澤芪湯對肝硬化門靜脈高壓癥患者血流動力學(xué)及肝纖維化指標(biāo)的影響※

郭海軍佟雪飛1

(河北省邢臺市人民醫(yī)院肝病科，河北邢臺054000)

【摘要】目的觀察澤芪湯對肝硬化門靜脈高壓癥患者血流動力學(xué)和肝纖維化指標(biāo)的影響。方法將60例肝硬化門靜脈高壓癥患者隨機(jī)分2組。2組均常規(guī)接受護(hù)肝、降酶等對癥治療，治療組30例加服澤芪湯，對照組30例加服普萘洛爾。2組均治療3個月后觀察治療前后肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)變化，并檢測門靜脈內(nèi)徑(PVD)、脾靜脈內(nèi)徑(SVD)、門靜脈血流速度(Spv)及門靜脈血流量(Qpv)。結(jié)果治療組治療后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN均下降(P<0.05)，PVD、SVD、Spv及Qpv均改善(P<0.05)；2組治療后HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN、PVD、SVD、Spv及Qpv比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論澤芪湯能較好地改善肝硬化門靜脈高壓，降低纖維化指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】肝硬化；高血壓，門靜脈；并發(fā)癥；中藥療法

doi：10.3969/j.issn.1002-2619.2015.01.006

【中圖分類號】R543.053.1；R619.053.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-2619(2015)01-0018-04

Abstract【】Objective To observe the effect of Zeqi decoction on hemodynamics and liver fibrosis indexes in liver cirrhosis patients with portal hypertension.Methods 60 cirrhotic patients with portal hypertension were randomly divided into treatment group and control group.Patients in two groups received conventional protecting liver，reducing enzyme and other symptomatic treatment；the patients in the treatment group were added to Zeqi decoction，patients of the control group received oral propranolol.The course was three months in the two groups.Liver fibrosis markers hyaluronic acid (HA)，procollagen type Ⅲ (PC Ⅲ)，collagen type Ⅳ (Ⅳ-C)，laminin (LN)，and detect the diameters of the portal vein (PVD)，splenic vein (SVD)，portal vein flow velocity (Spv)，portal venous blood flow (Qpv) were measured before and after treatment.Results After treatment，HA，PC Ⅲ，Ⅳ-C，LN were decreased in treatment group (P<0.05)，portal vein diameter，blood flow velocity，blood flow before and after treatment were significantly different (P<0.05)，compared with the control group after treatment also showed a significant difference (P<0.05).Conclusion Zeqi decoction can improve the liver cirrhosis with portal hypertension，decrease the fibrosis index.Curative effect is better than that of propranolol，is an effective prescription in treating liver cirrhosis and portal hypertension.

作者簡介：郭海軍(1977—)，男，主治醫(yī)師，學(xué)士。研究方向：肝硬化及其并發(fā)癥的中西醫(yī)治療。

收稿日期：(2013-12-16)

Observation of Zeqi decoction on hemodynamics and liver fibrosis indexes in liver cirrhosis patients with portal hypertensionGUOHaijun*，TONGXuefei.*DepartmentofLiverDisease，HebeiProvinceXingtaiPeople'sHospital，Hebei，Xingtai054000

【Key words】 Liver cirrhosis；Hypertension；Portal vein；Complication；Traditional Chinese medicine therapy

※ 項目來源：河北省邢臺市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目(編號：2014ZC054)

1河北省邢臺市人民醫(yī)院中醫(yī)科，河北邢臺054000

肝硬化門靜脈高壓是導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生食管、胃底靜脈曲張破裂出血，腹水的主要原因，有效地降低門靜脈高壓，改善肝纖維化，將減少肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生率，延長肝硬化患者的生存時間。目前臨床常選擇普萘洛爾作為降低門靜脈高壓的一線選擇用藥，但有30%的患者長期用藥后門靜脈(PV)壓無明顯下降，且在循環(huán)衰竭、房室傳導(dǎo)阻滯、支氣管哮喘等疾病中的禁忌，使部分患者用藥受到一定程度的限制。2010-01—2012-12，我們應(yīng)用澤芪湯治療肝硬化門靜脈高壓癥30例，并與普萘洛爾治療30例對照觀察，結(jié)果如下。

1資料與方法

1.1病例選擇

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2000年西安第十次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議討論修訂的“病毒性肝炎防治方案”[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)B超提示肝硬化、脾大，門靜脈內(nèi)徑(PVD)>14 mm，脾靜脈內(nèi)徑(SVD)>9 mm，有少量腹水(腹水深度<5 cm)或無腹水。胃鏡檢查存在G2~G3級食管靜脈曲張[2]?；炑獫{白蛋白(Alb)>30 g/L，總膽紅素(TBiL)<60 μmol/L，凝血酶原時間延長<6 s。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)有上消化道出血、肝性腦病病史，曾行非藥物治療，如接受過門靜脈高壓癥的內(nèi)鏡下治療(如內(nèi)鏡下硬化或套扎)，或正在接受藥物治療者；內(nèi)臟動脈或門靜脈系統(tǒng)有血栓或器質(zhì)性病變。

1.2一般資料全部60例均為河北省邢臺市人民醫(yī)院肝病科住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組30例，男17例，女13例；年齡32~67歲，平均(46.5±12.3)歲；肝硬化病程6個月~11年，平均(4.5±4.1)年；乙型肝炎后肝硬化21例，酒精性肝硬化6例，自身免疫性肝炎后肝硬化3例。對照組30例，男19例，女11例；年齡34~68歲，平均(47.5±12.5)歲；肝硬化病程1~10年，平均(5.1±3.7)年；乙型肝炎后肝硬化22例，酒精性肝硬化5例，自身免疫性肝炎后肝硬化3例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3治療方法2組均給予復(fù)方甘草酸苷(日本米諾發(fā)源制藥株式會社，國藥準(zhǔn)字J20030060)50 mg，日3次口服。乙型肝炎肝硬化患者予恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237)0.5 mg，日1次口服。

1.3.1對照組普萘洛爾(山西臨汾健民制藥廠，國藥準(zhǔn)字H14021523)10 mg，日3次口服。

1.3.2治療組予澤芪湯。藥物組成：黃芪50 g，白術(shù)10 g，澤蘭20 g，白茅根20 g，赤芍藥20 g，丹參20 g，鱉甲10 g，車前子15 g，豬苓15 g，墨旱蓮10 g，甘草6 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3療程2組均治療3個月后統(tǒng)計療效。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1血流動力學(xué)觀察分別于治療前、后檢測患者PVD、SVD、門靜脈血流速度(Spv)、門靜脈血流量(Qpv)。計算公式：Q=π(D/2)2×v×60[3]。其中Q為血流量，D為靜脈直徑，v為平均血流速度，乘以60為每分鐘血流量。使用彩色多普勒超聲儀，探頭頻率為3.5 kHz，在上午患者空腹安靜狀態(tài)接受檢查，取仰臥位，探查門靜脈主干及脾靜脈，取樣長度為2 cm，取樣線與血流夾角<60 °，檢查時患者暫時屏氣，同一患者每次受檢時，取樣線與血流夾角保持相同。

1.4.2肝纖維化指標(biāo)檢測所有血標(biāo)本均于空腹采集，離心后取血清置-30 ℃保存待測。血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層粘連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)用放射免疫法測定。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組治療前后血流動力學(xué)變化比較見表1。

表1　2組治療前后血流動力學(xué)變化比較　 ± s

表1　2組治療前后血流動力學(xué)變化比較　 ± s

治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=30)治療前治療后PVD(cm)1.54±0.131.27±0.28*△1.56±0.121.35±0.22*SVD(cm)1.26±0.320.96±0.24*△1.24±0.281.35±0.22*Spv(cm/s)14.50±1.7616.40±3.15*△14.50±1.2915.70±3.86*Qpv(L/min)1.45±0.481.18±0.56*△1.39±0.551.25±0.49*

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療后PVD、SVD縮小，Spv加快，Qpv減少(P<0.05)，且治療組改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。

2.22組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較見表2。

由表2可見，對照組治療后肝纖維指標(biāo)無明顯下降(P>0.05)，治療組治療后肝纖維化指標(biāo)明顯改善(P<0.05)，2組治療后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2　2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較　μg/L， ± s

表2　2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較　μg/L， ± s

治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=30)治療前治療后LA723.2±123.6576.5±134.1*△708.3±111.7691.8±108.5LN195.3±78.6115.4±62.7*△197.5±76.3176.4±64.7PCⅢ205.4±51.2123.3±47.7*△197.7±56.8172.1±53.2Ⅳ-C130.6±61.280.8±58.3*△132.7±65.3126.3±55.6

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

3討論

肝硬化門靜脈高壓癥是由“后向血流”和“前向血流”2種機(jī)制共同作用的結(jié)果。“后向血流”學(xué)說認(rèn)為，門靜脈阻力的增加是由于肝小葉內(nèi)纖維組織和肝細(xì)胞的增生、假小葉形成及肝實(shí)質(zhì)纖維化壓迫了小葉下靜脈、中央靜脈及肝靜脈竇，致使門靜脈回流受阻。同時肝動脈與門靜脈間形成異常吻合支，動脈血流入門靜脈，使門靜脈壓力增高?！扒跋蜓鳌睂W(xué)說認(rèn)為肝硬化時，由于神經(jīng)、內(nèi)分泌及局部因素參與，使內(nèi)臟器官小動脈擴(kuò)張，門靜脈血流量增加，形成并加重門靜脈高壓[4]。

肝硬化屬中醫(yī)學(xué)血瘀、積聚范疇，病因主要為濕熱疫毒入侵和正氣不足，病機(jī)關(guān)鍵為肝郁脾虛、血瘀兼濕熱，病位涉及肝、腎、脾，以氣血陰精虧損為本，以濕滯氣結(jié)血瘀為標(biāo)。澤芪湯以活血化瘀、益氣行氣為治療原則，方中黃芪、白術(shù)、豬苓健脾益氣除濕，培補(bǔ)后天之本；澤蘭、赤芍藥、丹參活血化瘀，疏通經(jīng)絡(luò)；鱉甲為血肉有情之品，專入肝經(jīng)血分，滋陰活血，軟堅散結(jié)，與活血化瘀之品合用，效專力宏；白茅根、車前子清熱除濕，益氣行血，活血消癥。

現(xiàn)代研究認(rèn)為，抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)的增殖，促進(jìn)肝內(nèi)膠原蛋白的降解，可改善肝纖維化，緩解門靜脈回流受阻。具有益氣健脾、活血化瘀功效的藥物具有明確的抗肝纖維化作用，肝纖維化的改善將降低門靜脈阻力而降低門靜脈壓力[5]。丹參、黃芪都能抑制HSC活化增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制HSC的Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)[6]。韓海嘯等[7]研究發(fā)現(xiàn)，赤芍藥水提物藥物血清作用后，G1期細(xì)胞增加，而S期細(xì)胞減少，說明赤芍藥水提物藥物血清阻滯HSC從G1期向S期的進(jìn)行，造成G1期細(xì)胞堆積，阻滯脫氧核糖核酸(DNA)合成和復(fù)制，起到抑制HSC增殖周期作用。澤蘭具有抑制肝臟膠原纖維增生，有效地對抗肝損傷、肝纖維化及肝硬化，并可糾正肝損傷過程中肝臟出現(xiàn)的多種異常病變和肝功能異常[8]，減少腸道內(nèi)毒素(LPS)的生成，可減少血管活性物質(zhì)的釋放，從而降低門靜脈壓力。內(nèi)毒素是革蘭陰性菌的細(xì)胞壁成分，由菌體裂解后釋出，肝硬化常伴有高內(nèi)毒素血癥，內(nèi)毒素可誘導(dǎo)肝細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮、前列腺素、腫瘤壞死因子等血管活性物質(zhì)，使內(nèi)臟器官小動脈擴(kuò)張，門脈系統(tǒng)血流量增加，形成并加重門靜脈高壓[9]。丹參提取液可通過抑制細(xì)胞高遷移率族蛋白B1(HMGB1)釋放、降低血清胞外HMGB1水平而阻止內(nèi)毒素血癥的發(fā)展和惡化[10]。赤芍藥具有很高的抗內(nèi)毒素作用，對大腸桿菌LPS具有直接的破壞作用[11]。澤蘭、車前子、白茅根均有活性不等的抗炎作用，可抑制腸道革蘭陰性菌的生長，從而減少腸道內(nèi)毒素的生成[12-13]。利尿可減少心輸出量，降低門靜脈壓力。肝硬化時由于神經(jīng)、內(nèi)分泌及局部因素參與，使內(nèi)臟器官小動脈擴(kuò)張，內(nèi)臟血管擴(kuò)張常伴有典型的外周血管擴(kuò)張和體循環(huán)高動力綜合征，其以動脈壓和外周阻力降低、水鈉潴留、血漿容量和心輸出量增加為特征，心輸出量增加又進(jìn)一步加重了門靜脈高壓。通過利尿治療可以減少水鈉潴留、血容量和心輸出量，減輕門靜脈壓力。豬苓、白術(shù)、車前子均有利水作用，且無利水傷陰之弊。現(xiàn)代研究證實(shí)，白茅根可以緩解腎小球血管痙攣，從而使腎血流量及腎濾過率增加而產(chǎn)生利尿效果，同時改善腎缺血，減少腎素的產(chǎn)生[14]。豬苓、白術(shù)可以抑制腎小管對水、電解質(zhì)的重吸收，減少水鈉潴留，作用于前向血流機(jī)制而降低了門靜脈壓力[15-16]。

本研究證實(shí)，服用澤芪湯3個月后，治療組治療前后門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑較前明顯縮小，門靜脈、脾靜脈血流量明顯減少，血HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN明顯下降，說明澤芪湯較普萘洛爾能更好的改善肝纖維化指標(biāo)，降低門靜脈、脾靜脈壓力，能同時改善導(dǎo)致門靜脈高壓的“前向血流”和“后向血流”機(jī)制，降低肝硬化門靜脈高壓有明顯療效。但由于樣本量小，同時受超聲在血流動力學(xué)判斷中存在相當(dāng)局限性的影響，且沒有涉及肝靜脈壓力梯度的研究等，所得結(jié)果均有待進(jìn)一步大樣本的驗證。

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(本文編輯：董軍杰)

《河北中醫(yī)》雜志第五屆編輯委員會組成名單

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編委(以姓氏筆劃為序，右上角帶*者為常務(wù)編委)

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李學(xué)增 李永清 李春香 李振彬 李榮彥*李領(lǐng)娥 吳以嶺*吳維海*吳鳳全 吳承貴

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張尊如 張紹武 張國恩*張喜銳 苗華為 楊牧祥*楊寶元 周海平*金淑琴 武文玉

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總 編 輯李佃貴