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(中南大學(xué)湘雅護(hù)理學(xué)院，湖南 長沙 410013)

·文獻(xiàn)綜述·

肌層浸潤性膀胱癌化療進(jìn)展

伍沛，李樂之*

(中南大學(xué)湘雅護(hù)理學(xué)院，湖南 長沙 410013)

肌層浸潤性膀胱癌是指臨床分期為cT2-cT4的膀胱癌。其惡性程度高，較易發(fā)生淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療復(fù)雜，預(yù)后較差。根治性膀胱切除、盆腔淋巴結(jié)清掃、尿流改道術(shù)是肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但術(shù)后存在較高的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前和術(shù)后予以輔助化療在一定程度上可以提高患者生存率，降低復(fù)發(fā)率，但目前仍存在爭議。本文就肌層浸潤性膀胱癌的不同輔助化療手段研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用情況作一綜述。

肌層浸潤性膀胱癌； 膀胱癌根治術(shù)； 化療

在全球范疇內(nèi)，膀胱癌是泌尿男生殖系腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一[1]。在我國，其發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的第一位[2]。約30%的膀胱癌在確診時(shí)為肌層浸潤性腫瘤，約15%的患者存在局部和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；另外，約30%～40%的肌層浸潤性膀胱癌在整個(gè)病程中出現(xiàn)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。目前，肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是根治性膀胱切除+盆腔淋巴結(jié)清掃的同時(shí)行尿流改道術(shù)[4]。近年來隨著手術(shù)技術(shù)提高、盆腔淋巴結(jié)清掃的認(rèn)識(shí)及隨訪方式的改進(jìn)，肌層浸潤性膀胱腫瘤的長期生存率有了比較大的提高[5-6]。但根治性膀胱切除術(shù)后依然有大部分患者因腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而死亡，5年生存率穩(wěn)定在50%上下；特別對于非器官局限性腫瘤，其生存率更差[7-8]。膀胱尿路上皮癌對化療比較敏感，如對轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不能切除的晚期腫瘤采用以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合全身化療方案可獲得50%～70%有效率，能達(dá)到12個(gè)月左右的中位生存期[9]。諸多研究己經(jīng)證實(shí)如果要提高行根治性膀胱切除術(shù)的肌層浸潤性膀胱癌患者長期生存率就必須對其輔以其它有效的綜合治療[10-11]。本研究就行根治性膀胱切除術(shù)的肌層浸潤性膀胱癌的新輔助化療和輔助化療相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)的綜合分析，為肌層浸潤性膀胱癌的臨床綜合治療策略提供一定參考依據(jù)。

1 肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后預(yù)后

膀胱癌首次確診時(shí)約30%為肌層浸潤性膀胱癌，其主要治療方式為根治性膀胱切除+盆腔淋巴結(jié)清掃的同時(shí)行尿流改道術(shù)。其一直為肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，該治療方式是提高肌層浸潤性膀胱癌患者遠(yuǎn)期生存率、減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的最有效途徑。行根治性膀胱切除術(shù)的患者5年總生存率約為54.5%～68%，10年總生存率約為66%[12]。對于局限于膀胱內(nèi)腫瘤且淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移的肌層浸潤性膀胱癌患者，單純行根治性膀胱切除術(shù)，其5年總生存率約為89%，10年總生存率約78%；遺憾的是，對于非膀胱內(nèi)局限的肌層浸潤性膀胱癌患者，單純行根治性膀胱切除術(shù)，T3a期患者其5年與10年總生存率分別為87%和76%，T3b期腫瘤為62%和61%，T4期膀胱癌患者為50%和45%[13-14]。而淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者5年和10年總生存率僅僅35%和34%[15]。聯(lián)合新輔助或輔助化療等綜合治療，肌層浸潤性膀胱癌的5年總生存率可提高至58%～68%[16]。

2 肌層浸潤性膀胱癌的術(shù)前新輔助化療

2.1新輔助化療歷史及應(yīng)用現(xiàn)狀針對肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱全切術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率高的問題，從20世紀(jì)70～80年代起，研究者開始研究并探討膀胱癌的化療方案，并篩選出針對膀胱癌較敏感的化療藥物。1983年紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(memorial sloan-kettering cancer center，MSKCC)嘗試應(yīng)用甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素、順鉑聯(lián)合化療方案即MVAC化療方案對肌層浸潤性膀胱癌進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，并成為膀胱癌化療歷史上的里程碑。20世紀(jì)90年代新一代的化療藥(如紫杉醇、吉西他濱等)的發(fā)現(xiàn)并迅速應(yīng)用于膀胱癌，為推動(dòng)膀胱癌新輔助化療的發(fā)展上了一個(gè)新的臺(tái)階，成為改善肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后預(yù)后的重要方式[17]。然而，令人擔(dān)憂的是目前肌層浸潤性膀胱癌的新輔助化療應(yīng)用并不樂觀。相關(guān)研究結(jié)果顯示1998～2003年間僅1.2%的肌層浸潤性膀胱癌患者行新輔助化療，2003～2008年間約12%的患者行新輔助化療，其中約8%的患者接受以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助聯(lián)合化療方案[17]。雖然順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合新輔助化療方案對肌層浸潤性膀胱癌根治性膀胱切除術(shù)后的總生存率有一定程度的提高，但臨床應(yīng)用仍不廣泛。影響新輔助化療的臨床推廣主要原因有如下幾點(diǎn)：(1)由于臨床分期和病理分期存在差異，導(dǎo)致新輔助化療評(píng)價(jià)療效比較困難[18]。(2)有研究者認(rèn)為新輔助化療，增加手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[19]。(3)新輔助化療推遲根治性全膀胱切除時(shí)間，尤其對于化療無反應(yīng)或者化療無效的患者來說可能存在延誤治療的風(fēng)險(xiǎn)。研究報(bào)道肌層侵犯性膀胱癌從診斷到治療如果延遲超過12周，其預(yù)后將會(huì)受到一定影響[20]。(4)化療毒副反應(yīng)較大，新輔助化療影響手術(shù)的結(jié)果和尿流改道術(shù)式的選擇[21]。

2.2新輔助化療臨床應(yīng)用依據(jù)與意義相關(guān)臨床研究和Meta分析證明新輔助化療能提高5%～8%的肌層浸潤性膀胱癌的總生存率(尤其是pT3期膀胱癌)，能避免14%～16%的腫瘤相關(guān)死亡率，提高22%～26%的無疾病生存率[22]；另有研究者發(fā)現(xiàn)根治性膀胱切除術(shù)在新輔助化療后的10周之內(nèi)進(jìn)行對肌層浸潤性膀胱癌患者的預(yù)后不會(huì)產(chǎn)生不良影響[23]。這些臨床研究結(jié)果為新輔助化療在臨床上的應(yīng)用提供了一定的理論證據(jù)支持。2014年的歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)推薦T2-T4aN0M0期肌層浸潤性膀胱癌予以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合新輔助化療[21]。但Niegisch等[24]認(rèn)為現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果關(guān)于新輔助化療對T2N0期的膀胱癌是否有效尚無確切證據(jù)，為減少不必要的過度治療，新輔助化療僅限應(yīng)用于侵犯至膀胱外或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其中主要為T3-T4aN0-1期患者，并且需在2個(gè)周期的化療后進(jìn)行療效的評(píng)價(jià)，如有效則繼續(xù)行2個(gè)周期的鞏固化療，如果化療效果不明顯甚至無效則應(yīng)立即行根治性全膀胱切除術(shù)；而對于局限于膀胱內(nèi)(

2.3新輔助化療方案

2.3.1 MVAC方案 20世紀(jì)80年代開始，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案即MVAC方案開始應(yīng)用于膀胱癌，經(jīng)過其后的30余年研究，已經(jīng)證實(shí)膀胱癌對該化療方案敏感且療效確切，該化療方案一直是膀胱癌的傳統(tǒng)化療方案。但其中約50%的肌層浸潤性膀胱癌因不能耐受其化療副反應(yīng)而必須減少化療藥物的劑量，最終導(dǎo)致其療效下降。MVAC的優(yōu)化化療方案即高劑量強(qiáng)度的MVAC化療方案(HD-MVAC)，同時(shí)予以粒細(xì)胞集落刺激因子，因此該化療方案的毒副作用相對較小，且在給藥劑量相同的同時(shí)還能減少給藥時(shí)間。Sternberg等[25]研究263例肌層浸潤性膀胱癌比較了HD-MVAC方案與MVAC方案的療效，隨訪7.3年，有效率分別為64%和50%(P=0.06)，完全緩解率分別為21%和9%(P=0.09)，5年總生存率分別為22%和14%(P=0.042)，血液系統(tǒng)毒副作用分別為41%和84%，中性粒細(xì)胞減少相關(guān)性發(fā)熱分別為10%和26%。研究結(jié)果顯示HD-MVAC化療方案較MVAC化療方案療效好，且在予以粒細(xì)胞集落刺激因子的支持治療下前者毒副反應(yīng)減輕。另外，HD-MVAC化療方案能縮短從確診為肌層浸潤性膀胱癌到行根治性膀胱切除術(shù)治療的時(shí)間間隔，從而降低了因?yàn)樾螺o助化療而耽誤首次手術(shù)機(jī)會(huì)的可能性[26]。因此，HD-MVAC方案被2014年的歐洲泌尿外科指南和NCCN指南推薦為肌層浸潤性膀胱癌的一線新輔助化療方案，而傳統(tǒng)的MVAC方案不再予以推薦[15]。

2.3.2 GC方案 吉西他濱是抑制DNA合成的阿糖胞苷類化療藥物，與抑制DNA復(fù)制的順鉑化療藥物聯(lián)合則具有協(xié)同作用，能增強(qiáng)其抗腫瘤的特性。研究證明GC化療方案與MVAC化療方案療效相當(dāng)且毒副作用更小，該方案被認(rèn)為是肌層浸潤性膀胱癌新的一線標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案[27]。2000年Vonder等[28]研究405例肌層浸潤性膀胱癌患者來比較GC化療方案與MVAC化療方案的療效，兩種化療的有效率分別為49%和46%，化療相關(guān)的死亡率分別為1%和3%，中性粒細(xì)胞減少癥分別為71%和82%，2006年的隨訪數(shù)據(jù)更新研究結(jié)果表明，兩種化療方案相比較，5年總生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(13.0%，15.3%，P=0.53)。最近的研究表明，26%的肌層浸潤性膀胱癌患者經(jīng)GC化療方案治療后能達(dá)到pT0，與MVAC化療方案相比無明顯差異[29-30]。這些研究結(jié)果顯示：GC化療方案與MVAC化療方案療效相當(dāng)，但其安全性、耐受性更好，是絕大多數(shù)肌層浸潤性膀胱癌患者的優(yōu)選方案。因此，代MVAC化療方案正在逐步被GC化療方案所取代，成為目前一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。目前臨床通常采用3周期或4周期的化療方案，NCCN指南推薦4周期化療方案。

2.3.3 含紫杉醇的新輔助化療方案 為了進(jìn)一步提高膀胱癌化療藥物的效果，三藥聯(lián)合(紫杉醇、順鉑、吉西他濱) 的PCG化療方案的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)得以開展，并證實(shí)了其安全性及有效性?；谶@些研究結(jié)果，歐洲癌癥治療研究組織的國際協(xié)作組設(shè)計(jì)了30987號(hào)隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，證實(shí)對于晚期膀胱癌患者，PCG化療方案聯(lián)的有效率高于GC化療方案(P=0.031)，并能提高3.1個(gè)月的生存獲益(P=0.075)，且兩種化療方案的耐受性相當(dāng)[31]。近期美國東部腫瘤合作組納入29例肌層浸潤性膀胱癌患者行白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡鉑、吉西他濱的化療方案(ACaG方案)，術(shù)后≤pT2N0期為55%，pT0為27%，其療效與GC化療方案相當(dāng)[32]。這些研究結(jié)果表明：含紫杉醇的新輔助聯(lián)合化療為肌層浸潤性膀胱癌的有效化療，但最優(yōu)的化療方案仍有待于進(jìn)一步的臨床研究結(jié)果來確定。

2.3.4 CMV方案 目前規(guī)模最大的關(guān)于肌層浸潤性膀胱癌新輔助化療的研究為International Collaboration of Trialists研究[33]。此研究共納入來自全球106個(gè)中心的976名肌層浸潤性膀胱癌患者，隨訪時(shí)間5.5年以上。本研究將cT2-T4N0M0的肌層浸潤性膀胱癌患者隨機(jī)分為局部治療組(n=485)和新輔助化療組(n=491)。局部治療組患者單純行局部治療。新輔助化療組患者首先接受三個(gè)周期的CMV方案(順鉑、甲氨蝶呤和長春新堿)化療，再接受局部治療。局部治療包括：根治性膀胱全切、放療、放療聯(lián)合膀胱全切。研究結(jié)果表明：單純局部治療組和新輔助化療+局部治療組的5年總生存率分別是50%，56%。單純局部治療組和新輔助化療+局部治療組的10年總生存率分別是30%，36%(RR=0.84；P=0.037和P=0.03)[21]，并且32.5%的患者在新輔助化療后獲得了病理完全緩解。因此，該臨床研究被認(rèn)為是新輔助化療可以使肌層浸潤性膀胱癌患者生存獲益的證據(jù)。

此外，其他單藥化療藥物包括長春氟寧、托泊替康和培美曲塞等，總的生存率約為0%～29%，中位生存時(shí)間為5～13月；其他二線聯(lián)合化療方案總的生存率約為0%～60%，中位生存時(shí)間為4～14月，毒副作用較大[34]。目前尚需進(jìn)一步探索有效的二線化療方案。

3 肌層浸潤性膀胱癌的術(shù)后輔助化療

3.1輔助化療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀膀胱外的浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的主要危險(xiǎn)因素，這些患者術(shù)后通常需要接受輔助化療。正常的淋巴分期將有助于臨床醫(yī)生準(zhǔn)確區(qū)分高危復(fù)發(fā)的膀胱癌，并且需要及時(shí)采取以手術(shù)為主的綜合治療，從而使這部分患者獲益。2014年的NCCN指南指出,pT2期及以上的膀胱癌無論盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移,均建議在根治性膀胱切除術(shù)后加輔助化療。分期為pT3-4和/或N0-3M0的膀胱癌,在根治性膀胱切除術(shù)后,約有最高為25%～35%的5年總生存率。因此輔助化療方案推薦用于高危的膀胱癌以減少復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步提高患者生存率。國外的4項(xiàng)膀胱全切術(shù)后輔助化療的隨機(jī)試驗(yàn)積累的臨床經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)調(diào)了對肌層浸潤性膀胱癌這種低發(fā)病進(jìn)行單中心臨床試驗(yàn)的難度，符合條件的入組膀胱癌患者數(shù)量少、入組患者增加緩慢、亞組分析難度大、臨床試驗(yàn)的提前終止、全程化療方案的不能耐受等使得開展膀胱全切術(shù)后輔助化療臨床試驗(yàn)不能順利完成。這些研究建議對于侵犯至膀胱外的膀胱癌或盆腔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者，選擇合適的病例給予順鉑為基礎(chǔ)的輔助聯(lián)合化療對延長生存率存在一定作用。但對于局限性膀胱內(nèi)的T2期膀胱癌患者，通過輔助化療改善生存率沒有侵犯至膀胱外的T3和T4期患者明顯。但這些臨床試驗(yàn)存在不少缺陷：(1)研究設(shè)計(jì)和執(zhí)行存在一定的缺陷,隨機(jī)性較差。(2)僅僅對提高疾病特異性生存率有效,而對提高總生存率沒有獲益。(3)雖然研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人輔助化療可提高疾病特異性生存率,但是主要針對N1期患者獲益，一個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者疾病特異性生存率無明顯改善。(4)輔助化療效果較好,可能與輔助化療患者分期(用的是術(shù)后病理分期) 準(zhǔn)確有關(guān)。有研究[35]認(rèn)為，低危復(fù)發(fā)膀胱癌患者僅僅行根治性全膀胱切除便可較好控制腫瘤，高危復(fù)發(fā)患者(T3期以上，腫瘤大于3 cm及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)則盆腔復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)很大，3年達(dá)38%左右。輔助化療對預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移效果顯著,但對預(yù)防盆腔復(fù)發(fā)無效，且輔助化療僅僅推遲腫瘤復(fù)發(fā)。

3.2輔助化療方案歐洲腫瘤研究和治療協(xié)會(huì)通過對142例肌層浸潤性膀胱癌患者長達(dá)7年的隨訪研究，膀胱全切術(shù)后接受紫杉醇、吉西他濱、順鉑的聯(lián)合化療患者的5年總生存率分別為60%，而僅行膀胱全切術(shù)的患者5年總生存率為31%[36]。一項(xiàng)國外的系統(tǒng)性回顧薈萃分析顯示[37]，對pT3-4期和/或盆腔淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者分別行4療程的順鉑、環(huán)磷酰胺和阿霉素輔助化療和膀胱全切后不做任何的治療，行輔助化療組中位生存期為4.3年，未行輔助化療組中位生存期為2.4年(P=0.006)，但該臨床研究選擇存在一定的偏倚，未行輔助化療組僅有91例。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者接受輔助化療后生存明顯獲益，接受輔助化療僅27%的患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，而未行輔助化療92%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。盆腔淋巴結(jié)陽性的膀胱癌患者，術(shù)后輔助化療的療效仍存在一定的爭議[38-39]，Resorlu等[39]納入78例肌層浸潤性膀胱患者(pT3、pT4、pN+)，劃分為單純性根治性膀胱切除術(shù)組(46例)與根治性膀胱切除+輔助化療組(32例，化療方案為MVAC或GC)，兩組病復(fù)發(fā)率及總生存率相比較，發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療組平均無病復(fù)發(fā)時(shí)間和總生存期分別為28.40和31.03個(gè)月，單純根治性膀胱切除組平均無病復(fù)發(fā)時(shí)間和總生存期分別為18.09、22.17個(gè)月(P=0.196，P=0.142)，單純根治性膀胱切除和根治性膀胱切除+輔助化療組之間的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析表明，淋巴結(jié)陽性、術(shù)后輔助化療是膀胱癌患者術(shù)后生存率的兩個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。

Ruggeri等[11]對近年來報(bào)道的一系列肌層浸潤性膀胱癌患者行根治性膀胱切除術(shù)后化療的所有Ⅲ期臨床研究做了相關(guān)的Meta分析。共分析了350例肌層浸潤性膀胱癌患者的資料，行系統(tǒng)術(shù)后化療的患者無疾病生存率高于未行化療的患者(RR=0.65,P<0.001),同樣總生存率亦高于未行化療的患者(RR=0.74,P=0.001) 。此研究結(jié)果顯示肌層浸潤性膀胱癌行根治性膀胱切除術(shù)后的輔助化療是有意義的，具有可行性。

4 小 結(jié)

綜上所述，根治性膀胱切除+盆腔淋巴結(jié)清掃的同時(shí)行尿流改道術(shù)仍是肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。肌層浸潤性膀胱癌的新輔助化療對生存率的提高是毋庸置疑的。以順鉑為主的聯(lián)合新輔助化療方案治療肌層浸潤性膀胱癌具有較好的療效，毒副作用可耐受。針對于肌層浸潤性膀胱癌，新輔助化療可顯著提高接受根治膀胱切除術(shù)的膀胱癌患者的長期總生存率，泌尿外科醫(yī)師必須在行根治性膀胱切除術(shù)前充分評(píng)估患者接受新輔助化療的風(fēng)險(xiǎn)及獲益，將其做為行根治性膀胱切除術(shù)前的常規(guī)治療方案。肌層浸潤性膀胱癌患者行根治性膀胱切除術(shù)后的輔助化療對高危患者有利于減少復(fù)發(fā)和提高生存率，多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對照研究值得進(jìn)一步開展。

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R734.2

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2016.01.030

2015-10-29；

2015-12-30

*通訊作者，E-mail：ll26511@sina.com.

蔣湘蓮)