李必一，王若雨，趙勇

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IL-17在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及其臨床意義

李必一，王若雨，趙勇

作者單位：116001 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤科（李必一、王若雨）；100101 北京，中科院動物所膜生物學(xué)國家重點實驗室（趙勇）

白細胞介素-17（interleukin-17，IL-17）是由多種細胞分泌的一種促炎性細胞因子。IL-17 在多種腫瘤中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在臨床研究中，Zhu 等[1]發(fā)現(xiàn)人類乳腺癌腫瘤中存在 IL-17 蛋白的表達。胃癌患者外周血中 CD8+T 細胞產(chǎn)生的 IL-17 水平升高，且與胃癌的進展相關(guān)[2]。另外，在肺癌伴隨惡性胸腔積液患者的胸腔積液中，IL-17 的濃度明顯高于其在良性胸腔積液患者胸腔積液中的水平[3]。然而，IL-17R 敲除小鼠和 IL-17/IFN-γ 雙敲小鼠抑制腫瘤生長[4]，提示 IL-17 具有促進腫瘤生長作用。有報道認為，IL-17 以T 細胞依賴的方式抑制腫瘤的生長[5]。在 IL-17 敲除小鼠中腫瘤的生長速度顯著加快[6]。因此，IL-17 可能通過不同的機制發(fā)揮著促進或抑制腫瘤的效應(yīng)。下面主要就 IL-17在腫瘤中的作用進行簡要綜述。

1　IL-17 家族及其受體

IL-17 家族主要由 6 名成員組成，分別是 IL-17A（又稱 IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）、IL-17F。IL-17 家族受體主要包括 5 個受體：IL-17 RA、IL-17RB/IL-25R、IL-17RC、IL-17RD/SEF 和 IL-17RE，它們具有基因同源性[7]。其中，IL-17A 是目前研究比較廣泛的促炎性細胞因子，主要由 CD4+T 細胞產(chǎn)生，在多種疾病如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病及多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。IL-17RA（又稱 IL-17R），是 IL-17A 和 IL-17F 的受體，在全身組織尤其是造血組織中廣泛表達[8]。IL-17RA 與 IL-17RC 具有協(xié)同作用，在內(nèi)皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞對 IL-17A發(fā)生應(yīng)答反應(yīng)[7, 9]。IL-17RB 在多種器官如腎臟、肝臟和Th2 細胞中表達[10]。IL-17A 和 IL-17F 對 IL-17RC 具有較高的親和力，在非免疫器官中如前列腺、前列腺癌組織、甲狀腺和關(guān)節(jié)中表達[11-12]。IL-17RD 在乳腺、前列腺、胸腺和卵巢的內(nèi)皮細胞內(nèi)表達[13]。IL-17RE 為 IL-17 受體家族中研究最少的受體，是 IL-17C 的特異性受體，IL-17C 通過 IL-17RE-IL-17RA 復(fù)合物激活下游信號介導(dǎo)抗菌肽和促炎性分子基因的編碼[14]。IL-17 家族及其受體在機體多種免疫應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。

2　IL-17 來源

人們目前認為 IL-17 主要由 Th17 細胞產(chǎn)生。Th17 的分化受 IL-6、IL-1β、IL-2、IL-23 和 TGF-β 等一系列細胞因子的嚴(yán)格調(diào)控，其中 IL-6 和 IL-23 激活 STAT3，STAT3激活轉(zhuǎn)錄因子 ROR-γt 介導(dǎo)編碼 IL-17 的基因進行轉(zhuǎn)錄[15-16]。不同的細胞因子組合包括 TGF-β 加 IL-6、TGF-β 加 IL-21、IL-1β 加 IL-6 以及 IL-1β 加 IL-23 都可以共同誘導(dǎo)人 Na?ve T 細胞向 Th17 細胞分化[17]。最近研究表明，去泛素化酶 DUBA 可以負向調(diào)控 T 細胞產(chǎn)生 IL-17[18]。

雖然人們認為 Th17 細胞是 IL-17 的主要來源，但是許多其他的細胞也可產(chǎn)生 IL-17。有報道顯示，γδ T 細胞在IL-1β 和 IL-23 作用下表達 IL-23R 和 RORγ，從而介導(dǎo)IL-17、IL-21 和 IL-22 的產(chǎn)生[19]。另外，NF-κB 家族的兩個成員 RELA 和 RELB 共同作用可以調(diào)控 γδ T 細胞產(chǎn)生 IL-17[20]。LTi-like（淋巴組織誘導(dǎo)樣細胞）同樣可以快速產(chǎn)生 IL-17 和 IL-22[21]。IL-17 的另一個重要來源是一群名為固有淋巴細胞（innate lymphoid cells，ILCs）的免疫細胞，是一群形態(tài)學(xué)上類似于淋巴細胞但卻不表達經(jīng)典的標(biāo)記（例如 TCR 或者 CD45）的細胞[22]。有報道肺臟中不表達NK1.1 的 iNK 細胞可產(chǎn)生大量 IL-17[23]。此外，中性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞也可以在天然免疫應(yīng)答過程中迅速產(chǎn)生 IL-17[24]。

3　IL-17 影響腫瘤發(fā)生發(fā)展及其機制

3.1IL-17 促進腫瘤發(fā)生發(fā)展

IL-17 可以通過促進血管形成、促進腫瘤細胞增殖、抑制凋亡促進腫瘤生長以及調(diào)控腫瘤的免疫應(yīng)答等多種途徑促進腫瘤發(fā)生與發(fā)展。

惡性腫瘤的生長主要取決于血管形成，持續(xù)的血管形成對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移非常關(guān)鍵，阻斷瘤內(nèi)血管形成會導(dǎo)致瘤內(nèi)細胞缺氧而死亡。研究表明，IL-17 在乳腺癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等腫瘤組織中表達均顯著升高，同時腫瘤局部微血管密度增大[25-28]。有報道顯示，在結(jié)腸癌患者腫瘤局部浸潤的腫瘤相關(guān)巨噬細胞和 Th17 所分泌的 IL-17通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達促進瘤內(nèi)血管形成，增加腫瘤內(nèi)微血管密度（micro vessel density，MVD)[28]。同樣，胃癌腫瘤局部產(chǎn)生的 IL-17 通過 IL-17/IL-17RA 信號軸調(diào)控腫瘤微環(huán)境血管形成[29]。在前列腺癌和前列腺肥大患者的前列腺組織中，免疫組化結(jié)果顯示，IL-17A、IL-17RA、IL-17E 和IL-17F 表達顯著高于正常對照組，并伴隨炎性細胞浸潤增多及 CD31+血管內(nèi)皮細胞增多，而對于小鼠來說 IL-17RA敲除鼠經(jīng)過閹割去勢治療后 VEGF 表達水平下降，血管形成減少[30-31]。在多發(fā)性骨髓瘤 2，3 期患者血清中，IL-17 的水平顯著高于 1 期患者，并且血清中 IL-17 的水平與VEGF、TNF-α、MVD 的水平呈正相關(guān)[32]。最近有報道證實，非小細胞肺癌中 IL-17 通過 STAT/GIV 通路介導(dǎo)VEGF 的產(chǎn)生，促進瘤內(nèi)血管形成，增加腫瘤微血管密度[33]。另外，將 IL-17 轉(zhuǎn)染入肝癌細胞的體外實驗也發(fā)現(xiàn) IL-17明顯具有促進腫瘤血管形成的作用[34]。同樣，在肺癌荷瘤小鼠體內(nèi)，IL-17 上調(diào) CXCL1、CXCL5、CXCL6 及CXCL8，并且通過促進 CXCR2 依賴的血管生成來增加瘤內(nèi)血管生成活動[35]?？傊琁L-17 可以上調(diào) VEGF 等促進血管形成的因子的表達，促進腫瘤組織內(nèi)血管的形成，增加腫瘤局部微血管密度為腫瘤的生長提供有利條件，從而促進腫瘤生長。

除促進腫瘤血管形成外，IL-17 還可以通過促進腫瘤細胞的增殖和存活促進腫瘤的生長。應(yīng)用 IL-17A和 IL-17E刺激人乳腺癌細胞株證實，這兩種細胞因子可以介導(dǎo)與調(diào)控細胞周期，抑制細胞促凋亡蛋白和控制蛋白合成相關(guān)的c-RAF、ERK1/2 和 p70 S6 酶的磷酸化。而且，IL-17A 和IL-17E 還可促進腫瘤對抗癌藥物多西他賽的耐藥性，從而抑制腫瘤細胞的凋亡，促進腫瘤的生長[36]。此外，在卵巢癌微環(huán)境中產(chǎn)生的 IL-17 通過激活 NF-kB 和 P38/MAPK信號通路，促進 CD133+腫瘤干細胞的自我增殖[37]。在基底細胞癌和鱗狀細胞癌中浸潤大量的 IL-17+與 IL-22+T淋巴細胞，在體外實驗中證實 IL-17 和 IL-22 具有增加腫瘤細胞增殖與遷移的能力[38]。然而當(dāng)把小鼠 IL-17R 敲除以后，腫瘤細胞增殖能力受到抑制而其凋亡能力增強[4]。因此，IL-17 通過促進腫瘤細胞增殖并抑制其凋亡來促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展，而阻斷 IL-17 可以抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展，為臨床治療腫瘤提供一種新的策略。

IL-17 還可通過招募其他免疫細胞到腫瘤組織局部分泌促瘤性細胞因子來間接促進腫瘤的生長。有研究表明，腫瘤局部組織浸潤的 Th17 細胞產(chǎn)生的 IL-17 通過 NF-κB 和 ERK 信號通路介導(dǎo) G-CSF 的產(chǎn)生，從而引起不成熟的髓系細胞動員并招募到腫瘤局部，發(fā)揮促進腫瘤作用[39]。Benevides 等[40]則證實 IL-17 可以誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生 IL-6 和 CCL20，后兩者有助于 Th17 細胞向腫瘤局部的募集和進一步分化，并且可以改變非轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞的基因表達譜，從而促進腫瘤的生長，阻斷 IL-17 后則抑制了腫瘤的生長，并且減少中性粒細胞的遷移和繼發(fā)性轉(zhuǎn)移。在人結(jié)腸癌組織中，天然 γδ T 細胞是 IL-17 的最主要來源?；冀Y(jié)腸癌時，腫瘤引起腸道內(nèi)皮屏障損壞，引發(fā)細菌入侵，導(dǎo)致 DC浸潤到腫瘤局部組織并產(chǎn)生 IL-23，IL-23 進一步激活 γδ T細胞使其分泌 IL-17、IL-8、GM-CSF、TNF-α 等細胞因子，這些細胞因子又可進一步趨化 MDSC 并為它們的生存提供有利的微環(huán)境，以維持其免疫抑制活性，從而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[41]。而在皮膚癌和前列腺癌中，IL-17R 敲除后CD8+T 細胞的浸潤增加而 CD11b+髓系細胞的浸潤減少，并且 MDSCs 的發(fā)育受影響，抑制皮膚癌中炎癥引起的皮膚病理性增生以及促腫瘤分子的產(chǎn)生[4, 30, 42]。因此，多項研究表明，IL-17 協(xié)同其他免疫細胞共同發(fā)揮促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。

3.2IL-17 促進腫瘤轉(zhuǎn)移

IL-17 不僅能夠通過促進腫瘤組織內(nèi)血管形成等機制促進腫瘤的生長，還可以促進腫瘤轉(zhuǎn)移到其他組織器官，進一步造成對機體的損害。在肺癌中 IL-17 無論是在體內(nèi)實驗還是體外實驗均能通過 IL-6-STAT3 通路促進非小細胞肺癌的轉(zhuǎn)移，IL-17 介導(dǎo) IL-6 的產(chǎn)生，激活致癌信號傳感器并激活轉(zhuǎn)錄因子 STAT3[43-44]。同樣，在肝細胞癌中，IL-17激活 AKT 介導(dǎo) IL-6 的產(chǎn)生，IL-6 進一步激活JAK2/STAT3 信號隨后上調(diào) IL-8、MMP-2 和 VEGF 的表達[34]。在人結(jié)腸癌組織中，IL-17A 和 IL-17RA 激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2 和 JNK 通路，增加 MMP-9、MMP-7、MMP-2、Bcl-2 和細胞周期蛋白 D1 的表達，降低了具有促進細胞凋亡作用的 Bcl-2 相關(guān) X 蛋白（BAX）的表達，并且提高了 VEGF 和 VEGFR 的表達水平[45]。而在肺癌組織中，IL-17 減少了與 SRSF1 相互作用，增加了MMP-9 mRNA 的穩(wěn)定從而促進腫瘤的生長[46]。IL-17 同時還可以上調(diào) VEGF-C，參與非小細胞肺癌的淋巴管形成[47]，因此，IL-17 不僅通過促進腫瘤血管形成，還可以促進淋巴管的形成來參與腫瘤的轉(zhuǎn)移。IL-17 通過 ERK/P38 細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 來誘導(dǎo) CCR6 的表達升高，促進腫瘤細胞的遷移[48]。另外，IL-17 還可能通過介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制因子 ZEB1 的表達來促進肺癌細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（腫瘤進展和轉(zhuǎn)移過程中的重要過程）從而促進肺癌的進展和轉(zhuǎn)移[49]。以 IL-17 為靶點的靶向治療可以有助于減少血道和淋巴道轉(zhuǎn)移，為臨床治療腫瘤提供一種新的策略。

3.3IL-17 的抑瘤作用

盡管諸多報道提示 IL-17 具有促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用，仍有證據(jù)顯示 IL-17 還具有抑瘤的作用。在結(jié)腸癌組織中，IL-17 的表達水平顯著高于結(jié)腸腺瘤和非腫瘤組織，Cox 回歸分析顯示，IL-17+的結(jié)腸癌患者總生存率更高，提示 IL-17 可以作為結(jié)腸癌預(yù)后良好的標(biāo)志[50]。腫瘤局部浸潤的 Th17 細胞上調(diào)腫瘤組織中 CCL2、CCL20 的表達，招募 DC 到腫瘤局部組織，DC 攝取腫瘤局部以及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的腫瘤抗原，顯著激活具有抗腫瘤效應(yīng)的 CD8+T 細胞，從而抑制腫瘤生長[6]。腫瘤局部的 Th17 細胞可以刺激Th1 型趨化因子 CXCL9、CXCL10 的產(chǎn)生，進而募集CD8+T 細胞到腫瘤局部發(fā)揮抗腫瘤的保護作用，并且 Th17在腫瘤內(nèi)浸潤程度與 NK 細胞浸潤程度呈正相關(guān)[51]。當(dāng)把小鼠 IL-17 敲除以后，荷瘤鼠的腫瘤生長加快，肺轉(zhuǎn)移灶增多，腫瘤內(nèi)以及引流淋巴結(jié)內(nèi)的 IFN-γ+NK 細胞和 T 細胞浸潤減少[52]。另外，B 細胞產(chǎn)生的 IL-17E 可招募嗜酸性粒細胞到腫瘤局部組織殺傷腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤活性[53]。由此可見，IL-17 在腫瘤中也可作為一個保護性因子發(fā)揮免疫功能，抑制腫瘤的生長。

3.4IL-17 在腫瘤疾病中的臨床意義

IL-17 可能為臨床預(yù)測腫瘤發(fā)生、早期診斷以及腫瘤治療和判斷疾病預(yù)后提供更好的方法。有報道顯示，IL-17Ars2275913G > A 和 IL-17F rs763780T > C 基因多態(tài)性與罹患胃癌的高危風(fēng)險有關(guān)，這些基因多態(tài)性可以與慢性幽門螺桿菌感染起到協(xié)同作用，共同增加胃癌發(fā)生的幾率[54-55]。Zhou 等[56]也發(fā)現(xiàn) IL-17Ars2275913 和IL-17Fr763780 與膀胱癌的發(fā)生以及腫瘤分期密切相關(guān)。另外，IL-17rs6973569 基因多態(tài)性可能是易患結(jié)腸癌的原因[57]。而非小細胞肺癌患者無論是否伴發(fā)慢性肺阻塞性疾病，血清中 Th17 釋放的因子如 IL-23、IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF-α 水平均明顯高于健康對照組，這些細胞因子水平的增加與患非小細胞肺癌的幾率增加有相關(guān)性[58]。在最近的報道中發(fā)現(xiàn)，IL-17 在甲狀腺癌患者血清中濃度明顯高于甲狀腺腺瘤患者，可以作為診斷甲狀腺癌的腫瘤標(biāo)志物[59]。在咽喉癌患者腫瘤組織中 IL-17 的表達水平顯著高于對照組，且腫瘤晚期表達水平高于早期，IL-17 可以作為臨床診斷咽喉癌的一種具有高度敏感性和特異性的輔助標(biāo)記物[60]。IL-17 高表達提示具有患癌風(fēng)險，可以作為預(yù)防腫瘤的特異性腫瘤標(biāo)志物，預(yù)判腫瘤發(fā)生，監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)，為臨床早期診斷腫瘤的發(fā)生提供良好的依據(jù)，對腫瘤的早期治療至關(guān)重要。

IL-17 的高表達與腫瘤的預(yù)后有一定的相關(guān)性。近期的一項 meta 分析結(jié)果顯示，患者實體瘤組織中 IL-17 的高表達與較低的無病生存率（disease free survival，DFS）密切相關(guān)，高表達 IL-17 的胃癌患者總生存率（overall survival，OS）和 DFS 較差，同樣在肝細胞癌和非小細胞癌中 IL-17也是對預(yù)后不利的因素，而在食管鱗狀細胞癌和卵巢癌中卻是對預(yù)后有利的保護因素[61]。有報道顯示，乳腺癌腫瘤微環(huán)境中能夠產(chǎn)生 IL-17 的細胞增多成為乳腺癌預(yù)后不良的因素[62]。IL-17 還可以增加腫瘤對 VEGF 抑制劑的耐受，使抗腫瘤治療效果不佳，預(yù)后不良[39]。最近有研究表明癌周組織中 IL-17 的高表達降低肝內(nèi)膽管癌患者的 OS 和DFS，癌周 IL-17+細胞和 IL-17RA 的表達可以作為預(yù)測肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的有效標(biāo)志[63]。肝細胞癌和乳腺導(dǎo)管癌患者瘤內(nèi) IL-17 高表達與較低的 OS 和 DFS 相關(guān)且 IL-17高表達的患者預(yù)后不良[40, 64]。同時，IL-17A 和 IL-17E 還可以介導(dǎo)低分子量周期蛋白 E（LMW-E）的產(chǎn)生，LMW-E的高表達在乳腺癌患者中提示較低的生存率[36]。結(jié)腸癌患者血清中 IL-17 的濃度與瘤內(nèi) P53 的表達呈負相關(guān)，結(jié)合分析 P53 和 VEGF 的表達情況，IL-17 也可以作為結(jié)腸癌患者有價值的腫瘤標(biāo)志物，為腫瘤特性提供輔助信息[65]。同樣，在胃癌患者腫瘤組織中 IL-17RA 的表達也是顯著高于正常組織，并且與腫瘤的進展、淋巴結(jié)的侵襲、腫瘤遠處轉(zhuǎn)移、臨床腫瘤 TNM 分期等密切相關(guān)，可以作為判斷預(yù)后的一個獨立因素[66]。因此，IL-17 可以作為臨床診斷、治療、判斷腫瘤患者預(yù)后情況的一項可靠指標(biāo)。

4　小結(jié)

IL-17 是由 Th17 細胞、ILCs、iNK、γδ T、LTi-like 細胞、肥大細胞、巨噬細胞等產(chǎn)生的一種促炎性細胞因子。對于腫瘤，IL-17 通過調(diào)控 VEGF 的表達促進腫瘤血管形成，促進腫瘤細胞增殖、抑制其凋亡以及促進腫瘤組織淋巴管形成等機制促進腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移。IL-17 可招募其他類型的免疫細胞到腫瘤局部組織，發(fā)揮促進腫瘤生長的作用。所以，IL-17 可以作為腫瘤臨床治療的一個新靶點。另外，IL-17 還與某些腫瘤的預(yù)后不良相關(guān)，可作為臨床腫瘤預(yù)后判斷的一項指標(biāo)。但是，在不同的腫瘤組織中，IL-17 對一些腫瘤具有抑制性作用。因此，對于 IL-17 在腫瘤中發(fā)揮的生物作用與臨床意義有待進一步澄清。

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收稿日期：2015-10-12

通信作者：王若雨，Email：wry1963@sohu.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-713X.2016.01.013