徐亮，馬剛，葛春林，陳秀秀，宋少偉，許元鴻，郭克建，劉哲

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胰膽外科，沈陽 110001）

消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并抗利尿激素分泌異常綜合征的臨床分析

徐亮，馬剛，葛春林，陳秀秀，宋少偉，許元鴻，郭克建，劉哲

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胰膽外科，沈陽 110001）

探討消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）的診治方法?；仡櫺苑治?3例消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并SIADH患者的診治過程。根據(jù)患者不同的血鈉水平給予不同治療方案，低鈉血癥及其引起的臨床癥狀得到明顯的改善。消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并SIADH在臨床上非常少見，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是腫瘤晚期，及時(shí)恰當(dāng)?shù)脑\治有利于提高患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。

消化系統(tǒng)惡性腫瘤；抗利尿激素分泌異常綜合征；治療；生存質(zhì)量；預(yù)后

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抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inap?propriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）是由于多種原因引起抗利尿激素分泌異常增多或其活性增強(qiáng)，導(dǎo)致水潴留、尿鈉排出增加、尿滲透壓增加、稀釋性低鈉血癥、血漿滲透壓降低等臨床表現(xiàn)的一組綜合征［1?2］。消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并SIADH在臨床上非常罕見，國內(nèi)外報(bào)道較少。本研究收集我院于1995年1月至2015年5月收治的13例消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并SIADH患者的臨床資料，探討其臨床特點(diǎn)和診治方案。

1　材料與方法

1.1臨床資料

收集我院于1995年1月至2015年5月收治的13例消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并SIADH病例共13例，其中男6例，女7例，平均年齡62（49～89）歲。本組13例患者中，結(jié)腸癌4例，肝癌1例，十二指腸癌2例，膽管癌1例，胰腺癌2例，直腸癌2例，膽囊癌1例。血鈉低于122 mmol/L（血鈉參考值137.0～147.0 mmol/L）的患者6例，血鈉為122.1～131.9 mmol/L的患者7例。

本組患者均有與低鈉血癥一致的臨床癥狀：13例均出現(xiàn)腹脹和四肢乏力，10例伴有惡心嘔吐，5例伴有吸收不良性腹瀉，6例出現(xiàn)組織水腫、體質(zhì)量增加，4例出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，頭痛頭暈、嗜睡甚至昏迷，1例出現(xiàn)言語不清、構(gòu)音障礙、視物旋轉(zhuǎn)。13例患者早期均未出現(xiàn)水腫，但有6例腫瘤晚期患者出現(xiàn)不同程度的水腫，甚至胸水或腹水。所有患者均行血清鈉、血漿滲透壓、尿鈉、尿滲透壓檢查、血皮質(zhì)醇、血促腎上腺皮質(zhì)激素、血清抗甲狀腺球蛋白抗體、血清抗甲狀腺微粒體抗體、血清促甲狀腺激素、血清游離四碘甲狀腺原氨酸、血清游離三碘甲狀腺原氨酸檢查，且行肝、腎功能檢查以及心功能評(píng)價(jià)。結(jié)合臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查并排除其他原因所致的低鈉血癥，本組13例患者均被確診為SI?ADH。

1.2治療方法

本組13例患者先根據(jù)公式計(jì)算出需要補(bǔ)充的總鈉量，總鈉量（mmol）=［血鈉正常值（142 mmol/L）-血鈉測(cè)得值（mmol/L）］×體質(zhì)量（kg）×0.6（女性為0.5）。首日補(bǔ)充約1/2鈉缺失量和生理日需要量4.5 g，其中缺失量以3%氯化鈉高滲液補(bǔ)充，24 h內(nèi)分2～3次完成，其余以等滲生理鹽水補(bǔ)充，次日補(bǔ)充另外一半鈉。本組13例患者經(jīng)過上述常規(guī)補(bǔ)鈉，血鈉水平均無明顯升高。通過限制入液量（入液量＜1 000 mL）和繼續(xù)常規(guī)補(bǔ)鈉后，7例中度低鈉血癥患者的血鈉水平均升高至正常范圍，但6例重度低鈉血癥患者的血鈉水平僅略有升高。5例重度低鈉血癥的患者分別每日1次口服托伐普坦3.75 mg和繼續(xù)常規(guī)補(bǔ)鈉后，血鈉水平最終上升至正常范圍。1例重度低鈉血癥的患者行根治性手術(shù)后，血鈉水平也上升至正常范圍。本組1例膽囊癌患者行根治性手術(shù)治療，1例胰腺癌患者行膽囊切除、胃空腸、肝總管空腸Roux?en?Y吻合的姑息性手術(shù)治療，1例十二指腸癌患者行放療，1例直腸癌患者和1例結(jié)腸癌患者行化療，其余8例患者僅行對(duì)癥支持治療。

2　結(jié)果

本組13例患者血鈉均糾正至正常水平。本組13例患者均隨訪至生命終點(diǎn)。其中，4例結(jié)腸癌、1例肝癌、2例十二指腸癌、1例膽管癌、2例胰腺癌、2例直腸癌患者均死于腫瘤晚期；1例膽囊癌患者行膽囊癌根治性手術(shù)，最終死于肝功能衰竭。13例患者生存時(shí)間1～10個(gè)月，平均3.8個(gè)月。

3　討論

SIADH首先在支氣管肺癌患者中發(fā)現(xiàn)，又稱Schwartz?Batter綜合征［3］。SIADH多繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病、惡性腫瘤、藥物、手術(shù)等，起病隱匿，癥狀及體征無特異性，易被原發(fā)病的表現(xiàn)掩蓋［4］。因?yàn)閻盒阅[瘤多需要進(jìn)行外科治療，在治療過程中出現(xiàn)的低鈉血癥往往被認(rèn)為是代謝紊亂所致，所以當(dāng)惡性腫瘤合并SIADH時(shí)，外科醫(yī)生往往對(duì)SIADH認(rèn)識(shí)不足，容易錯(cuò)失診療的最佳時(shí)間、延誤病情。惡性腫瘤合并SIADH少見，其中最常見的是小細(xì)胞肺癌合并SIADH，但其發(fā)病率也僅為9.1%［5］，消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并SIADH則更為罕見。

研究［6］證實(shí)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞能產(chǎn)生抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）或心房鈉尿肽，從而導(dǎo)致低鈉血癥。此外，LEE等［7］發(fā)現(xiàn)注射了鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的小鼠下丘腦產(chǎn)生很多神經(jīng)肽Y，神經(jīng)肽Y能刺激產(chǎn)生ADH。因此，惡性腫瘤引起SIADH的機(jī)制可能與這些腫瘤細(xì)胞直接或間接產(chǎn)生ADH或類ADH物質(zhì)、導(dǎo)致異源性ADH增加有關(guān)。由于ADH增加，腎臟集合管和遠(yuǎn)曲小管重吸收水增加，使尿量減少、尿鈉增加、尿滲透壓增高，繼而引起稀釋性低鈉血癥、血漿滲透壓降低，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腦水腫、循環(huán)衰竭，甚至死亡［8］。

本組13例消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并SIADH患者臨床表現(xiàn)均無特異性，主要表現(xiàn)為低鈉血癥和水潴留的相關(guān)癥狀。輕度低鈉血癥可無臨床癥狀，重度低鈉血癥可出現(xiàn)頭痛、嗜睡、乏力、肌肉痙攣、精神紊亂、抽搐、反應(yīng)遲鈍、甚至昏迷。此外，本組9例患者出現(xiàn)與低鈉血癥相一致的低氯血癥、稀釋性低肌酐、低尿素氮，這與THAJUDEEN等［9］報(bào)道的相一致。提示若臨床上出現(xiàn)低鈉血癥同時(shí)伴有低氯血癥、稀釋性低肌酐、低尿素氮，應(yīng)該高度懷疑SIADH。SIADH應(yīng)與腦性鹽耗綜合征相鑒別。腦性鹽耗綜合征也主要表現(xiàn)為低鈉血癥和尿鈉增高，但其血容量減少，給予補(bǔ)水、補(bǔ)鈉治療有效。

本組7例中度頑固性低鈉血癥的患者，單純補(bǔ)鈉治療后血清鈉均無明顯變化。當(dāng)分別給予限水治療后，血清鈉明顯上升，患者低鈉血癥的臨床癥狀趨于緩解。本組6例重度頑固性低鈉血癥的患者，即使限水補(bǔ)鈉治療后血清鈉也無明顯變化，低鈉血癥的臨床癥狀無好轉(zhuǎn)。當(dāng)給予其ADH受體拮抗劑治療或根治性手術(shù)治療后，患者的血清鈉明顯上升，低鈉血癥的臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。因此，SIADH的治療可根據(jù)低鈉血癥的程度選擇合適的治療方法，輕、中度低鈉血癥可行限水補(bǔ)鈉治療，重度低鈉血癥可選擇ADH受體拮抗劑治療或手術(shù)治療［6］。然而，消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并SIADH進(jìn)行限水治療往往難以實(shí)現(xiàn)，這區(qū)別于其他合并SIADH的惡性腫瘤。因?yàn)槠涑３０l(fā)生于腫瘤晚期，此時(shí)患者常常合并腸梗阻或進(jìn)食困難，需要進(jìn)行靜脈營養(yǎng)、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，其補(bǔ)液總量遠(yuǎn)超1 000 mL，而且長期限水治療也將降低生存質(zhì)量。因此，由消化系統(tǒng)惡性腫瘤引起的SIADH可使用ADH受體拮抗劑治療［10］。ADH受體拮抗劑主要包括考尼伐坦、托伐普坦、莫扎伐普坦，這些藥物安全可靠、起效迅速，并可聯(lián)合化療藥使用［11］。理論上惡性腫瘤合并SIADH患者行根治性手術(shù)后可以消除SIADH一系列癥狀，但目前臨床上報(bào)道的病例多屬于腫瘤晚期，適合根治性手術(shù)治療的病例極少。

血清鈉低于120 mmol/L時(shí)應(yīng)積極補(bǔ)充濃氯化鈉溶液，最好先將血清鈉提高到125 mmol/L。急性低鈉血癥（＜48 h）時(shí)，迅速糾正低鈉血癥很少發(fā)生脫髓鞘改變，迅速提高血清鈉4～6 mmol/L可以防止腦疝、神經(jīng)損傷等由急性低鈉血癥造成的嚴(yán)重并發(fā)癥。伴有嚴(yán)重癥狀的患者，可以靜脈輸入3%的濃氯化鈉溶液每次100 mL，每天最多3次，每次時(shí)間＞10 min。癥狀較輕的患者，可以按0.5～2 mL·kg-1·h-1的速度輸入3%的濃氯化鈉溶液。嚴(yán)重慢性低鈉血癥（＞48 h）患者的腦細(xì)胞已經(jīng)適應(yīng)低滲狀態(tài)，迅速糾正低鈉血癥很可能導(dǎo)致滲透性神經(jīng)脫髓鞘綜合征，此時(shí)提高血清鈉不要超過4～8 mmol/L［12］。

合并SIADH的惡性腫瘤患者病情復(fù)雜、預(yù)后很差，這與惡性腫瘤本身有關(guān)，而與低鈉血癥的嚴(yán)重程度無明顯關(guān)系，但低鈉血癥能影響預(yù)后［13］。為此，提高臨床醫(yī)生對(duì)SIADH的認(rèn)識(shí)并給予恰當(dāng)?shù)闹委熡葹殛P(guān)鍵，有助于減輕痛苦，提高生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間。對(duì)于原因不明的SIADH，不能排除惡性腫瘤的可能性。

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（編輯陳姜）

Clinical Analysis of Inappropriate Secretion of Antidiuretic Hormone Syndrome in Malignant Tumor of Digestive System

R735

A

0258-4646（2016）12-1142-03

10.12007/j.issn.0258?4646.2016.12.020

遼寧省自然科學(xué)基金（2013021063）；遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目（L2013308）

徐亮（1990-），男，碩士研究生.

馬剛，E-mail：magang@mail.cmu.edu.cn

2016-10-12

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