”于2015年10月14日收住青海大學(xué)附屬醫(yī)院血液科?；颊呷朐呵?0天不慎受涼后出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱，體溫最高達39.6 ℃，伴胸悶、氣憋，咳嗽、咳白色粘痰，就診于當?shù)卦\所，對癥治療無明顯改善。入院前1周出現(xiàn)左上腹持續(xù)性鈍痛，自覺腹脹，尤以進食后明顯，當?shù)蒯t(yī)院血檢示白細胞58.82×109/L，腹部彩超示脾大，診斷為“急性粒細胞白血??？”“慢性粒細胞白血病(急粒變)？”“脾梗死？”。因未能明確診斷來我院就診。

患者既往體健，從事粉刷工作3年。入院查體：精神差，皮膚黏膜無蒼白，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。咽部充血，雙側(cè)扁桃體無腫大。胸骨無壓痛。雙肺呼吸音粗，兩肺底可聞及濕性雜音，心率84次/分，律齊，心音有力，未聞及病理性雜音。巨脾(甲乙線10cm，甲丙線18cm，丁戊線2cm，脾下緣平臍)，質(zhì)韌，表面光滑，觸痛陽性，肝肋下未觸及腫大。雙下肢無浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

入院后急查血常規(guī)示：WBC 78.22×109/L；HGB 103 g/L；PLT 168×109/L。生化示：乳酸脫氫酶 1119.00 U/L。外周血細胞形態(tài)示：原粒細胞34%；早幼粒細胞1%；嗜堿性粒細胞分葉核24%。骨髓細胞學(xué)形態(tài)示：原始粒細胞27.5%；中幼粒細胞2.0%。骨髓增生明顯活躍，M：E=22.75：1。粒系原始細胞比例升高，部分原始粒細胞胞漿中可見較多粗大的嗜堿性顆粒，嗜堿性粒細胞比例明顯升高，可見幼稚階段嗜堿性粒細胞。骨髓糖原染色陰性，過氧化酶染色陽性率4%，骨髓非特異性酯酶染色陰性。中性粒細胞堿性磷酸酶染色，37%積分98。檢驗診斷：(1)急性粒細胞白血病(M2a)；(2)嗜堿性粒細胞比例升高；(3)建議排除嗜堿性粒細胞白血病。免疫分型示：在CD45/SSC點圖上設(shè)門分析，原始及髓系區(qū)域細胞約占有核細胞的92.5%，據(jù)免疫表型分型，其中原始細胞約占有核細胞的10%，主要表達HLA-DR、CD33、CD34、CD38、CD117、CD123；嗜堿性粒細胞細胞約占有核細胞的35%，比例明顯增高；單核細胞約占有核細胞的0.5%，表型成熟；中性粒細胞約占有核細胞的47%，未見明顯發(fā)育異常。淋系增殖明顯受抑。BCR-ABL1融合基因定量檢測示：BCR-ABL1(P210)融合基因陽性，BCR-ABL1/ABL1，1.203；IS BCR-ABL1/ABL，11.564；P210 IS(%)，10.52817。AML預(yù)后相關(guān)基因突變均未檢測到FLT3-ITD、C-kit/D816V、NPM1、CEBPA基因發(fā)生突變。急性非淋巴細胞白血病融合基因篩查定性檢測均為陰性。染色體核型分析示：46，XX，t(17；19)(q21；q13)del(22)(q11)[20]。

腹部彩超示：脾大，厚61 mm，長190 mm，脾靜脈寬約10 mm。脾內(nèi)低回聲病變，脾靜脈內(nèi)徑增寬。全腹、胸部CT示：1、脾臟明顯增大，脾內(nèi)片狀低密度灶，多考慮梗死。2、胰頭頸部飽滿隆起。3、膽囊內(nèi)炎性沉積；肝S7段呈小圓形低密度，有肝囊腫可能。4、雙肺紋理增重，雙肺下葉基底段多發(fā)條索灶；左側(cè)胸腔少量積液；右側(cè)胸膜肥厚粘連。

入院后予以降白細胞、抗感染、補液、堿化尿液等對癥治療。同時予以“IA”方案誘導(dǎo)化療1療程后達CR，且脾臟至正常大小。予以“MA”“HA”方案鞏固化療，同時針對BCR-ABL陽性口服達沙替尼(70mg/d)。第2療程鞏固化療前復(fù)查BCR-ABL系陰性。該患者最終診斷BCR-ABL+AML。

BCR-ABL+AML是一種發(fā)病率較低的疾病，預(yù)后較差。在2008年WHO分型中，并未將其獨立分為一種罕見的疾病，2016年修訂的WHO分型中，將其列為一種新型獨立的疾病[2]。但對此疾病認識謹慎，需與CML急粒變、伴t(9；22)(q34；q11) 的混合型急性白血病相鑒別。BCR-ABL+AML診斷標準包括：無血象異常的臨床病史，缺乏CML慢性期或加速期的證據(jù)，缺乏CML臨床與實驗特征，如脾大和嗜堿性粒細胞增多[3]。已有研究表明，CML患者常合并其他染色體異常，如額外復(fù)制的Ph+染色體和8號染色體三倍體癥，這些不會出現(xiàn)在BCR-ABL+AML[4]。也有研究表明與CML患者相比，BCR-ABL+AML患者在進行誘導(dǎo)化療后染色體核型恢復(fù)正常者更常見[4]。

BCR-ABL+AML被定義為骨髓染色體核型伴有t(9；22)(q34；q11) AML，且沒有CML-BP的證據(jù)[5]。應(yīng)用FISH完成常規(guī)核型分析，確定BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)錄信號。通過RT-PCR檢測融合基因的缺失即為完全的分子生物緩解[6]。形態(tài)上，BCR-ABL+AML通常是FAB分型的M1或M2，除了M3和M7之外，其他任何FAB分型也可出現(xiàn)[7]。最近研究顯示，BCR-ABL+AML分子生物學(xué)特征常與NPM1突變有關(guān)，而CML-BP常與ABL1突變有關(guān)[8]。

BCR-ABL+AML與CML-BP臨床癥狀相似，且既往血象異常往往未知。Nacheva[7]等人發(fā)現(xiàn)，可采用微陣列方法檢測免疫球蛋白特定基因的丟失以區(qū)分這兩種疾病。最近研究證實了這兩種疾病基因組的差異，但微陣列不能作為常規(guī)檢查。相反，額外的核型異常及分子特性可用于BCR-ABL+AML的診斷。

伊馬替尼在治療CML-BP與BCR-ABL+ALL患者中的療效已被證實。已有研究表明，這種罕見的新型BCR-ABL+AML病例受益于TKIs治療。與CML-BP一樣，由于BCR-ABL突變可能，BCR-ABL+AML患者僅應(yīng)用伊馬替尼治療獲得完全緩解的可能性不大。一些學(xué)者認為，適合異基因造血干細胞移植，且其分子特點或其他核型異?？赡軐?dǎo)致預(yù)后較差的患者，應(yīng)用TKIs及allo-HSCT。BCR-ABL+AML患者有激進的臨床過程，且系高危組，治療易失敗，誘導(dǎo)化療后易早期復(fù)發(fā)。已有研究表明，如果早期應(yīng)用伊馬替尼并隨后行allo-HSCT，此病患者有較高的緩解率且生存期延長。其治療在于常規(guī)化療加TKIs，并行allo-HSCT。該患者病情平穩(wěn)，目前仍處于達沙替尼治療加化療鞏固中。

原來對BCR-ABL+AML是一種新型的白血病還是慢性髓系白血病的急變期還有些爭議。已有文獻報道，無CML慢性期病史，無明顯脾臟腫大，合并有淋巴系統(tǒng)抗原的表達，無CML急變時血液及骨髓的特征、緩解時無CML慢性期特點等是主要的鑒別要點。本例患者骨髓象提示考慮急性髓系白血病(M2a)，但嗜堿性粒細胞比例升高，查體脾大，我們考慮是否為CML-BP，但該患者無CML慢性期病史，無CML急變時血液及骨髓的特征、緩解時無CML慢性期特點，根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)、相關(guān)檢查最終診斷為BCR-ABL+AML。BCR-ABL+AML預(yù)后差，緩解后易早期復(fù)發(fā)，需要引起我們臨床醫(yī)生對此疾病的關(guān)注。2016WHO分型將此類疾病列為一種獨立存在的新型的疾病，我們應(yīng)該對此疾病的發(fā)病、治療及預(yù)后有更深刻的認識。沒有足夠的臨床信息，區(qū)別BCR-ABL+AML與CML-BP的診斷可能是很困難的，靶融合基因檢測的意義感覺是用來證明這個臨時的疾病種類。初步資料認為抗原受體基因(IGH，TCR)，IKZF1 和(或)CDKN2A可能支持這個新型的疾病的診斷，而不是CML-BP[5]。雖然根據(jù)細胞遺傳學(xué)改變BCR-ABL+AML被分為預(yù)后較差的組，我們建議應(yīng)用多重RT-PCR，可以早期和快速的檢測到AML病例中染色體異位，幫助指導(dǎo)我們及早的應(yīng)用TKIs。

[1]Soupir CP，Vergilio JA，Dal Cin P，et al.Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia：a rare aggressive leukemia with clinicopathologic features distinct from chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis[J].Am J Clin Pathol，2007，127(4)：642-650.

[2]Arber D A，Orazi A，Hasserjian R，et al.The 2016 revision to the World Health Organization(WHO)classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J].Blood，2016.

[3]Cuneo A，F(xiàn)errant A，Michaux JL，et al.Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia：cytoimmunologic and cytogenetic features[J].Haematologica，1996，81(5)：423-7.

[4]Frankfurt O，Platanias LC.Philadelphia chromosome positive acute myeloid leukemia or de novo chronic myeloid leukemia-blast phase[J].Leuk Lymphoma，2012，54(1)：1-2.

[5]Nacheva EP，Grace CD，Brazma D，et al.Does BCR/ABL1 positive acute myeloid leukaemia exist Br J Haematol 2013；161(4)：541-50.

[6]Vardiman JW，Thiele J，Arber DA，et al.The 2008 revision of the World Health Organization(WHO)classification of myeloid neoplasms and acute leukemia：rationale and important changes.Blood 2009；114(5)：937-51.

[7]Soupir CP，Vergilio JA，Dal Cin P，et al.Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia：a rare aggressive leukemia with clinicopathologic features distinct from chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis[J].Am J Clin Pathol 2007，127(4)：642-50.

[8]Konoplev S，Yin CC，Kornblau S M，et al.Molecular characterization of de novo Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia[J].Leuk Lymphoma，2013，54(1)：138-44.

10.13452/j.cnki.jqmc.2016.03.014

2016-01-09

鄭蓓(1991～)，女，漢族，山西籍，青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院2014級專業(yè)班研究生

※：通訊作者，主任醫(yī)師，教授，E-mail：gh0227@sina.com