中國抗癌協(xié)會腫瘤介入分會兒童腫瘤專家委員會

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選擇性眼動脈化療術(shù)治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中國專家共識

中國抗癌協(xié)會腫瘤介入分會兒童腫瘤專家委員會

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma）是來源于視網(wǎng)膜胚基的惡性腫瘤，此腫瘤是一種常染色體顯性遺傳性疾病，并有家族史。絕大多數(shù)發(fā)生在3歲以內(nèi)的嬰幼兒，6歲以上罕見。

中國抗癌協(xié)會腫瘤介入分會兒童腫瘤專家委員會組織全國專家，對視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的病因、診斷要點及病理學(xué)特征進(jìn)行歸納總結(jié)，并制定了選擇性眼動脈化療術(shù)治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的手術(shù)規(guī)范要領(lǐng)。

一、病因

約40%的病例屬于遺傳型，為常染色體顯性遺傳；少數(shù)遺傳型病例有體細(xì)胞染色體畸變約60%的病例屬于非遺傳型。其發(fā)病系患者視網(wǎng)膜母細(xì)胞發(fā)生突變所致。

二、診斷要點

1.臨床表現(xiàn)：臨床上最常見的是白瞳癥（“貓眼癥”），其他的癥狀還有外斜視、眼紅眼痛、視力下降、眼球突出等。

2.輔助檢查：主要是眼底檢查，還有B超、CT及MRI。

三、鑒別診斷

1. Coat’s病：Coat’s病是一種以毛細(xì)血管擴(kuò)張為特征的原發(fā)性視網(wǎng)膜血管畸形，相對于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤而言：（1）其發(fā)病年齡較晚，高峰期為6～8歲；（2）極少鈣化；（3）增強(qiáng)CT掃描表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下滲出物與玻璃體分界處的視網(wǎng)膜線狀強(qiáng)化，滲出物無強(qiáng)化，不同于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；（5）視網(wǎng)膜積液由于富含脂蛋白故MRI上T1WI和T2WI均呈高信號。

2.永存原發(fā)玻璃體增殖癥（PHPV）：PHPV是胚胎期原始玻璃體未消失，且繼續(xù)增生的一種玻璃體先天異常。CT顯示晶狀體后與視盤之間有管狀、三角形的高密度影提示Cloquet’s管存在，增強(qiáng)掃描因明顯強(qiáng)化而更容易發(fā)現(xiàn)，是本病的特征性表現(xiàn)，可伴有眼球縮小，眼球內(nèi)無鈣化。

四、分期

采用國際分類眼內(nèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分期標(biāo)準(zhǔn)（Intraocular International Retinoblastoma classify，IIRC分期）。

1. Group A（風(fēng)險非常低）：小的獨立的遠(yuǎn)離關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的腫瘤（直徑≤3 mm，局限于視網(wǎng)膜內(nèi)， 距黃斑＞3 mm，距視盤＞1.5 mm，無玻璃體、視網(wǎng)膜下播散）。

2. Group B（低風(fēng)險）：獨立的任意大小、部位局限于視網(wǎng)膜內(nèi)的腫瘤（非Group A的，無玻璃體、視網(wǎng)膜下播散、小的局限的視網(wǎng)膜下液距腫瘤≤3 mm）。

3. Group C（中度風(fēng)險）：獨立的任意大小部位的腫瘤，只要有局限播散（任意播散、必須局限，微?。? mm，任意大小部位的視網(wǎng)膜腫瘤，可出現(xiàn)達(dá)到1/4的視網(wǎng)膜下液）。

4.Group D（高風(fēng)險）：腫瘤位于眼內(nèi)，廣泛玻璃體、視網(wǎng)膜下種植和/或大塊、非獨立內(nèi)生或外生腫瘤（播散比Group C更廣泛，可有細(xì)小或油脂樣玻璃體播散或者無血管團(tuán)塊視網(wǎng)膜下種植）。

5.Group E（非常高風(fēng)險）：眼球解剖、功能破壞（具有新生血管性青光眼、大量眼內(nèi)出血、無菌性眶蜂窩織炎、腫瘤在玻璃體前、腫瘤接觸晶狀體、彌漫、眼球癆）。

五、病理學(xué)

病理學(xué)檢查是目前確定患者眼摘后是否存在高風(fēng)險[腫瘤侵犯球外或手術(shù)切緣的視神經(jīng)，視網(wǎng)膜下侵犯血管膜（脈絡(luò)膜）超過3 mm，或侵犯鞏膜]和病理分期的唯一方法。高度發(fā)育不良（失去分化能力）可能是腫瘤轉(zhuǎn)移和死亡的危險因素。按照Murphree分類的D期和E期，分別有15%～33%和有50%～61%存在高風(fēng)險因素，但是根據(jù)IIRC分期法，Group E期僅24%～39%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤為高風(fēng)險。摘眼后進(jìn)行全身輔助化療可以降低轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的病理組織學(xué)可分為兩類：（1）分化型：又稱神經(jīng)上皮型，由小圓形或低柱狀瘤細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞圍繞中央腔環(huán)形排列，稱菊形團(tuán)型，雖然此型分化程度較高，惡性度較低，但對放射線不敏感，放射治療效果較差。（2）未分化型：瘤細(xì)胞為圓形、橢圓形、多邊形或不規(guī)則，核大深染，核內(nèi)常見1～2 個不規(guī)則核仁，胞質(zhì)少，瘤細(xì)胞圍繞著一個血管形成細(xì)胞柱，其中可見部分瘤細(xì)胞壞死及鈣質(zhì)沉著，此稱為假菊形團(tuán)，該型雖然分化程度低，惡性度較高，但對放射線敏感，放射治療效果較好。

六、適應(yīng)證

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤應(yīng)強(qiáng)調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊綜合治療，選擇性眼動脈化療（selective ophthalmic artery infusion, SOAI）適應(yīng)于眼內(nèi)中晚期病例（IIRC分期的B、C、D、E期），可作為單獨或聯(lián)合靜脈化療眼科局部治療（激光、冷凍等）使用。

七、術(shù)前準(zhǔn)備

（1）初診患者需有臨床和影像學(xué)檢查支持診斷為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，并根據(jù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤分期等情況綜合選擇適合眼動脈的灌注化療手術(shù)。（2）術(shù)前做好必要的實驗室檢查，如血、尿、大便常規(guī)，心、肝、腎和凝血功能等檢查。（3）患者準(zhǔn)備：術(shù)前按麻醉要求提前進(jìn)行禁飲禁食，術(shù)前談話，簽手術(shù)知情同意書。（4）機(jī)器準(zhǔn)備：確認(rèn)數(shù)字減影血管造影機(jī)（digital subtraction angiography, DSA）處于無故障狀態(tài)，并具備數(shù)字減影與路徑用途的功能。（5）器械準(zhǔn)備：①血管鞘：4F或5F血管鞘，推薦使用4F小兒鞘組或微穿刺鞘；②導(dǎo)管：4F單彎或Cobra導(dǎo)管等，EV3 1.5F馬拉松微導(dǎo)管、EV3 1.7F 45°角的神經(jīng)介入微導(dǎo)管或直型微導(dǎo)管、Magic1.5F微導(dǎo)管等；③導(dǎo)絲：0.035超滑導(dǎo)絲、0.008或0.010微導(dǎo)絲等；④其他：Y閥、三通管、加壓袋、輸液器等。（6）藥物準(zhǔn)備：肝素、造影劑（第三代造影劑）及化療藥物（馬法蘭、卡鉑、拓普替康）等。

八、介入操作

（1）患者通過麻醉風(fēng)險及手術(shù)風(fēng)險安全評估后進(jìn)入介入手術(shù)室，行七氟醚氣體或靜脈復(fù)合全身麻醉，常規(guī)給予心電監(jiān)護(hù)，靜脈輸液。（2）患者去枕平臥，肩部稍墊高，頭后仰，雙手自然放置于身體兩側(cè)，臀部稍墊高。低體質(zhì)量嬰兒注意保暖及體溫監(jiān)測。（3）常規(guī)行雙側(cè)腹股溝區(qū)皮膚消毒，上至臍平面，下至大腿中部，鋪無菌手術(shù)單。（4）采用Seldinger技術(shù)行股動脈穿刺，成功后置入4F小兒鞘。4F導(dǎo)管后接Y閥、三通管及持續(xù)沖洗系統(tǒng)。用導(dǎo)絲引導(dǎo)4F導(dǎo)管進(jìn)入患側(cè)頸總動脈。核對確認(rèn)正確的手術(shù)部位，并保存透視圖像。（5）將C型臂轉(zhuǎn)至側(cè)位90°，透視圖像上患者頭部雙側(cè)前顱窩影重疊，呈正側(cè)位。此時C2導(dǎo)管位于頸總動脈內(nèi)，手推或使用高壓注射器行頸總動脈造影，造影劑使用量視患者體質(zhì)量而定，約為2～4 ml/s，總量5～7 ml。造影圖像顯示出完整的頸內(nèi)動脈及頸外動脈系統(tǒng)，包括動脈期、實質(zhì)期和靜脈期。（6）根據(jù)造影圖像分析眼動脈開口位置，選擇合適的微導(dǎo)管和微導(dǎo)絲，微導(dǎo)管后接Y閥、三通管及持續(xù)沖洗系統(tǒng)。將微導(dǎo)管經(jīng)過Y閥、三通管持續(xù)沖洗系統(tǒng)及4F導(dǎo)管送至頸總動脈處，在微導(dǎo)絲幫助下沿路徑圖從頸總動脈上行至頸內(nèi)動脈的眼動脈開口位置進(jìn)行超選擇性插管。（7）微導(dǎo)管眼動脈插管成功后，手推與生理鹽水1∶1稀釋的造影劑造影，確認(rèn)造影劑進(jìn)入眼動脈并且無明顯返流，眼環(huán)有不同程度顯影后可行灌注化療。如出現(xiàn)明顯返流者，在使用不同手推造影力度仍無改善者，需重新超選或者調(diào)整微導(dǎo)管頭位置使得眼動脈造影達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。（8）灌注化療過程中，參考手推造影劑行眼動脈造影時的力度和流速，根據(jù)各化療藥物的量及濃度的不同，給予相應(yīng)的灌注速率。

九、化療藥物的選擇與用量

對于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤動脈化療，臨床證實療效顯著的藥物主要有：馬法蘭、卡鉑、拓普替康。行SOAI術(shù)中可根據(jù)具體情況選擇1～3種藥物使用。馬法蘭：≤0.5 mg/kg，一般單眼使用5 mg；卡鉑：20～60 mg；拓普替康：0.5～1.0 mg。

十、注意事項

（1）盡量避免4F導(dǎo)管進(jìn)入頸內(nèi)動脈，以降低頸內(nèi)動脈痙攣的發(fā)生概率。（2）灌注過程中，注意透視觀察是否有微導(dǎo)管脫出眼動脈，如發(fā)現(xiàn)脫管，立即停止灌注，造影證實后重新進(jìn)行眼動脈超選擇性插管。（3）由于眼動脈開口位置較高而造成經(jīng)頸內(nèi)動脈超選擇性插管困難者，可考慮經(jīng)椎動脈及后交通動脈途徑進(jìn)行眼動脈超選擇性插管。（4）行眼動脈超選造影時，如有眼動脈顯示不清，或造影劑返流過多者，應(yīng)考慮頸外動脈系統(tǒng)供血優(yōu)勢可能。此時可于頸外動脈系統(tǒng)置入球囊進(jìn)行暫時堵閉，降低頸外動脈血流灌注壓力。（5）如堵閉頸外系統(tǒng)后，眼動脈超選造影仍顯示有過多造影劑返流，應(yīng)考慮頸外動脈為眼球的優(yōu)勢供血血管。行頸外動脈及腦膜中動脈超選造影，能清楚顯示眼環(huán)者可進(jìn)行灌注化療。（6）灌注化療術(shù)前可于患側(cè)額部皮膚外敷縮血管藥物，并使用縮血管藥物滴鼻，以使眼動脈非靶血管收縮，減少化療藥物對非腫瘤靶血管的損傷，提高進(jìn)入腫瘤靶血管的化療藥量及濃度。

十一、術(shù)后處理

（1）術(shù)后穿刺部位壓迫止血，加壓包扎后平臥，穿刺側(cè)下肢伸直制動6 h。（2）術(shù)后禁水1 h，禁食3 h或按全麻術(shù)后要求。（3）止吐、支持及對針處理。

十二、術(shù)后用藥

（1）預(yù)防血栓藥物：當(dāng)手術(shù)時間長、術(shù)中出現(xiàn)眼動脈或頸內(nèi)動脈痙攣等情況時，術(shù)后需使用抗凝、抗血小板聚集及改善循環(huán)的藥物。速碧林（低分子肝素鈣注射液）0.01 ml/kg、1次/12 h，阿司匹林2 mg/kg、1次/d，及右旋糖酐40葡萄糖注射液等。（2）眼部外用藥物：典必殊(妥布霉素地塞米松眼膏)1次/d×7 d、典必殊(妥布霉素地塞米松滴眼液) 3次/d×7 d、托吡卡胺滴眼液1次/d×7 d。（3）術(shù)后出現(xiàn)明顯眼瞼水腫、額部紅斑時，外用多磺酸粘多糖乳膏（喜遼妥）。

十三、出院標(biāo)準(zhǔn)

（1）患者一般情況良好，恢復(fù)正常飲食，無惡心、嘔吐。（2）出院當(dāng)天體溫≤37.5 ℃。（3）患者無明顯疼痛、哭鬧不安。（4）股動脈穿刺點無出血。（5）無需要住院處理的其他并發(fā)癥。

十四、隨訪指導(dǎo)

（1）出院后第1、3、7、14、21天復(fù)查血常規(guī)，監(jiān)測骨髓抑制情況（如WBC＜3.0×109/L，需接受粒細(xì)胞集落刺激因子治療），出現(xiàn)其他情況如貧血時，必要時需要對癥處理。（2）SOAI一般間隔3～4周1次，每次治療前行眼底檢查評估治療效果，對于新發(fā)或復(fù)發(fā)病例一般行2～4次SOAI治療。

參與制定本共識的專家：

張靖（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心）、歐陽強(qiáng)（上海新華醫(yī)院）、李選（北京大學(xué)第三醫(yī)院）、劉楊（天津市兒童醫(yī)院）、賴燦（浙江省兒童醫(yī)院）、汪松（安徽省兒童醫(yī)院）、劉星濤（成都市婦女兒童中心醫(yī)院）、高楊（河北省兒童醫(yī)院）、王世坤（桂林市婦女兒童醫(yī)院）

2016-07-20）

（本文編輯：王劍峰）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.03.001

中國抗癌協(xié)會腫瘤介入分會兒童腫瘤專家委員會.選擇性眼動脈化療術(shù)治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中國專家共識[J/CD].中華介入放射學(xué)電子雜志，2016，4（3）：129-131.