中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復(fù)學(xué)專業(yè)委員會國際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會中國分會

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·指南與共識·

中國神經(jīng)修復(fù)細胞治療臨床應(yīng)用指南（2015年版）

中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復(fù)學(xué)專業(yè)委員會
國際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會中國分會

一、前言

神經(jīng)修復(fù)學(xué)是一門重要的臨床醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)學(xué)科，其目的是修復(fù)或促進和維持神經(jīng)功能和結(jié)構(gòu)的完整性［1］。

國際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會北京宣言（2015年修定德黑蘭版）宣布，“中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和神經(jīng)退化后功能是可以恢復(fù)的”；并指出細胞治療將可能成為神經(jīng)修復(fù)學(xué)治療策略的核心技術(shù)［1］；其基礎(chǔ)研究已證實30余種細胞具有神經(jīng)修復(fù)作用［2-58］。目前用于臨床神經(jīng)修復(fù)治療的細胞可以分為三類，第一類為成熟和仍具有增殖能力的未成熟神經(jīng)功能細胞，如神經(jīng)祖（前體）細胞、嗅鞘細胞、雪旺細胞、少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元等。第二類為基質(zhì)或間充質(zhì)類細胞，包括來自于骨髓、周圍血或臍帶血的單個核細胞及其分類和培養(yǎng)的細胞，來自于臍帶和脂肪等間充質(zhì)細胞。第三類為全能、多能或單能分化的干細胞，如胚胎干細胞和人類誘導(dǎo)多能干細胞等，這類細胞因其成瘤性和分化不可控性不能直接移植，故臨床主要應(yīng)用其衍生產(chǎn)品［59-60］。世界上30多個國家已經(jīng)將第一、二類細胞應(yīng)用于臨床實踐，安全性得到證實，大部分患者獲得神經(jīng)功能改善［61-95］。現(xiàn)階段，本臨床指南主要適用于第一、二類細胞的臨床應(yīng)用研究，作為第三類的干細胞臨床研究應(yīng)嚴格遵守國家衛(wèi)計委發(fā)布的《干細胞制劑質(zhì)量控制和臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》和《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》。

中國于2011年由國際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會中國分會制定發(fā)布了《中國神經(jīng)修復(fù)細胞治療臨床規(guī)范》［96］，并于2012年修訂發(fā)布了英文版《中國神經(jīng)修復(fù)臨床細胞治療應(yīng)用推薦標準》［97］，這些工作對推動這一領(lǐng)域規(guī)范治療和建立世界性行業(yè)治療指南具有重要意義，體現(xiàn)出中國神經(jīng)修復(fù)學(xué)專家的專業(yè)技術(shù)追求和肩負的社會責(zé)任?；谀壳盎A(chǔ)研究和臨床研究階段性成果，今年中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復(fù)學(xué)專業(yè)委員會暨國際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會中國分會再次廣泛征求全國相關(guān)專家的意見和深入討論，修訂本指南的2012年版，在山東泰安召開的第二屆年會上全會討論表決通過。

鑒于科學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速和根據(jù)國家相應(yīng)政策法規(guī)，在基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和循證醫(yī)學(xué)臨床研究的基礎(chǔ)上，今后專委會仍將定期補充修定和更新內(nèi)容，發(fā)布更新版本。

二、醫(yī)院應(yīng)具備的基本條件

1.設(shè)施：具有符合國家相關(guān)標準及相關(guān)部門認定的細胞實驗室和細胞產(chǎn)品質(zhì)量控制的相關(guān)設(shè)備。

2.人員：（1）細胞移植治療醫(yī)師（副主任醫(yī)師及以上），應(yīng)具備相關(guān)專業(yè)學(xué)會、協(xié)會細胞移植治療技術(shù)系統(tǒng)培訓(xùn)并考核合格；（2）細胞制備實驗室人員，負責(zé)人應(yīng)具有副高級及以上專業(yè)技術(shù)職稱；從事細胞制備的操作人員，必須經(jīng)過細胞制備相關(guān)專業(yè)系統(tǒng)培訓(xùn)并考核合格；（3）從事質(zhì)量檢驗的工作人員應(yīng)具有相關(guān)專業(yè)大學(xué)（專）本科及以上學(xué)歷，經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)并考試合格；（4）中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復(fù)學(xué)專業(yè)委員會將積極承擔(dān)神經(jīng)修復(fù)細胞治療的基地評定和相應(yīng)專業(yè)技能培訓(xùn)。

三、條款

本指南包括神經(jīng)修復(fù)細胞治療指導(dǎo)原則、細胞名稱、細胞質(zhì)量控制、細胞劑量、患者知情同意、細胞治療適應(yīng)證、細胞治療禁忌證、細胞治療方法操作記錄和要點、安全評價和療效評價。

（一）神經(jīng)修復(fù)細胞治療的指導(dǎo)原則

適時、足量、多途徑、多種細胞、多療程和聯(lián)合治療。在循證醫(yī)學(xué)和大數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，突出個性化優(yōu)化治療，不斷探索精準醫(yī)療。

（二）細胞名稱

細胞是生物體結(jié)構(gòu)和功能的最基本單位，包括所有各種發(fā)育階段和各種不同功能的細胞。從細胞發(fā)育時段上看，可分為干細胞和成熟前或成熟細胞，前者包括全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞，后者包括發(fā)育不成熟的祖或前體細胞、成熟功能細胞和間充質(zhì)細胞，干細胞和祖細胞之間最重要的區(qū)別是干細胞可以無限期復(fù)制，而祖細胞僅能有限復(fù)制，且只能分化成特定類型的細胞或靶向細胞。干細胞是細胞中的重要組成部分，鑒于目前將干細胞概念泛化或取代細胞用語已導(dǎo)致把干細胞治療風(fēng)險泛化為了整個細胞治療的風(fēng)險，因此在細胞治療闡述中，應(yīng)嚴格規(guī)范所用具體細胞的名稱術(shù)語。

建議以含量最多的細胞類型命名并注明來源，如嗅黏膜嗅鞘細胞、雪旺細胞、腦神經(jīng)祖（前體）細胞、嗅球嗅鞘細胞、骨髓單個核細胞、外周血單個核細胞、臍帶血單個核細胞、臍帶間充質(zhì)細胞和脂肪間充質(zhì)細胞等。

（三）細胞質(zhì)量控制

質(zhì)量可控性是細胞治療安全性和有效性的基礎(chǔ)，整個流程包括：細胞采集、培養(yǎng)、鑒定、擴增、各種細胞因子成份及含量檢測、細胞代數(shù)、外源因子、儲存、生物學(xué)效力（活力、增殖力）檢測、運輸、臨床使用前處置和臨床移植治療操作等環(huán)節(jié)及因素。建議無血清培養(yǎng)或者采用必要措施清除或洗凈胎牛血清。質(zhì)控指標至少應(yīng)包括：細胞總數(shù)、體外培養(yǎng)代數(shù)、細胞純度、細胞活率（不低于95%）、生物學(xué)效力（不低于80%）、特殊表面標記比例、傳染病指標以及內(nèi)毒素等檢測指標。在一定低溫條件下，裸細胞自臨床實驗室至移植應(yīng)用到患者的最佳時限不超過2 h［98］。

（四）細胞劑量

細胞使用必須達到有效劑量，且不能超出安全劑量。每種細胞、每種移植途徑、單次及累積有效劑量和安全劑量有一個范圍，對于不同疾病，也存在一定差異。每次（靶點）注射細胞懸液最大體積：腦實質(zhì)內(nèi)200 μl、脊髓實質(zhì)內(nèi)25 μl［99］、腦脊液途徑10 ml、血管途徑10 ～ 100 ml。目前推薦常用細胞單次劑量處方如下。

1.膠質(zhì)細胞，如嗅鞘細胞和雪旺細胞：（2.0 ～3.0）×106鞘內(nèi)注射；（1.0 ～ 2.0）×106脊髓實質(zhì)內(nèi)注射；（2.0 ～ 4.0）×106腦實質(zhì)內(nèi)注射。

2.神經(jīng)祖（前體）細胞：（5.0 ～ 6.0）×106鞘內(nèi)注射；（5.0 ～ 6.0）×106脊髓實質(zhì)內(nèi)注射；1.0 × 107腦實質(zhì)內(nèi)注射。

3.臍帶間充質(zhì)細胞：（0.4 ～ 0.5）×106/kg體重，靜脈輸注，老年體弱者酌情減量1/3 ～1/2；（5.0 ～10.0）×106脊髓實質(zhì)內(nèi)注射；1.0 × 107腦實質(zhì)內(nèi)注射；（5.0 ～ 6.0）×106鞘內(nèi)注射。

4.臍帶血單個核細胞：（1.0 ～ 2.0）×106/kg體重靜脈輸注，老年體弱者酌情減量1/3 ～ 1/2；（5.0 ～6.0）×106鞘內(nèi)注射。

5.骨髓單個核細胞：（3.0 ～ 9.0）×108靜脈輸注；（5.0 ～ 6.0）×106鞘內(nèi)注射。

6.動員后的外周血單個核細胞：自體可采用由血細胞分離機處理循環(huán)血液所得的有核細胞1.0 × 109靜脈輸注。

（五）患者知情同意

患者及其家屬有權(quán)利知曉與細胞及細胞移植操作有關(guān)的所有利弊和風(fēng)險。醫(yī)生應(yīng)不斷學(xué)習(xí)和掌握最新的細胞治療相關(guān)知識，如實客觀解答和解釋。

（六）細胞治療適應(yīng)證

神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷，包括：神經(jīng)創(chuàng)傷、神經(jīng)退變、缺血性或缺氧性腦損傷、脫髓鞘、感覺運動障礙性疾病、神經(jīng)性疼痛以及中毒、物理和化學(xué)因素、免疫、傳染、炎癥、遺傳性、先天性、發(fā)育性和其他原因?qū)е碌纳窠?jīng)系統(tǒng)損害。

（七）細胞治療禁忌證

全身情況較差或主要臟器功能障礙等不能耐受治療；手術(shù)部位有感染；有出血傾向或伴有凝血功能障礙無法糾正；精神異常等。超敏體質(zhì)、超高齡（＞ 90歲）和妊娠等慎用。

（八）細胞治療方法操作記錄和要點

細胞治療方法操作記錄包括麻醉方式、移植入路、手術(shù)方式、移植方式、移植部位、移植細胞類型和移植細胞數(shù)量、濃度及體積等。

治療方法記錄舉例如下：（1）局麻下經(jīng)額部入路立體定向腦實質(zhì)內(nèi)（×靶點）神經(jīng)祖（前體）細胞移植術(shù)；（2）局麻下經(jīng)側(cè)腦室穿刺××細胞移植術(shù)；（3）局麻下經(jīng)小腦延髓池穿刺××細胞移植術(shù)；（4）局麻下經(jīng)皮（頸椎、胸椎、腰椎）穿刺鞘內(nèi)××細胞移植術(shù)；（5）局麻下經(jīng)皮穿刺、經(jīng)X線引導(dǎo)蛛網(wǎng)膜下腔××細胞移植術(shù)；（6）全麻下脊髓實質(zhì)內(nèi)××細胞移植術(shù)；（7）局麻下CT椎管造影引導(dǎo)脊髓實質(zhì)內(nèi)××細胞移植術(shù)；（8）局麻下CT椎管造影引導(dǎo)脊髓蛛網(wǎng)膜下腔××細胞移植術(shù)；（9）局麻下CT引導(dǎo)脊髓實質(zhì)內(nèi)××細胞移植術(shù)；（10）局麻下CT引導(dǎo)脊髓蛛網(wǎng)膜下腔××細胞移植術(shù)；（11）經(jīng)靜脈××細胞治療；（12）經(jīng)血管內(nèi)超選擇插管××動脈內(nèi)××細胞移植術(shù)；（13）肌肉內(nèi)××細胞移植術(shù)。

不同的細胞應(yīng)有最佳的治療途徑，目前首選的操作要點［100］：

腦部病變（顱腦損傷、卒中等）：需將細胞注入到病灶周緣，其他非特異性或彌漫性病變（如腦性癱瘓、肌萎縮側(cè)索硬化等），應(yīng)將細胞注入到神經(jīng)修復(fù)網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵點，標準解剖定位在側(cè)腦室體部前1/4～1/3旁，中線旁開23 ～ 27 mm，主要為額葉放射冠錐體束走行處，同時為多條投射纖維、聯(lián)合纖維和連合纖維的會聚處。

脊髓病變：應(yīng)將細胞微創(chuàng)注射到病變與上下正常組織交界處的脊髓內(nèi)。

周圍神經(jīng)病變：應(yīng)將細胞注入到病變處。

（九）安全評價系統(tǒng)

采用規(guī)范術(shù)語，詳細記錄任何與細胞治療相關(guān)的不良事件，例如發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、厭食、感染、皮疹、切口愈合障礙、呼吸困難、血壓和心率異常、神經(jīng)功能惡化、腦脊液漏以及抽搐等。

（十）療效評價系統(tǒng)

對不同疾病分別采用國際最常用的統(tǒng)一標準或量表進行評價（具體參考Neurorestoratology［100］、中樞神經(jīng)修復(fù)學(xué)［101］及相關(guān)專著）。中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)修復(fù)學(xué)專業(yè)委員會將定期開辦全國培訓(xùn)班，對參與評價的醫(yī)生進行統(tǒng)一培訓(xùn)，考核合格后，頒發(fā)合格證書。

（十一）個性化治療和客觀檢查資料收集

必須在規(guī)范化的基礎(chǔ)上探索個性化治療，不斷提高療效。建議治療前后，精確收集患者信息，包括腦功能磁共振、腦或脊髓DTI、周圍神經(jīng)磁共振神經(jīng)成像和神經(jīng)電生理檢查等客觀檢查。

（十二）細胞治療基本原則和多中心研究

根據(jù)既往臨床實踐積累，多類型的細胞聯(lián)合、途徑聯(lián)合、療程設(shè)定和聯(lián)合其他神經(jīng)修復(fù)策略治療，是目前研究的主要方向，學(xué)會將定期組織修訂和公布安全方案和增效方案。學(xué)會也將積極組織多中心對不同疾病的治療研究（對適合做隨機、雙盲和對照研究的課題，應(yīng)優(yōu)先安排；對不適合的，應(yīng)積極開展其他類型的臨床研究）。

（十三）發(fā)表義務(wù)

對于神經(jīng)修復(fù)細胞治療的各種臨床研究結(jié)果，各治療單位應(yīng)及時分析總結(jié)，公開發(fā)表，以供國內(nèi)外其他研究者參考、對比和進一步驗證。

四、建立中國神經(jīng)修復(fù)細胞治療登記系統(tǒng)（CNRCTRS）

1.目的和意義：為了促進細胞移植治療科學(xué)化、規(guī)范化管理和整合臨床科研資源，本專業(yè)委員會將盡快建立中國神經(jīng)修復(fù)細胞治療信息報告管理網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，為臨床醫(yī)生和國家主管部門提供及時、準確的監(jiān)測信息，并適時制定風(fēng)險控制預(yù)案。

2.方法：凡開展神經(jīng)修復(fù)細胞治療的相關(guān)醫(yī)療單位均應(yīng)加入并共享資源，由專業(yè)委員會制訂、建立共享網(wǎng)絡(luò)平臺，資料保密性由專業(yè)委員會負責(zé)。采用網(wǎng)絡(luò)直報方式，對于每一例接受細胞治療者，按統(tǒng)一格式（專業(yè)委員會提供）詳細記錄，包括患者基本信息、疾病診斷、患病或損傷時間、移植細胞種類和名稱、移植方式、移植數(shù)量、移植次數(shù)、治療前及治療后，隨訪（時間）功能評價資料、安全（不良事件）報告和患者存活時間等。

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（本文編輯：陳媛媛）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2016.01.001

黃紅云，Email：hongyunh@gmail.com；賀西京，Email：xijing_h@vip.tom.com

2015-12-14）