凌彥博 吳雪瓊

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全國結(jié)核病診治與防控暨第二屆抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)防治新進展研討會會議紀要

凌彥博 吳雪瓊

由解放軍第三○九醫(yī)院全軍結(jié)核病研究所、全軍結(jié)核病重點實驗室、解放軍總參醫(yī)學科委會基礎(chǔ)醫(yī)學與檢驗醫(yī)學專業(yè)委員、《中國防癆雜志》期刊社主辦，安徽省胸科醫(yī)院協(xié)辦的“全國結(jié)核病診治與防控暨第二屆抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)防治新進展研討會會議紀要”(國家級繼續(xù)教育項目)于2015年10月30日至11月2日在安徽省青陽縣成功召開。此次會議的召開得到了解放軍第三〇九醫(yī)院、中國防癆協(xié)會和安徽省胸科醫(yī)院的大力支持。全國各省(自治區(qū)、直轄市)近200位結(jié)核病防治戰(zhàn)線上的基礎(chǔ)、臨床和防控等領(lǐng)域的專家、學者參加了會議。14位專家在大會上進行了專題報告。 36篇學術(shù)論文進行了書面交流。本次會議主要聚焦于結(jié)核病診斷、防控、治療的國內(nèi)外研究新進展，展示新理論、新觀念、新技術(shù)和新手段，重點關(guān)注抗結(jié)核化療中的肝損傷問題，并針對本領(lǐng)域存在的問題進行研討，探索解決的方法和途徑，加強交流與合作。

會議開幕式由全軍結(jié)核病研究所副所長、《中國防癆雜志》副主編吳雪瓊研究員主持并致開幕詞；解放軍第三○九醫(yī)院李小龍副院長致歡迎詞；中國防癆協(xié)會成詩明秘書長、安徽省胸科醫(yī)院馬冬春院長、安徽省青陽縣孫詳伍副縣長分別致辭祝賀。

簡短的開幕式后，大會學術(shù)報告開始。

抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的防治是本次會議的重要主題，大會首先由江西省胸科醫(yī)院雷建平主任醫(yī)師做了關(guān)于《抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)實驗室方法研究進展及期望》的專題報告，介紹了四種類型的超敏反應(yīng)及其發(fā)生機制，指出藥物超敏反應(yīng)屬于特異性免疫范疇，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)主要是以B淋巴細胞介導或B細胞聯(lián)合Th2型CD4+T細胞介導的體液免疫反應(yīng)，而Ⅳ型超敏反應(yīng)屬于CD4+和CD8+T淋巴細胞介導的細胞免疫反應(yīng)；概述了藥物超敏反應(yīng)實驗室診斷技術(shù)的國內(nèi)外研究進展，特異性的實驗室免疫學方法可用于抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)的診斷，期望未來建立抗結(jié)核藥物過敏反應(yīng)體外試驗的最佳方法為臨床服務(wù)，形成新的安全診斷“金標準”。

幾乎所有的抗結(jié)核藥物均可引起超敏反應(yīng)，少數(shù)患者甚至可能發(fā)生嚴重的危及生命的超敏反應(yīng)。目前藥物激發(fā)試驗被認為是確定藥物超敏反應(yīng)的“金標準”，而藥物淋巴細胞刺激試驗(drug-induced lymphocyte stimulation test，DLST)是一種診斷因免疫機制介導的藥物超敏反應(yīng)的體外方法，同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心的沙巍主任醫(yī)師評價了《藥物淋巴細胞刺激試驗對于診斷抗結(jié)核藥物超敏反應(yīng)的價值》，發(fā)現(xiàn)DLST對于確定因何種抗結(jié)核藥物(INH、RFP、EMB和PZA)所致超敏反應(yīng)的特異性非常高(>90%)，但敏感度較低，差異較大。因此，若某種抗結(jié)核藥物DLST陽性即可直接換藥；但DLST試驗陰性，應(yīng)高度警惕假陰性，對于DLST陰性的發(fā)生超敏反應(yīng)的患者，臨床醫(yī)師仍需非常謹慎的繼續(xù)進行試藥，以免發(fā)生嚴重的再過敏反應(yīng)。

首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院初乃惠主任醫(yī)師以其豐富的臨床經(jīng)驗對《抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)及處理》進行了系統(tǒng)地概述，介紹了5組抗結(jié)核藥物常見的不良反應(yīng)癥狀、監(jiān)測指標和處理方法。著重指出，接受治療的結(jié)核病患者幾乎都會遇到不良反應(yīng)，應(yīng)該將結(jié)核藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測標準化，認真處理不良反應(yīng)癥候群，努力使每一個有效藥物的應(yīng)用達到療效的最大化。

抗結(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng)是肝損傷，解放軍第三〇九醫(yī)院全軍結(jié)核病研究所吳雪瓊研究員報告了《結(jié)核病患者肝損傷基因型與血藥濃度及肝功能之間的關(guān)系》的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)中國人群中NAT2慢乙?；?SA)基因型占優(yōu)勢，其服INH或PAS-INH后2 h血漿INH濃度均顯著高于NAT2快乙酰化(RA)基因型；SA基因型的肝功能異常發(fā)生率也顯著高于RA基因型；但INH、RFP和PZA血藥濃度與肝功能異常之間沒有顯著相關(guān)性。指出進行肝損傷易感基因型分析，預(yù)測肝損傷發(fā)生的風險，可能對結(jié)核病患者合理用藥、減少肝損傷的發(fā)生具有重要的意義。

深圳市龍華新區(qū)慢性病防治中心的房宏霞副主任醫(yī)師通過《不良反應(yīng)癥狀對抗結(jié)核藥物性肝損傷的預(yù)測能力分析》，建立了肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀對肝損傷的預(yù)測模型，有助于臨床醫(yī)生更清楚地掌握抗結(jié)核藥物肝損傷患者的臨床表現(xiàn)，并幫助患者及其督導員認識癥狀與肝損傷的關(guān)系，當出現(xiàn)肝損傷可疑癥狀時能夠及時檢查、及早治療，最大程度地避免嚴重肝損傷的發(fā)生。

近年來新型細胞免疫檢測技術(shù)γ干擾素(IFN-γ)釋放試驗(IGRA)在臨床推廣應(yīng)用，首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院陳效友主任醫(yī)師就《IGRA及其臨床應(yīng)用》進行了全面地闡述，顯示IGRA在結(jié)核潛伏感染(LTBI)的調(diào)查、活動性肺結(jié)核及肺外結(jié)核病的輔助診斷中在逐步發(fā)揮作用；指出IGRAs可用于診斷結(jié)核感染，但不能區(qū)分活動性結(jié)核病和LTBI，也不能準確預(yù)測LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病的風險；IGRAs對疑似結(jié)核病患者具有輔助診斷作用，IGRAs陰性結(jié)果對排除結(jié)核菌感染有一定幫助；IGRAs用于篩查LTBI時不受卡介苗接種的影響，較少受到非結(jié)核分枝桿菌(NTM)感染的影響；IGRAs在HIV感染人群中篩查LTBI的靈敏度優(yōu)于PPD皮膚試驗。陳主任認為目前檢測的IFN-γ量和酶聯(lián)免疫斑點數(shù)界限值的確定尚存在問題。

NTM感染呈快速增長趨勢，NTM病已成為威脅人類健康的重要問題，分枝桿菌菌種鑒定對于結(jié)核病的診斷和鑒別診斷是非常必要的。中國疾病預(yù)防控制中心、國家結(jié)核病參比實驗室趙雁林研究員向大家系統(tǒng)地展示了《非結(jié)核分枝桿菌實驗室診斷新技術(shù)》，尤其是MALDI-TOF質(zhì)譜新技術(shù)通過檢測核糖體蛋白可鑒定包括結(jié)核分枝桿菌在內(nèi)的46種臨床常見分枝桿菌菌種，快速(只需1～2 min)，準確可靠，與基因測序符合率高，顯示了很大的優(yōu)越性。

目前結(jié)核病診斷面臨“三大難題”(結(jié)核潛伏感染、菌陰肺結(jié)核、耐多藥結(jié)核病)，亟待發(fā)現(xiàn)新抗原和分子標識物，中國科學院生物物理所的畢利軍研究員報告了其團隊《結(jié)核分枝桿菌感染診斷及耐藥檢測研究新進展》，他們構(gòu)建的首個結(jié)核分枝桿菌純化蛋白質(zhì)庫(4262個)及開發(fā)的國際上首張結(jié)核分枝桿菌全蛋白質(zhì)組芯片(覆蓋率>95%)，為結(jié)核病研究和通量篩選奠定了基礎(chǔ)。他們應(yīng)用該芯片通量篩選，發(fā)現(xiàn)了一些免疫標識物，將開發(fā)出新的診斷試劑盒為臨床服務(wù)。他們通過全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了許多新的耐藥基因，進一步闡明了結(jié)核分枝桿菌的耐藥分子機制。

解放軍第三○九醫(yī)院全軍結(jié)核病研究所所長王仲元主任醫(yī)師報告了《支氣管單向活瓣治療難治性肺結(jié)核空洞》的新技術(shù)、新方法及治療的可能機制，通過臨床40多例的應(yīng)用結(jié)果證明，該方法安全、有效、經(jīng)濟，解決了肺結(jié)核難治性空洞的治療問題，尤其是對耐多藥或廣泛耐藥的肺結(jié)核空洞患者的治療是非常有效的，提高了痰菌轉(zhuǎn)陰率、空洞閉合率和顯效率，縮短了療程，降低了藥物不良反應(yīng)，無需進行外科手術(shù)，具有很好的經(jīng)濟和社會效益。

結(jié)核病化療的基本原則是“早期、規(guī)律、全程、聯(lián)用、適量”，同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院、結(jié)核病臨床研究中心主任肖和平教授呼吁大家要重視《抗結(jié)核新藥的藥物相互作用》問題。多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，由于它們的相互作用，可使藥效加強或不良反應(yīng)減輕，也可使藥效減弱或出現(xiàn)不應(yīng)有的藥物不良反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，危害被用藥者。目前的研究主要是探討兩種藥物間的相互作用，對于兩種以上藥物復雜的相互作用的研究還不多。肖主任提請大家十分注意了解藥物的相互作用，熟悉抗結(jié)核新藥，避免不良的藥物相互作用，充分利用有益的藥物相互作用，確保抗結(jié)核新藥在臨床應(yīng)用的有效性和安全性。

骨關(guān)節(jié)結(jié)核是常見的肺外結(jié)核之一，脊柱結(jié)核的化療方案至今尚未達成共識，但比肺結(jié)核化療的療程長(12～18月)。目前面臨的難題是：病灶局部有效藥物濃度低、藥物不良反應(yīng)多。解放軍第三〇九醫(yī)院全軍骨科中心馬遠征主任醫(yī)師(李大偉博士代為發(fā)言)報告其團隊開展《骨結(jié)核局部藥物長效控釋與組織工程重建體系構(gòu)建》的研究成果，他們利用負載藥物的骨組織工程支架在修復骨缺損的同時實現(xiàn)局部抗結(jié)核藥物的長效控制釋放，使呈現(xiàn)局部高藥物濃度而全身低藥物濃度。該復合支架具備良好的三維結(jié)構(gòu)、組織相容性、抑菌效果及成骨能力，可能為骨結(jié)核缺損區(qū)的治療提供理想的材料。

誤診、復發(fā)造成骨結(jié)核耐藥的患者逐漸增多，已成為骨結(jié)核病治療領(lǐng)域的難點。首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院秦世炳主任醫(yī)師關(guān)于《骨關(guān)節(jié)結(jié)核結(jié)核分枝桿菌耐藥性的分析》的研究報告顯示，骨關(guān)節(jié)結(jié)核建立于傳統(tǒng)培養(yǎng)方法基礎(chǔ)上的藥敏試驗陽性率偏低，耐藥基因檢測費用高難以推廣，使一部分臨床懷疑耐藥而沒有耐藥檢測結(jié)果的患者成為治療的新難點。耐多藥脊柱結(jié)核以獲得性耐藥為主，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療是防止耐藥發(fā)生及治療骨結(jié)核的關(guān)鍵；制定恰當?shù)幕煼桨覆⒃诙綄聦嵤┙?jīng)濟可行的手術(shù)方案可完全治愈耐藥骨結(jié)核。

中國結(jié)核病發(fā)病例數(shù)占全球的10.9%，居第二位。中國防癆協(xié)會秘書長成詩明研究員做了題為《我國結(jié)核病控制策略發(fā)展新的思考》的報告，指出目前我國結(jié)核病控制主要面臨下列問題：疾病負擔重，疫情下降較緩慢；人群感染率高，感染基數(shù)大；防治困難多，影響因素復雜；患者就診診斷不足，報告不完善；潛伏感染篩查和預(yù)防性治療策略不落實；結(jié)核病控制新技術(shù)不足或缺乏；保障和措施不足等。建議加強以患者為中心的結(jié)核病預(yù)防干預(yù)措施；確保早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核??；發(fā)現(xiàn)所有耐藥結(jié)核病患者并進行治療管理；推行新診斷法；在選定的高危人群中進行系統(tǒng)的結(jié)核病篩查；治療各種形式的藥物敏感結(jié)核??；重視兒童結(jié)核病的防治；加強應(yīng)對Mtb與HIV雙重感染等。

結(jié)核病流行病學是探索結(jié)核病在人群中發(fā)生、流行過程及其影響流行過程的因素，并制定預(yù)防、控制和消滅結(jié)核病的對策與措施的科學。安徽省胸科醫(yī)院、安徽結(jié)核病防治研究所闞曉宏主任醫(yī)師的《結(jié)核病流行病學學科建設(shè)探討》的報告，從學科概況、建設(shè)投入、科技產(chǎn)出、初步成效及存在問題與展望等方面，系統(tǒng)性地闡述了安徽省在結(jié)核病流行病學學科建設(shè)方面做出的努力，對我國結(jié)核病防控機構(gòu)的學科建設(shè)具有重要的參考意義。

最后，肖和平主任對本次會議進行了總結(jié)，給予了充分的肯定。

此次研討會邀請了14位專家做了專題學術(shù)報告，涉及結(jié)核病領(lǐng)域的多個方面，他們從基礎(chǔ)到臨床，從內(nèi)科到外科，從診斷到治療，從肺內(nèi)到肺外結(jié)核病，從預(yù)防到控制，從人才培養(yǎng)到學科建設(shè)，全方位地展示了結(jié)核病的診、防、治新技術(shù)、新手段。內(nèi)容多、觀點新，在一定程度上反映了結(jié)核病在國內(nèi)外的研究新進展。其較新的前沿性、較強的實踐性和較高的學術(shù)性，將為結(jié)核病基礎(chǔ)研究開拓新領(lǐng)域、為臨床診療提供新武器、為結(jié)核病防控提供新手段。此外，本次會議也為大家提供了增進了解、交流經(jīng)驗、開拓視野、啟迪思維、合作研究的良好舞臺，促進了結(jié)核病診、防、治水平的提高，為我國的結(jié)核病防治事業(yè)做出了貢獻。

(本文編輯：范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.01.020

100091 北京，解放軍第三〇九醫(yī)院 全軍結(jié)核病研究所

2015-11-15)