曹景蘭　華毛　馮喜英　關(guān)巍　馬維秀　孫學(xué)艷

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霧化吸入在慢性阻塞性肺疾病中的治療進(jìn)展

曹景蘭1華毛2馮喜英2關(guān)巍2馬維秀2孫學(xué)艷1

810001 西寧，青海大學(xué)研究生院1

【關(guān)鍵詞】沙丁胺醇；異丙托溴銨；布地奈德；霧化吸入；肺疾病，慢性阻塞性

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見(jiàn)的慢性疾病，以持續(xù)氣流受限為特征，多種致病因素包括環(huán)境和體內(nèi)因素均可誘發(fā)[1-3]。病理表現(xiàn)為氣道、肺部實(shí)質(zhì)、肺部血管炎癥反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，疾病呈進(jìn)行性發(fā)展[4]，進(jìn)而引起氣道結(jié)構(gòu)改變和黏膜纖毛功能障礙，導(dǎo)致不可逆性氣道損傷，最終導(dǎo)致肺功能不斷下降[5]。近年來(lái)，隨著吸煙人群的擴(kuò)大及空氣污染如PM2.5的日益加重，COPD患病率不斷攀升，據(jù)“全球疾病負(fù)擔(dān)研究項(xiàng)目(the global burden of disease study)”估計(jì)，2020年COPD將位居全球死亡原因的第3位[6]，COPD的高發(fā)病率目前已成為全球不可忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

多數(shù)COPD患者都會(huì)經(jīng)歷急性加重期，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難比平時(shí)加重或痰量增加或成膿性痰，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[7]。COPD雖為不可治愈性疾病，但卻是可以預(yù)防和治療的，目前藥物治療的目的是減輕患者臨床癥狀，緩解或阻止其肺功能下降，阻止疾病發(fā)展，改善生活質(zhì)量。霧化吸入是目前肺部及支氣管疾病治療的新方法，因其具有直接作用于肺部和支氣管，能有效抑制氣道炎癥、迅速緩解呼吸困難癥狀的優(yōu)點(diǎn)，而且通過(guò)此方式給藥外周器官藥物殘留少，全身副作用小，故廣泛應(yīng)用于臨床，臨床實(shí)踐及大量研究報(bào)道均已證明霧化吸入可明顯改善肺部疾病患者病情。目前臨床所用霧化吸入藥物種類(lèi)及其使用方法較多，如單一使用或是兩種藥物聯(lián)合使用，或是多種藥物聯(lián)用，所起臨床效果也不盡相同。另外，霧化吸入裝置的不同對(duì)藥物的發(fā)揮及臨床效果也起著一定的影響?，F(xiàn)就國(guó)內(nèi)外對(duì)部分臨床常用霧化吸入藥物及霧化吸入裝置等方面的相關(guān)報(bào)道進(jìn)行綜述，并對(duì)現(xiàn)存的問(wèn)題加以分析總結(jié)，提出相關(guān)建議，希望能對(duì)臨床用藥起到一定的指導(dǎo)意義，進(jìn)而提高臨床用藥的安全性及有效性。

一、 霧化吸入優(yōu)點(diǎn)

霧化吸入可以將藥物分解成一般直徑在5 μm以下的細(xì)小均勻顆粒，從而使藥物更易于沉積在患者的肺部，直接、迅速發(fā)揮藥物作用，同時(shí)避免了對(duì)肺外器官的影響，減少全身不良反應(yīng)[8]。Becker等[9]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者長(zhǎng)期使用霧化吸人不僅不會(huì)造成肺功能下降，反而有可能改善患者健康狀況。

二、霧化吸入藥物

支氣管舒張劑是控制COPD癥狀的重要治療藥物，GLOD指南將支氣管擴(kuò)張劑作為治療COPD的一線(xiàn)用藥[10]。臨床常用吸入性支氣管擴(kuò)張劑主要包括抗膽堿能藥和β2受體激動(dòng)劑等。

1. 抗膽堿能藥: 由于抗膽堿能藥物對(duì)中央氣道及外周氣道均有作用，尤其對(duì)大氣道的作用較強(qiáng)，從而使得氣道黏液分泌受抑制，氣喘癥狀、肺功能得到改善[11]。臨床常用吸入性抗膽堿能藥有異丙托溴銨、噻托溴銨等。其中異丙托溴胺屬于短效膽堿能受體阻滯劑，通過(guò)抑制乙酰膽堿的釋放，從而阻斷大、中氣道上的平滑肌M3受體，引起支氣管平滑肌舒張、抑制炎癥因子的釋放，并減少黏液分泌，改善支氣管炎癥。而噻托溴銨為長(zhǎng)效吸入性抗膽堿能藥物，選擇性作用于M1、M3受體，起到擴(kuò)張支氣管的作用并有減少氣道分泌物的作用[12]。臨床研究表明噻托溴銨可維持較長(zhǎng)的藥效時(shí)間，而且在首次應(yīng)用后的30 min可使患者的肺功能得到改善，在連續(xù)性應(yīng)用1周后就可達(dá)到其藥效學(xué)的穩(wěn)態(tài)，因而具有起效快、可維持較長(zhǎng)的藥效時(shí)間的特點(diǎn)[13]。另外，在老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者中，噻托溴銨的應(yīng)用后具有良好的治療效果，患者的用藥依從性可以得到顯著提高[14]。國(guó)內(nèi)外有多種藥物療效性、安全性的比較研究，噻托溴銨具有特異的強(qiáng)大的抗膽堿作用，但相比于異丙托溴銨，其有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率[15]。

2. 吸入性β2受體激動(dòng)劑: Black等[16]的研究認(rèn)為β2受體激動(dòng)劑除了可松弛平滑肌細(xì)胞，還可抑制平滑肌增殖、抑制肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)如組胺、抑制嗜酸性粒細(xì)胞、抑制細(xì)胞外基質(zhì)釋放成纖維細(xì)胞，防止氣道重塑。

硫酸沙丁胺醇是目前臨床上應(yīng)用較多的短效選擇性β2-受體激動(dòng)劑，其通過(guò)霧化吸入的方式，起效快，15～30 min即達(dá)到峰值，持續(xù)療效可達(dá)4～5 h，能快速有效的興奮氣道β2受體，松弛支氣管平滑肌，并能通過(guò)抑制肥大細(xì)胞釋放組胺而達(dá)到抗組胺作用[17]。

3. 糖皮質(zhì)激素: 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為COPD的發(fā)病機(jī)制是氧化應(yīng)激以及多種細(xì)胞因子的相互作用導(dǎo)致的慢性炎癥[18]。糖皮質(zhì)激素改善氣道炎癥、緩解COPD氣流受限的機(jī)制是抑制炎癥介質(zhì)的生成和釋放，從而減輕呼吸困難、咳嗽、氣短等癥狀，已被列為慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)規(guī)范性治療措施的用藥[19]。

COPD全球防治策略和我國(guó)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》均推薦吸入糖皮質(zhì)激素治療[20]，建議FEV1<50%預(yù)計(jì)值及反復(fù)加重的患者可考慮長(zhǎng)期吸入激素治療。在治療氣道炎癥性疾病方面，吸入性糖皮質(zhì)激素和全身使用激素的療效無(wú)明顯差異[21]。且有報(bào)道認(rèn)為，霧化吸入布地奈德不僅可以降低氣道阻力，而且在改善血?dú)庵笜?biāo)、縮短住院時(shí)間方面有顯著效果[22]。另外監(jiān)督患者治療后徹底漱口，從而可將吸入糖皮質(zhì)激素后的口咽部不適、口腔真菌感染等局部不良反應(yīng)降至最低。

布地奈德作為目前FDA批準(zhǔn)唯一可霧化吸入的糖皮質(zhì)激素，具有高親脂性、適當(dāng)?shù)乃苄?、肺?nèi)沉積率高、肺內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)[23]，有較高的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合力，生物利用度小，系統(tǒng)性吸收可以忽略不計(jì),因而系統(tǒng)性不良反應(yīng)較小，可替代全身性皮質(zhì)激素使用[24]。研究顯示，常規(guī)治療聯(lián)合霧化吸入布地奈德治療后，患者的臨床癥狀、血?dú)庵笜?biāo)及肺功能均改善明顯，且不良反應(yīng)較小[25]。

4. 其他藥物: 研究表明中藥?kù)F化吸入劑在肺部及呼吸道疾病的治療上存在一定的優(yōu)勢(shì)[26]，然而目前國(guó)內(nèi)仍缺乏對(duì)有關(guān)中藥?kù)F化吸入制劑的可吸入性評(píng)價(jià)的報(bào)道，且臨床上對(duì)其霧化劑使用方法、霧化器規(guī)格及其安全性的合理評(píng)價(jià)體系尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

三、聯(lián)合霧化治療

在COPD患者的治療方面，臨床上多推薦聯(lián)合吸入藥物方法[27]。臨床常用的吸入劑復(fù)方異丙托溴銨溶液，其為異丙托溴銨和沙丁胺醇的復(fù)方制劑，其疊加作用于肺部的M-受體及β2-受體，相比于單一使用，兩者聯(lián)用起效時(shí)間縮短、作用時(shí)間延長(zhǎng)，通過(guò)擴(kuò)張大、中、小氣道，從而產(chǎn)生的強(qiáng)大的支氣管舒張作用[28]。另外，異丙托溴銨的作用只是局限于肺部擴(kuò)張支氣管，而沙丁胺醇通過(guò)作用患者的主支氣管及外圍氣道的平滑肌，兩者聯(lián)用能夠有效的拮抗支氣管收縮進(jìn)而起到舒張支氣管的作用[29]。對(duì)中重度患者的對(duì)照試驗(yàn)顯示，兩者聯(lián)用的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)優(yōu)于單一制劑的使用[30]。

GOLD指南中推薦重度COPD患者長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素和β2-激動(dòng)劑[6]。研究表明聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素及β2受體激動(dòng)劑能有效減輕COPD患者急性發(fā)作，緩解臨床癥狀[10]。AECOPD患者聯(lián)合應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑與糖皮質(zhì)激素，不僅可以有效降低炎癥反應(yīng)，而且可以降低患者的氣道阻力，從而有效改善患者的癥狀[31]。另外，布地奈德可以上調(diào)提高β2-受體數(shù)量及敏感性，而β2受體激動(dòng)劑具有升高患者糖皮質(zhì)激素受體的敏感性從而起到加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎功能的作用。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)沙丁胺醇和布地奈德霧化治療后，COPD患者的肺功能指標(biāo)如FEV1、FEV1/預(yù)計(jì)值、FEV1/FVC均較前明顯升高，且兩者聯(lián)用無(wú)明顯不良反應(yīng)[32]。

四、不同的霧化裝置對(duì)COPD的療效

霧化吸入時(shí)霧滴直徑的不同，藥物在支氣管及肺組織的沉降部位也不同。由于COPD患者支氣管內(nèi)分泌物增多，不利于藥物的沉積。因此，不同的霧化器導(dǎo)致藥物在肺內(nèi)沉積量不同，從而影響臨床療效。臨床常用霧化吸入器主要有超聲霧化吸入器、射流霧化吸入器。

超聲霧化吸入器由于超聲霧化治療時(shí)，因其霧化時(shí)吸入的水蒸氣較多，因而稀釋了氧氣，可導(dǎo)致患者一過(guò)性PaO2降低，而且過(guò)多的水蒸氣會(huì)引起COPD患者氣道內(nèi)壁痰栓濕化膨脹，導(dǎo)致氣道阻力增加。另外，由于超聲霧化所產(chǎn)生霧化顆粒較粗，相當(dāng)一部分藥物沉積到上呼吸道，因而藥物無(wú)法到達(dá)小氣道及肺內(nèi)，同時(shí)也會(huì)增加氣道阻力。

射流霧化吸入器，以壓縮空氣的高速氣流為動(dòng)力，相比于超聲霧化器，可將吸入藥物氣化成直徑<5 μm以下微小顆粒[33]，因而可到達(dá)下呼吸道和肺部，而且由于霧粒直徑小、氣流柔和，對(duì)呼吸道刺激小。此方法不僅能夠提高患者的SaO2，同時(shí)由于其需要的液量較少，對(duì)氧濃度的影響較小，也不易導(dǎo)致氣道內(nèi)痰栓吸濕膨脹。另外，藥物更容易輸送到深部肺組織，進(jìn)而降低氣道阻力，因此，其臨床療效優(yōu)于超聲霧化、空氣壓縮霧化，值得臨床推廣使用[34]。

五、總結(jié)

霧化吸入是呼吸系統(tǒng)疾病治療的新方法之一，因其使用簡(jiǎn)單、療效迅速、全身副作用小等優(yōu)點(diǎn)被廣泛使用，目前已較廣泛的使用于肺部及支氣管疾病的治療，并已證實(shí)藥物聯(lián)合使用，其療效明顯優(yōu)于單一藥物的使用。

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(本文編輯：王亞南)

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DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.030

通訊作者：華毛，Email: 13997239041@163.com

中圖法分類(lèi)號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

(收稿日期：2015-12-20)

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