黃北鯤　鄧麗俠　李東澤　曾智

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先天性心臟病介入治療后的抗栓治療策略

黃北鯤鄧麗俠李東澤曾智

先天性心臟病；封堵器；血栓

目前，我國先天性心臟病(先心病)的發(fā)病率為7‰～8‰，新生兒每年患病約有12萬～15萬[1]。過去開胸手術(shù)是治療該病的唯一方法，隨著介入治療學(xué)科的發(fā)展，該技術(shù)在臨床中逐漸普及，成為不同種類先心病的常用治療方式。目前先心病介入治療的主要手術(shù)有房間隔缺損封堵術(shù)、卵圓孔未閉封堵術(shù)、室間隔缺損封堵術(shù)以及動脈導(dǎo)管未閉封堵術(shù)，總體臨床效果較滿意。術(shù)后血栓形成發(fā)生率不高，但有嚴(yán)重栓塞事件發(fā)生，如急性心肌梗死和卒中。規(guī)范化的術(shù)后抗凝是預(yù)防血栓形成的主要手段，然而目前先心病介入術(shù)后抗栓治療仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有臨床證據(jù)制定合理抗栓策略，減少患者術(shù)后發(fā)生不良事件的風(fēng)險。

1　封堵器血栓的形成與危險因素

在需進(jìn)行介入封堵的先心病患者中，封堵器置入后，血液流經(jīng)封堵器，血液成分如纖維蛋白等覆蓋，堆積于封堵器上，進(jìn)而逐漸完成內(nèi)皮化。在動物實驗中，Kuhn等[2]將封堵器置入犬類的心房間隔后，觀察到封堵器表面有纖維蛋白沉積，1個月后不完全內(nèi)皮化，3個月后則已完全內(nèi)皮化。Foth等[3]報道了10例因各類原因以外科方式取出封堵器的患者，觀察到封堵術(shù)后第5天即有纖維蛋白及各種血液成分覆蓋于封堵器上，有1例術(shù)后10周的患者發(fā)現(xiàn)其封堵器表面已完全內(nèi)皮化。在封堵器表面完全內(nèi)皮化以前，合金和纖維材料與循環(huán)血液充分接觸，血小板和凝血系統(tǒng)被激活，可導(dǎo)致封堵器血栓形成。Rodés-Cabau等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在封堵器置入后凝血系統(tǒng)明顯被激活，在術(shù)后1周達(dá)到最大化，但術(shù)后血小板的激活效應(yīng)不甚明顯。

先心病行介入治療后，封堵器血栓的發(fā)生率有差異，其危險因素也尚無明確的結(jié)論。但大多研究認(rèn)為，血栓形成的發(fā)生率可能同封堵器的形狀和材料有關(guān)。Krumsdorf等[5]的研究中，納入了1000例采用不同類型封堵器的房間隔缺損和卵圓孔未閉術(shù)后患者，封堵器血栓的發(fā)生率為：CardioSEAL 7.1%，StarFLEX 5.7%，PFO-Star 6.6%，ASDOS 3.6%，Helex 0.8%，Amplatzer 0.3%。該研究指出，心房顫動(房顫)、房間隔膨出瘤也是封堵器血栓形成的危險因素。Anzai等[6]研究也發(fā)現(xiàn)，Helex、Amplatzer系列封堵器使用的補片材料為膨體聚四氟乙烯膜和聚酯滌綸，封堵器內(nèi)更易形成血栓以封堵殘余分流,同時加快內(nèi)皮化進(jìn)程。還有研究認(rèn)為凝血功能異常容易導(dǎo)致封堵器血栓的發(fā)生。Sherman等[7]報道了12例術(shù)后發(fā)現(xiàn)封堵器血栓的患者，觀察到有5例合并凝血功能障礙。Rodés-Cabau等[4]分析術(shù)后殘余分流可引起封堵器周邊血液湍流，也易導(dǎo)致血栓形成。封堵器位置不佳也可能是危險因素之一。Lambert等[8]觀察到封堵器傾斜導(dǎo)致封堵器表面血栓形成。從目前的研究中發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、冠心病、高血壓病、糖尿病等可能與封堵器血栓無相關(guān)性。也有觀點認(rèn)為術(shù)中選擇的封堵器過大是封堵器血栓形成的原因之一，但Anzai等[6]研究認(rèn)為封堵器大小并非血栓形成的獨立危險因素。

2　先心病介入治療術(shù)后血栓的形成

2.1房間隔缺損及卵圓孔未閉介入治療后的血栓形成

先心病中房間隔缺損較常見，約占所有先心病的10%、成人先心病的20%～30%[9]。房間隔缺損有繼發(fā)孔型和原發(fā)孔型，繼發(fā)孔型較常見，是介入治療選擇的主要類型。卵圓孔未閉亦較常見，在我國成年人中發(fā)生率不低，尸檢報告卵圓孔未閉發(fā)生率為17%～19%，而無創(chuàng)檢測卵圓孔未閉發(fā)生率與尸檢相近為17%～26%，不同檢查方法檢出率不同，有學(xué)者認(rèn)為是正常的變異[10]。房間隔缺損和卵圓孔未閉介入封堵是目前常用的治療方式。國外常用的封堵器有Amplatzer、CardioSEAL、Helix和StarFLEX等，均有較好的安全性和有效性[5]，但在我國僅Amplatzer雙盤型封堵器應(yīng)用較廣[9]。封堵器血栓形成在房間隔缺損和卵圓孔未閉經(jīng)導(dǎo)管封堵治療后較少見，但血栓一旦脫落就容易導(dǎo)致嚴(yán)重栓塞事件，不可輕視。在封堵器置入心房后，其表面暴露于心房腔內(nèi)，血流相對較慢，可能更易導(dǎo)致血栓形成，但房間隔缺損和卵圓孔未閉介入封堵后封堵器血栓的發(fā)生率不高。Aytemir等[11]報道顯示，在12個月的術(shù)后隨訪期內(nèi)，193例房間隔缺損患者封堵術(shù)后有2例(1.0%)形成血栓，221例卵圓孔未閉患者封堵術(shù)后有1例(0.5%)形成血栓，總體血栓發(fā)生率為0.7%。Krumsdorf等[5]在研究中觀察到407例房間隔缺損患者封堵術(shù)后有5例(1.2%)形成血栓，593例卵圓孔未閉患者封堵術(shù)后有15例(2.5%)形成血栓，總血栓發(fā)生率為2.0%。而Rigatelli等[12]對56例房間隔缺損患者封堵術(shù)后5年的觀察顯示，未見血栓形成。雖然介入封堵術(shù)后血栓形成并不常見，但在其形成后，不乏嚴(yán)重栓塞事件的報道。Raghu等[13]曾發(fā)現(xiàn)1例置入Amplatzer封堵器的患者，術(shù)后2年觀察到多發(fā)的腦部栓塞。也有研究認(rèn)為，術(shù)后封堵器上微血栓脫落導(dǎo)致腦部微血管栓塞，可引發(fā)不明原因偏頭痛[14]。正因如此，房間隔缺損和卵圓孔未閉封堵術(shù)后的血栓形成必須引起警惕。

2.2室間隔缺損介入封堵術(shù)后的血栓形成

室間隔缺損是最常見的先心病，占先心病的25%～30%，因為其自然閉合率較高，約占成人先心病的10%[9]。根據(jù)其解剖學(xué)特點，有膜周型、肌型和漏斗型。AmpLatzer封堵器在國外較常用，國內(nèi)應(yīng)用國產(chǎn)封堵器治療膜周部室間隔缺損較多，從安全性上更優(yōu)于進(jìn)口封堵器。經(jīng)導(dǎo)管室間隔缺損封堵術(shù)后的并發(fā)癥有心律失常、腱索撕裂和主動脈瓣反流等，血栓形成較少見。究其原因，可能是封堵器置入后，其表面暴露于壓力較高且血流較快的心室腔內(nèi)，封堵器表面血栓較難形成。Butera等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在104例完成室間隔缺損介入封堵術(shù)的患者中有3例(2.9%)發(fā)生股動脈血栓，未發(fā)現(xiàn)封堵器血栓。國內(nèi)一項研究報道顯示，68例室間隔缺損患者封堵術(shù)后有1例(1.4%)發(fā)生股動脈血栓，未發(fā)現(xiàn)封堵器血栓[16]。2006年歐洲一項多中心參與的試驗顯示，在390例完成經(jīng)導(dǎo)管室間隔缺損封堵術(shù)的患者中，有3例(0.7%)出現(xiàn)封堵器血栓[17]。雖然封堵器血栓脫落引起體循環(huán)栓塞罕有報道，但仍應(yīng)當(dāng)警惕有嚴(yán)重栓塞事件的可能。

2.3動脈導(dǎo)管未閉介入封堵術(shù)后的血栓形成

動脈導(dǎo)管未閉是比較常見的先心病，占先心病的10%～20%，一經(jīng)診斷應(yīng)當(dāng)及時治療，治療效果也較理想[9,18]。在國內(nèi)常用的封堵器械有蘑菇傘形封堵器和彈簧圈，前者主要有Amplatzer封堵器和國產(chǎn)化的蘑菇傘形封堵器[9]。Amplatzer封堵器適用性較好，堵閉成功率較高，術(shù)后常見的并發(fā)癥有術(shù)后封堵器脫落、殘余分流、降主動脈及左肺動脈狹窄等，而血栓形成罕見。在封堵器置入后，因其暴露在循環(huán)中的面積相對較小，且主動脈內(nèi)壓力較高和血流較快，可能導(dǎo)致封堵器表面血栓難以形成。此外，封堵器內(nèi)血栓有利于完全阻斷殘余分流。de Moor等[19]認(rèn)為，動脈導(dǎo)管未閉封堵術(shù)后封堵器血栓形成發(fā)生率低，采用預(yù)防性抗凝治療可導(dǎo)致術(shù)后殘余分流風(fēng)險增加以及延長完全封堵的時間，主張未合并其他血栓形成風(fēng)險的患者在封堵術(shù)后不必采取抗凝治療。

2.4冠狀動脈瘺介入封堵術(shù)后的血栓形成

冠狀動脈瘺在先心病中并不常見，可分為遠(yuǎn)端型和近端型，其疾病本身的發(fā)展和潛在的并發(fā)癥如心功能不全、感染性心內(nèi)膜炎等容易導(dǎo)致嚴(yán)重后果。國內(nèi)對冠狀動脈瘺的治療以介入封堵為主，彈簧圈和Amplatzer封堵器較常用。若封堵術(shù)后封堵器位置不當(dāng)或其表面血栓形成可影響冠狀動脈血供，導(dǎo)致心肌缺血乃至急性心肌梗死。Collins等[20]研究發(fā)現(xiàn)，14例冠狀動脈瘺患者封堵術(shù)后有2例出現(xiàn)正常冠狀動脈中血流減慢。冠狀動脈血栓的形成及心肌梗死的發(fā)生亦有報道。Jama等[21]研究顯示，29例接受經(jīng)導(dǎo)管冠狀動脈瘺封堵術(shù)的患者中，有1例(3.4%)發(fā)生冠狀動脈血栓。Valente等[22]報道顯示，74例冠狀動脈瘺患者中(44例接受經(jīng)導(dǎo)管介入封堵術(shù))，7例出現(xiàn)心肌梗死，2例出現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)血栓，1例在術(shù)后4年發(fā)生冠狀動脈內(nèi)血栓。但應(yīng)當(dāng)指出，該報道未明確寫出在接受了介入封堵術(shù)后的44例患者中，心肌梗死及血栓形成的例數(shù)。以上各研究總樣本量偏少，血栓形成發(fā)生率的情況應(yīng)進(jìn)一步研究證實。但冠狀動脈瘺介入封堵術(shù)后冠狀動脈血栓的形成乃至心肌梗死的風(fēng)險確實存在，也應(yīng)該引起重視。

除上述封堵器血栓的形成外，介入封堵術(shù)中穿刺及插管可引起血管內(nèi)皮的損傷，術(shù)前禁用引起血液凝固性增高的食物，壓管不當(dāng)及傷口包扎太緊可引起血流緩慢，以上原因均可引起動靜脈血栓的產(chǎn)生，其中股動脈內(nèi)血栓形成較常見。國內(nèi)也曾有1例房間隔缺損封堵術(shù)后患者發(fā)生股靜脈血栓，繼而導(dǎo)致卒中的報道[23]，雖然封堵器未成功置入，但股動、靜脈血栓形成是先心病介入封堵術(shù)的常見并發(fā)癥，故也有借鑒意義。Eren等[24]還報道了1例術(shù)中由超聲發(fā)現(xiàn)鞘管尖部可移動性血栓，推測血栓在鞘管內(nèi)形成，在操作過程中脫出到鞘管尖部。不管是封堵器表面、穿刺及插管處的血栓，還是該案例中的鞘管內(nèi)形成的血栓，一旦脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，都易導(dǎo)致嚴(yán)重栓塞事件。

3　先心病介入封堵術(shù)后血栓形成的預(yù)防治療

3.1房間隔缺損及卵圓孔未閉介入封堵術(shù)后的抗凝治療

目前，房間隔缺損和卵圓孔未閉介入封堵術(shù)后的抗凝還存在爭議，并且術(shù)后封堵器內(nèi)血栓形成有助于完全阻斷殘余分流，所以抗凝的具體方案、療程的把握，各報道莫衷一是。Foth等[3]研究顯示，封堵器在心房內(nèi)至少需要10周的時間表面才可完全內(nèi)皮化，在內(nèi)皮化完成以前容易產(chǎn)生血栓。而封堵器內(nèi)血栓形成多發(fā)生在術(shù)后4周，以左心房內(nèi)血栓形成為主，術(shù)后6個月甚至術(shù)后2年發(fā)現(xiàn)血栓形成也有報道[13,25]。因此，預(yù)防性抗凝方案應(yīng)考慮覆蓋封堵術(shù)后較長的時間。同時，若患者合并了房顫、房間隔膨出瘤或凝血功能障礙，則需適當(dāng)調(diào)節(jié)抗凝方案。由于缺乏術(shù)后不同抗凝方案之間的隨機對照試驗，各種方案的優(yōu)劣不得而知，難以制定最標(biāo)準(zhǔn)化的治療。Rodés-Cabau等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在封堵器置入后，凝血系統(tǒng)明顯被激活，術(shù)后1周達(dá)到最大化，而術(shù)后血小板的激活效應(yīng)不甚明顯。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后凝血系統(tǒng)的激活持續(xù)3個月左右，但對于術(shù)后血小板活性的改變還有所爭議[4, 26-27]。參考冠心病介入術(shù)后的血栓形成機制和抗凝經(jīng)驗，大部分方案還是考慮采用抗血小板藥物。Krumsdorf等[5]報道顯示，給予患者術(shù)后口服華法林,維持國際標(biāo)準(zhǔn)化值(INR)為2～3。Brandt等[28]在患者術(shù)前即給予口服阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，聯(lián)合氯吡格雷75 mg，每日1次，6～8周后再調(diào)整為單用阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次, 至術(shù)后6個月。Sievert等[29]亦在術(shù)前即給予患者口服阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，單用至術(shù)后3～6個月。而國內(nèi)《常見先天性心臟病介入治療中國專家共識》(簡稱《國內(nèi)共識》)[9]認(rèn)為，術(shù)后采用肝素抗凝48 h，靜脈注射普通肝素100 U/kg，或皮下注射低分子肝素100 U/kg，均為每12 h注射1次；給予口服阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，兒童和成人都可按此劑量服用，維持6個月；在成人中，若封堵器直徑≥30 mm，可考慮加用氯吡格雷75 mg，每日1次；合并房顫患者需長期使用華法林。應(yīng)當(dāng)注意的是，在老年人中若血小板數(shù)量偏低，則服用華法林抗凝，不使用抗血小板藥物。

3.2室間隔缺損介入封堵術(shù)后的抗凝治療

室間隔缺損介入封堵術(shù)后抗凝亦缺乏不同抗凝方案之間的隨機對照試驗，難以肯定孰優(yōu)孰劣。國內(nèi)一項動物實驗表明，目前常用的室間隔缺損封堵器在心室內(nèi)至少需要3個月表面才可完全內(nèi)皮化[30]。這與Kuhn等[2]進(jìn)行的房間隔缺損封堵器的動物實驗結(jié)果相一致。因此，抗凝方案應(yīng)當(dāng)同樣覆蓋術(shù)后較長時間?？紤]到心室內(nèi)壓力較高，血液流速也較快，不利于血栓形成，故抗凝程度相對房間隔缺損封堵術(shù)后可稍緩和。在術(shù)后抗凝方面，《國內(nèi)共識》[9]認(rèn)為，術(shù)后采用肝素抗凝24 h，兒童口服阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，成人口服劑量為3 mg/kg，每日1次，維持6個月。

3.3冠狀動脈瘺介入封堵術(shù)后的抗凝治療

報道的冠狀動脈瘺介入封堵治療研究樣本量均不高，血栓栓塞事件的形成機制和發(fā)生率還有待進(jìn)一步研究證實。目前，對于冠狀動脈瘺封堵術(shù)后是否應(yīng)進(jìn)行抗凝治療尚無統(tǒng)一意見，各報道亦是經(jīng)驗性抗凝治療。Valente等[22]研究認(rèn)為，冠狀動脈瘺介入封堵術(shù)后發(fā)現(xiàn)心肌梗死及冠狀動脈內(nèi)血栓形成，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行長期抗凝，但未給出具體抗凝方案。周陵等[31]給予冠狀動脈瘺患者術(shù)后3 d每12 h注射低分子肝素100 U/kg；給予口服阿司匹林300 mg，每日1次，1個月后改為100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次，至少維持3個月。肖云彬等[32]報道在兒童冠狀動脈瘺介入封堵術(shù)后不論是遠(yuǎn)端型還是近端型均給予阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，口服維持6個月。

4　術(shù)后血栓形成的監(jiān)測與治療

4.1血栓形成的監(jiān)測

介入術(shù)后的監(jiān)測十分必要，血栓形成后可導(dǎo)致各種嚴(yán)重栓塞事件發(fā)生，故各類型先心病封堵術(shù)均應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，不僅要關(guān)注術(shù)后血栓栓塞事件，術(shù)中也應(yīng)當(dāng)注意是否有血栓形成。一般以心臟超聲來監(jiān)測血栓形成情況。經(jīng)胸超聲心動圖操作便捷，但敏感性不高，目前先心病封堵術(shù)后血栓形成的發(fā)生率較低可能也與之相關(guān)。Krumsdorf等[5]對709例完成房間隔缺損和卵圓孔未閉封堵術(shù)的患者在術(shù)后1、6和12個月進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動圖檢查，在第1個月時發(fā)現(xiàn)14例血栓形成，第6個月發(fā)現(xiàn)3例，第12個月后發(fā)現(xiàn)2例，與此同時，經(jīng)胸超聲心動圖卻均沒有發(fā)現(xiàn)血栓。Aytemir等[11]也對房間隔缺損和卵圓孔未閉封堵術(shù)后患者于術(shù)后1、6和12個月進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動圖隨訪，在第12個月時發(fā)現(xiàn)1例血栓。超聲心動圖能夠觀察到血栓形成的大小、部位和活動度，有助于進(jìn)一步的抗栓治療。因此，建議對先心病封堵術(shù)后患者，于術(shù)后1、6和12個月進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動圖檢測。對于患者凝血狀態(tài)異常、房間隔/室間隔缺損較大，或合并房顫、房間隔膨出瘤等患者，6個月內(nèi)應(yīng)加強超聲隨訪，以便于及時發(fā)現(xiàn)血栓形成。

4.2術(shù)后發(fā)生血栓形成的治療

如果監(jiān)測發(fā)現(xiàn)封堵器血栓，為避免嚴(yán)重栓塞事件，應(yīng)及時處理。當(dāng)封堵器形態(tài)或位置異常時，可采取開胸手術(shù)取出封堵器和血栓。若只發(fā)現(xiàn)單純血栓形成，先考慮使用溶栓藥物，治療無效后再考慮手術(shù)去除。但Yorgun等[33]在報道中提到，若超聲發(fā)現(xiàn)封堵器表面血栓活動度較大，則更須立即處理，必要時可行手術(shù)取出血栓。Sherman等[34]報道了59例房間隔缺損和卵圓孔未閉介入封堵術(shù)后發(fā)現(xiàn)封堵器血栓的患者，42例在藥物溶栓后復(fù)查未發(fā)現(xiàn)血栓；使用的藥物有華法林、肝素、阿昔單抗和其他溶栓藥物，可采取藥物聯(lián)用協(xié)同治療，如肝素聯(lián)合華法林、肝素聯(lián)合阿昔單抗等。上文提及穿刺及插管處的血栓形成以及術(shù)中發(fā)現(xiàn)鞘管內(nèi)血栓脫出也需積極治療。前者可適當(dāng)加強抗凝藥物的使用。后者在Eren等[24]的報道中，鞘管尚在操作封堵器時即發(fā)現(xiàn)管內(nèi)有血栓脫出，遂用空針連接鞘管將血栓吸入管內(nèi)后帶出，繼而加用5000 U肝素，復(fù)查無血栓形成。此為個案，但仍然值得參考。若封堵術(shù)后血栓形成已導(dǎo)致心肌梗死、卒中及其他嚴(yán)重急性血栓栓塞事件，可按各臨床事件的標(biāo)準(zhǔn)溶栓治療方案來處理。

目前，越來越多的先心病患者選擇采用介入封堵術(shù)以替代傳統(tǒng)外科治療，在介入技術(shù)飛速發(fā)展的同時，也面臨更多的挑戰(zhàn)，介入封堵術(shù)后并發(fā)癥的處理能力亟待提升。譬如房間隔缺損封堵術(shù)后，國內(nèi)外均提倡術(shù)后抗栓治療，但采取何種治療方案至今仍無統(tǒng)一觀點，對血栓形成機制的認(rèn)識及對各種不同治療方案的循證分析尚顯不足。因此，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到發(fā)展中的不足，積極應(yīng)對此類挑戰(zhàn)，讓先心病患者受益更多。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2016.07.008

610041四川成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科

·綜述·

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2016-05-13)