金明姬，金光明，高鐘鎬

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納米載藥系統(tǒng)在腫瘤靶向免疫治療中的研究進展

金明姬，金光明，高鐘鎬

作者單位：100050 北京，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室/藥物傳輸技術及新型制劑北京市重點實驗室（金明姬、高鐘鎬）；133000 吉林，延邊大學附屬醫(yī)院電診室（金光明）

腫瘤的免疫治療系指向腫瘤患者輸注具有抗腫瘤活性的免疫細胞或抗體，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機體抗腫瘤免疫應答來治療腫瘤的生物療法。腫瘤免疫治療由于其較低的毒性和較高的特異性，被認為是一種很有潛力的治療手段［1-2］。隨著對腫瘤學和免疫學研究的深入，腫瘤的免疫治療逐漸成為繼手術治療、放療、化療的又一大新型治療方式。為進一步加強腫瘤免疫治療效果、降低藥物的副作用，相關研究人員不斷探索并研究了一系列具有腫瘤免疫治療作用的新型藥物制劑。納米載藥系統(tǒng)由于具有可生物降解、靶向性，以及制劑形式多樣化等優(yōu)點，在腫瘤免疫療法中取得了廣泛發(fā)展。本文主要對近幾年納米載藥系統(tǒng)應用于腫瘤免疫療法中的研究進展綜述如下。

1　腫瘤免疫治療機制

腫瘤的免疫療法是一個不斷發(fā)展的新領域，多項研究也已證實，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預后與機體的免疫功能密切相關［3-4］。對于健康的人來說，其免疫系統(tǒng)的強大足夠及時清除突變的癌細胞，但對于腫瘤患者來說，其免疫系統(tǒng)普遍低下，不能及時識別、殺滅腫瘤細胞；另一方面，腫瘤細胞大量增殖，會進一步抑制患者的免疫功能。腫瘤微環(huán)境浸潤有大量免疫抑制性細胞，如骨髓來源的抑制性細胞、腫瘤相關巨噬細胞和調節(jié)性 T 細胞等。腫瘤細胞不斷釋放可溶性免疫抑制因子，導致自然殺傷細胞、腫瘤抗原特異毒性 T 細胞（CTL）的殺傷能力被減弱，使機體的抗腫瘤免疫處于嚴重衰退狀態(tài)［5］。因此，提高機體的免疫功能對腫瘤治療來講非常重要。腫瘤的免疫療法有助于提高腫瘤的免疫原性，給機體補充足夠數(shù)量的功能正常的免疫細胞和相關分子，激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應答，在體內外誘導腫瘤特異性和非特異性效應細胞，最終達到清除腫瘤的目的。目前腫瘤免疫治療的方法主要包括利用患者自身腫瘤抗原激活針對腫瘤的直接免疫效應、腫瘤疫苗、單克隆抗體治療、過繼性免疫細胞治療、細胞因子療法、基因療法等［4， 6］。

2　納米載藥系統(tǒng)在腫瘤免疫治療中的應用

隨著高分子納米材料的不斷發(fā)展，納米技術已經(jīng)被應用于影像診斷、放療、化療和基因治療等多個學科，為抗腫瘤靶向制劑的研究提供了新的研究機遇。納米載藥系統(tǒng)主要致力于減少藥物的毒副作用、提高藥物在作用部位的含量，腫瘤藥物的靶向輸送等［7］。用納米載藥系統(tǒng)構建的藥物制劑粒徑小，粒徑分布窄，表面修飾后可以進行靶向特異性定位，達到藥物靶向輸送的目的。并且還能保護藥物分子，提高穩(wěn)定性，結合外加能量，如光、聲、磁場等，可將顯像和治療相結合，實現(xiàn)腫瘤的診斷和治療［8-9］?；谶@些優(yōu)點，越來越多的研究人員開始關注構建納米載體用于藥物輸送，以克服腫瘤治療中的困難。

有研究認為，靶向治療可促使抗腫瘤免疫作用增強，從而破壞腫瘤基因的依賴［10］。近年來，以納米疫苗為代表的免疫療法得到廣泛的研究和應用［11］。不同種類的腫瘤疫苗可作用于腫瘤細胞蛋白、多肽、DNA 等不同的靶點。以樹突狀細胞（dendritic cell，DC）為基礎的腫瘤疫苗顯示出良好的應用前景［12］。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤抗原致敏 DC 在機體內刺激宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性的抗腫瘤免疫應答，因此負載腫瘤抗原的 DC 疫苗被認為是最具潛力的腫瘤免疫治療方法。作為最具有潛力的抗原呈遞細胞，DC 在協(xié)調上述細胞的過程中，有效誘導細胞毒性腫瘤 T 細胞來殺傷腫瘤細胞［13］。在腫瘤免疫治療中，CTL 是最為理想的免疫應答細胞。除了納米疫苗之外，以單克隆抗體為治療藥物，通過特異性結合于腫瘤相關抗原上，從而誘導細胞溶解等一系列細胞毒性反應殺滅腫瘤細胞的方法也是腫瘤免疫治療的一種重要手段［14］。但不管是疫苗、病毒蛋白、免疫細胞或抗體，進入生物體內極容易被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)或者腎臟等清除，還沒到達作用部位就已失活。因此，為了提高免疫治療的療效，通常使用生物相容性好的大分子物質作為藥物的載體，對抗體或疫苗等進行修飾，既能保護其不被機體吞噬，又能由于納米載藥系統(tǒng)特有的 EPR（enhanced permeability and retention）效應，起到被動靶向作用［15］。另外，在納米載藥系統(tǒng)的表面修飾靶頭還能對特定靶器官、靶部位起到主動靶向的作用。目前研究最多的納米免疫治療制劑包括聚合物膠束、脂質體、納米乳、樹枝狀聚合物、磁性納米粒等［8， 15-17］。

2.1聚合物納米粒

聚合物納米粒作為藥物載體可實現(xiàn)靶向輸送、緩釋給藥的目的，可控的納米級粒徑和親水性外殼能避免網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的吞噬，減少被細胞的吸附［18］。聚合物納米粒粒徑小，因而能避免腎臟對納米藥物的快速清除及免疫系統(tǒng)的吞噬，延長藥物的血液循環(huán)時間，有利于納米藥物在腫瘤組織中的被動積累。此外，聚合物納米粒的 EPR 效應能改變藥物細胞攝取途徑、起到亞細胞定位作用［19］。Guo等［15］用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）和人黑色素瘤抗原gp100（hgp100）制備了納米粒 Man-RBC-PLGA NPhgp，其表面用嵌入甘露糖的紅細胞膜修飾。Man-RBC-PLGA NPhgp進入到體內后，由于其 EPR 效應，被動靶向進入到淋巴血管，隨著淋巴循環(huán)進入到腫瘤微環(huán)境，其表面嵌入的甘露糖起到主動靶向作用，靶向到腫瘤部位，釋放出人黑色素瘤抗原，最終作用于腫瘤細胞。體外細胞攝取實驗結果顯示，Man-RBC-PLGA NPhgp能提高 hgp100在淋巴部位的蓄積，提高黑色素瘤細胞的體外攝??；體內實驗結果表明，Man-RBC-PLGA NPhgp對黑色素瘤裸鼠模型具有很好的預防和治療作用。Tan 等［20］用 PLGA 包載三種不同的黑色素瘤抗原（TRP2、P15E 和 hgp100），考察了其體內外抑瘤效果及抗原特異性 T 細胞的響應程度。結果表明，不管是單一抗原包裹的納米?；蛘呤腔旌峡乖募{米粒，都能引起抗原特異性 T 細胞響應。但在體內抑瘤實驗中發(fā)現(xiàn)，單一抗原包裹的納米粒不能有效抑制 B16 黑色素瘤，而混合抗原包裹的納米粒能有效抑瘤。雖然單一抗原包裹的納米粒不能顯著抑制腫瘤，但能引起抗原特異性T 細胞的響應，從而起到被 T 細胞識別，啟動免疫系統(tǒng)的作用，這將對惡性腫瘤的免疫治療具有一定的意義。

2.2脂質體

脂質體是磷脂依靠疏水締合作用在水中自發(fā)形成的一種分子有序組合體，為單層或多層囊泡結構，每層均為類脂雙分子膜，具有很好的組織相容性［21］。脂質體可通過薄膜水化和擠壓等方法進行制備［22-23］。脂質體作為藥物載體可使藥物靶向網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)，具有延長藥效、降低藥物毒性、提高療效、避免耐受性、改變給藥途徑等優(yōu)點，特別是近年來脂質體作為基因轉移的有效載體，具有病毒類載體無法比擬的優(yōu)點，因而受到醫(yī)藥界的廣泛關注。各種藥物，包括抗癌藥、抗生素、抗炎藥物、神經(jīng)遞質、抗風濕藥物均可用脂質體包裹［24］。最近很多脂質體制劑，如Doxil、DaunoXome、DepoCyt 和 ONCO-TCS，在世界市場上應用較為廣泛［25-26］。此外，它們有一個特殊的結構，可以同時在脂質膜的親水核中包載水溶性藥物，在親脂性的膜雙分子層包載親脂性藥物［26］。Yuba 等［27］用干擾素-γ 基因和白蛋白制備了一種雜化配合物，這種雜化配合物是由載有干擾素-γ-質粒 DNA（pDNA）的陽離子復合物和用 pH 敏感性高分子載體材料 3-甲基戊二酰甘油聚合物（MGluPG）修飾的載有白蛋白抗體的陰離子脂質體通過正負離子結合而成的。這種雜化配合物同時將白蛋白和干擾素-γ-質粒 pDNA 遞送到小鼠樹突狀 DC2.4 細胞中，引起免疫應答。制備得到的雜化配合物的粒徑為 70 nm 左右，形態(tài)良好。免疫組化試驗結果顯示，與普通脂質體相比，這種雜化配合物明顯提高了 CTL 在腫瘤組織中的浸潤作用，而動物的體內抑瘤實驗結果表明，雜化配合物組的動物在早期治療當中，具有很好的腫瘤抑制作用。Nikpoor等［28］用靜脈注射用免疫球蛋白（IVIG）單克隆抗體分別制備了 PEG 化和未 PEG 化的納米脂質體，粒徑在 100 nm左右，包封率均為 31% ～ 46%。PEG 化脂質體的組成為氫化大豆磷脂酰膽堿（HSPC）、聚乙二醇單甲醚 2000 （mPEG2000）-磷脂酰甘油（DSPE）和膽固醇；未 PEG 化的脂質體組成為 HSPC、DSPG 和膽固醇。實驗結果顯示，由于其 EPR 效應，PEG 化和未 PEG 化的脂質體中的抗體與未用脂質體包裹的裸抗體相比，均能明顯增加其在靶部位當中的蓄積；而 PEG 化脂質體與未 PEG 化的脂質體相比，明顯提高了將抗體遞送至靶組織中的能力。

2.3納米乳

納米乳作為一種新型藥物載體，可增加水難溶性藥物的溶解度，使藥物能很好地分散，吸收迅速，提高生物利用度，降低藥物毒性，增強作用部位的療效，達到緩釋或靶向給藥的目的。納米乳的主要構成為油、水、表面活性劑和助表面活性劑，在乳劑形成過程中，幾種物質按照相應的比例進行混合，構成一種穩(wěn)定體系，在藥劑學領域具有廣泛的應用前景［29］。由于納米乳具有生產(chǎn)穩(wěn)定，使用安全、有效的性質，可用于評估新的腫瘤疫苗制劑。Shi 等［30］報道了一項納米乳用于腫瘤疫苗遞送系統(tǒng)的研究。在該研究中，納米乳作為一種雙載藥遞送系統(tǒng)，同時包載了 CpG免疫刺激劑和胃癌腫瘤特異性抗原 MG7。在此遞送系統(tǒng)中，納米載體用真空高剪切超聲乳化裝置制備得到，抗原和 CpG 的包封率分別達到了 70% 和 93%。納米乳的制備選用磁超聲法，水相是 0.8% 的吐溫 80 和司盤 80 混合物，油相是溶解了相同比例表面活性劑的大豆油，而抗原和 CpG 與 PEG2000共同結合在此體系中。實驗結果表明，用 MG7 和 CpG 共載藥納米乳治療的小鼠對 MG7表達的腫瘤細胞具有更好的抑制作用。腫瘤的抑制與MG7 特異性抗原和 IFN-γ 的產(chǎn)生有直接關聯(lián)。而且，與載單一抗原多肽的納米乳相比，共載 CpG 和 MG7 抗原的納米乳提高了 MG7 特異性抗原的響應。

2.4樹枝狀聚合物

樹枝狀聚合物是指具有精確三維空間結構的聚合物，它由一個活性中心、表面功能基團以及連接這兩者的支化鏈段構成，是一種用于藥物和基因釋放的新載體。樹枝狀聚合物具有獨特的結構和性能，分子量確切，有較好的反應活性及包容能力，良好的溶解性能，在分子中心和分子表面可導入大量功能基團［31］，這些優(yōu)點使之有望成為納米技術的基礎材料。聚乙二胺樹枝狀聚合物是一種重要的高分子材料，對于一些小分子藥物顆粒的包載有很大的潛力［32］。聚乙二胺樹枝狀聚合物的陽離子是一些大分子藥物，如 DNA 傳遞的一個非常有力的工具，由于樹枝狀聚合物的陽離子帶正電，可以與帶負電的 DNA 結合，若在聚合物的表面修飾能與細胞和亞細胞特異性結合的靶頭，則能夠實施細胞和亞細胞的傳遞［33］。

2.5磁性納米粒

隨著納米技術的發(fā)展，磁性納米粒子（magnetic nanoparticle，MNP）成為具有良好應用前景的新型納米材料，越來越多地應用于生物科技和生物醫(yī)學中，包括靶向給藥、腫瘤磁感應熱療、增加核磁共振的對比度、生物傳感器以及特異靶點的濃度示蹤等［34］。磁性納米粒粒徑一般在 10 ～ 1000 nm，可被動靶向于肝、脾及骨髓等網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)豐富的器官，還可透過靶組織內皮細胞，更易到達惡性腫瘤細胞。磁響應性是磁性納米粒區(qū)別于普通納米粒的最重要特征，亦是磁性納米粒目前利用最多的性質之一，在外部施加一定場強的磁場，通過磁性納米粒的流動性能和磁場的誘導性能，逐漸移向病變區(qū)。具有載藥能力的磁性納米粒容易受酶的活性或生理條件改變的影響，緩慢定位釋放，集中在靶區(qū)發(fā)揮作用。通常應用的磁性物質有 Fe2O3、Fe3O4、錳鐵氧體、鋅鐵氧體等，其中，F(xiàn)e3O4是應用最多的磁性顆粒［35］。磁性納米粒具有生物相容性好、藥物可以得到緩釋以及藥物靶向傳遞等良好特性，成為理想給藥系統(tǒng)的首選，在惡性腫瘤的免疫療法中得到越來越多的重視。Shevtsov 等［36］制備了一種超順磁性氧化鐵納米粒子（SPIONs），用其包載熱休克蛋白-70 多肽抗原，能夠調整免疫系統(tǒng)，誘導體液和細胞，從而殺傷腫瘤細胞，是一種新型的抗腫瘤免疫治療技術。SPIONs 將抗原遞送至DC 細胞，從而引起腫瘤特異性 CD8+細胞毒性 T 細胞的響應。體內實驗結果表明，SPIONs 對 C6 腦膠質瘤動物模型具有很好的抑制作用，明顯提高了總生存率。

3　小結

納米載藥遞送系統(tǒng)能夠持續(xù)、針對性地遞送抗原至抗原呈遞細胞，這將是一種很有前途的技術。納米遞送系統(tǒng)能有效控制劑量，延長抗原在體內循環(huán)中的保留時間，引起更強的 T 細胞響應［37-38］。不同類型的納米載體設計了不同的特點，它們能結合藥物分子，通過主動或被動靶向原理，使藥物分子定位在作用部位，減少正常組織的毒性或其他不良反應，以及保護它們從血液循環(huán)中不被清除掉。納米載藥遞送系統(tǒng)雖具有以上優(yōu)勢，但也存在一定的缺陷，如抗體及抗原是經(jīng)物理包埋進入到遞送系統(tǒng)，因此容易滲透到核外，導致釋放不穩(wěn)定。另外，由于多數(shù)抗體抗原呈水溶性，難以包裹在疏水性的載體材料中，此時應改變其負載方式，通過化學鍵將抗體抗原連接到聚合物上，通過化學鍵的斷裂實現(xiàn)抗體抗原的釋放等。總之，納米載藥系統(tǒng)作為一種多功能釋藥平臺，用以解決癌癥疫苗接種和免疫治療的關鍵技術挑戰(zhàn)，將為惡性腫瘤免疫治療提供發(fā)展基礎。

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·協(xié)會之窗·

DOI：10.3969/j.issn.1673-713X.2016.03.012

基金項目：國家自然科學基金（81373342）；北京市自然科學基金（2141004、7142114）

通信作者：高鐘鎬，Email：zggao@imm.ac.cn

收稿日期：2016-01-06