齊風(fēng)佩，劉　蓉，王姣亮，彭曉赟，謝　丹(湖南城市學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖南益陽(yáng)　413000)

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7-溴-4-二氫色原酮的合成新方法*

齊風(fēng)佩，劉蓉，王姣亮，彭曉赟，謝丹
(湖南城市學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖南益陽(yáng)413000)

摘要:以3-溴苯酚為起始原料，經(jīng)?；rise重排及關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了7-溴苯并吡喃酮(5); 5在威爾金森催化劑氯化三(三苯基膦)合銠(Ⅰ)［Rh(PPh3)3Cl］催化下與氫氣經(jīng)加成反應(yīng)合成了7-溴-4-二氫色原酮(6)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。合成6的最佳反應(yīng)條件為:5 0.329 mol，乙醇為溶劑，c(5)=0.4 mol·L－1，4 mol% Rh(PPh3)3Cl為催化劑，在0.3 MPa氫氣壓力下，于70℃反應(yīng)20 h，收率79.8%。

關(guān)鍵詞:Frise重排;色原酮;威爾金森催化劑;氫化;合成

6353033，E-mail:qifp312@163.com

4-二氫色原酮是一類(lèi)具有優(yōu)良生物活性的天然化合物，具有優(yōu)良的抗癌［1］、抗菌［2］、抗炎和抗變態(tài)反應(yīng)活性［3］以及抗血小板凝聚［4］等活性。7-溴-4-二氫色原酮(6)是一類(lèi)重要中間體，其合成收率低，難度大，銷(xiāo)售價(jià)格是同類(lèi)產(chǎn)品6-溴-4-二氫色原酮價(jià)格的二十多倍。有關(guān)6的合成報(bào)道較少，目前較經(jīng)典的有三種方法:一是3-溴苯酚(1)與β-鹵代丙酸在堿性條件下經(jīng)回流反應(yīng)制得芳氧丙酸鈉，再用鹽酸酸化得芳氧丙酸，繼而在室溫下通過(guò)濃硫酸脫水［5－10］或微波輻射條件下用多聚磷酸脫水環(huán)合制得色原酮［11］，或者將芳氧丙酸經(jīng)草酰氯轉(zhuǎn)化為酰氯后在無(wú)水AlCl3作用下經(jīng)傅－克?；频?［12］;二是以合成的7-溴-4-四氫色原酮為原料，利用二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)于－80℃還原得6［13］;三是以1與丙烯腈在堿性條件下制得芳氧丙腈，再在三氟甲磺酸(TfOH)條件下水解直接環(huán)合制得6［14－15］。方法一反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率低，且微波條件下的反應(yīng)底物用量不能過(guò)大，有一定局限性;方法二要求低溫，一旦溫度偏高，則收率降低，甚至得不到產(chǎn)物，該反應(yīng)溫度難以控制，操作困難;方法三所用丙烯腈有劇毒，不利于環(huán)保，且關(guān)環(huán)反應(yīng)后生成兩種異構(gòu)體，極性相近，分離較困難。

Scheme 1

本文以1為起始原料，經(jīng)?；rise重排及關(guān)環(huán)反應(yīng)合成了7-溴苯并吡喃酮(5); 5在威爾金森催化劑氯化三(三苯基膦)合銠(Ⅰ)［Rh(PPh3)3Cl］催化下與氫氣經(jīng)加成反應(yīng)合成了6(Scheme 1)，收率79.8%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。并對(duì)6的合成條件進(jìn)行優(yōu)化。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

Varian 400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));安捷倫1200型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1)乙酸間溴苯酚酯(2)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1 100 g(0.581 mol)，吡啶48 g和二氯甲烷1.2 L，攪拌使其溶解;于0℃緩慢滴加乙酰氯47.6 g(0.622 mol)，滴畢，于室溫反應(yīng)過(guò)夜(TLC跟蹤)。用二氯甲烷(3×300 mL)萃取，合并萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色油狀液體2 116 g，收率93.3%;1H NMR δ:7.28～7.30(dd，J=0.8 Hz，0.8 Hz，1H)，7.14～7.21(m，2H)，6.95～6.98(m，1H)，2.21(s，3H)。

(2)2-羥基-4-溴苯乙酮(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入無(wú)水三氯化鋁98.6 g(0.741 mol)和2 106 g(0.498 mol)，快速混合均勻，于140℃反應(yīng)至呈凝固狀態(tài);繼續(xù)反應(yīng)0.5 h。冷卻至室溫，加入5%鹽酸800 mL，加熱使固體溶解;冷卻至室溫，用二氯甲烷(3×300 mL)萃取，合并萃取液，有機(jī)層分別用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得黃色油狀液體3 106 g，收率100%;1H NMR δ:12.34(s，1H)，7.58(d，J=8.4 Hz，1H)，7.17(d，J=2.0 Hz，1H)，7.05～7.03(m，1H)，2.61(s，3H)。

(3)1-(2-羥基-4-溴苯基)-3-二甲氨基丙酮(4)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3 106 g(0.498 mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)400 mL(3 mol)，攪拌使其溶解;回流反應(yīng)2.5 h。冷卻至室溫，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1］純化得黃色固體4 116 g，收率87.1%;1H NMR(DMSO-d6)δ:15.00(s，1H)，7.94～7.86(m，2H)，7.02～6.97(m，2H)，5.95(d，J=11.6 Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.99(s，3H)。

(4)5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入4 116 g(0.430 mol)和二氯甲烷1.5 L，攪拌使其溶解;加入濃鹽酸360 mL，回流反應(yīng)1 h(TLC跟蹤)。靜置冷卻至室溫，分液，水相用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液和有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸除溶得白色固體5 90.5 g，收率93.6%;1H NMR δ:8.07(d，J=8.4 Hz，1H)，7.82(d，J=6.0 Hz，1H)，7.66(d，J=1.6 Hz，1H)，7.54～7.52(m，1H)，6.34(d，J=6.4 Hz，1H)。

(5)6的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入5 74 g(0.329 mol)，Rh(PPh3)3Cl 12 g(13.2 mmol)和乙醇820 mL，攪拌使其均勻;在0.3 MPa氫氣壓力下于70℃反應(yīng)20 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，旋蒸脫溶后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=20∶1)純化得白色固體6 58.5 g，收率79.8%;1H NMR δ:7.75(d，J=8.0 Hz，1H)，7.19～7.15(m，2H)，4.55(t，J=6.4 Hz，2H)，2.81(t，J=6.4 Hz，2H); MS m/z:228.8{［M + H］+}。

2　結(jié)果與討論

2.1反應(yīng)條件優(yōu)化

在由1合成5的過(guò)程中，每一步反應(yīng)收率均很高，但在由5經(jīng)還原反應(yīng)合成6的過(guò)程中，反應(yīng)條件對(duì)收率影響較大。為了尋找最佳反應(yīng)條件，分別考察了溶劑、氫氣壓力、催化劑種類(lèi)及其用量和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響。

(1)溶劑

催化氫化還原反應(yīng)最常用的溶劑是甲醇、乙醇、四氫呋喃和乙酸乙酯等，本文選擇無(wú)毒的乙醇為溶劑，反應(yīng)物濃度約為0.4 mol·L－1。

(2)氫氣壓力

5 0.329 mol，其余反應(yīng)條件同1.2(5)，考察氫氣壓力對(duì)反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，壓力過(guò)小會(huì)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間;壓力過(guò)大，會(huì)產(chǎn)生安全隱患。采用0.3 MPa氫氣壓力較佳。

(3)催化劑及其用量

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利用還原劑NiCl/NaBH4，LiAlH4和DIBAL-H(－65℃)還原5時(shí)，反應(yīng)不能進(jìn)行或收率低;利用Pd/C和Raney Ni與H2催化加成時(shí)，反應(yīng)不完全且大部分產(chǎn)物為4-二氫色原酮。

由于威爾金森催化劑只還原烯烴而對(duì)羰基無(wú)影響，且能很好地控制副反應(yīng)的發(fā)生，是該反應(yīng)的較佳選擇。本文選擇威爾金森催化劑催化還原5。并考察其用量對(duì)反應(yīng)的影響。結(jié)果表明，催化劑用量為4 mol%時(shí)，反應(yīng)效果最好，收率79%，增加或減少催化劑用量均會(huì)導(dǎo)致副產(chǎn)物的生成。

(4)反應(yīng)時(shí)間

反應(yīng)時(shí)間的影響結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可以看出，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為20 h，反應(yīng)處于最佳狀態(tài)，收率80%;縮短反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)不完全，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間則會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物。

表1　反應(yīng)時(shí)間對(duì)氫化反應(yīng)的影響*Table 1　Effects of reaction time on hydrogenation reaction

綜上所述，6的最佳合成條件為:5 0.329 mol，乙醇為溶劑，4%mol Rh(PPh3)3Cl為催化劑，在0.3 MPa氫氣壓力下于70℃反應(yīng)20 h，收率79.8%。

該方法具有收率高、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，適合規(guī)模化生產(chǎn)。

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·研究簡(jiǎn)報(bào)·

A New Method for Synthesis of 7-Bromochroman-4-one

QI Feng-pei，LIU Rong，WANG Jiao-liang，PENG Xiao-yun，XIE Dan
(College of Chemistry and Environmental Engineering，Hunan City University，Yiyang 413000，China)

Abstract:7-Bromo-benzopyrone(5)was synthesized by acylation，F(xiàn)rise rearrangement and ring closing reaction using 3-bromophenol as the starting material.7-Bromochroman-4-one(6)was synthesized by hydrogenation addition of 5 catalyzed by Wilkinson’s catalyst Rhodium(Ⅰ)tris(triphenylphosphine)chloride［Rh(PPh3)3Cl］.The structure was confirmed by1H NMR and MS.The optimum reaction conditions for synthesizing 6 were as follows:5 0.329 mol，ethanol as the solvent，c(5)=0.4 mol·L－1，4% mol Rh(PPh3)3Cl as the catalyst，under 0.3 MPa of hydrogen pressure，at 70 ℃for 20 h，the yield was 79.8%.

Keywords:Frise rearrangement; chromone; Wilkinson’s catalyst; hydrogenation; synthesis

作者簡(jiǎn)介:齊風(fēng)佩(1983－)，女，漢族，河南南陽(yáng)人，碩士，講師，主要從事有機(jī)合成和樹(shù)脂改性合成及其應(yīng)用研究。Tel.0731-

基金項(xiàng)目:益陽(yáng)市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(2013JZ06)

收稿日期:2014-06-27;

修訂日期:2015-04-01

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.05.0435 *

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

中圖分類(lèi)號(hào):O626