高脂血癥動物模型研究進(jìn)展

王穎1于學(xué)慧

(山東大學(xué)實驗動物中心，山東濟南250012)

關(guān)鍵詞〔〕高脂血癥；動物模型；轉(zhuǎn)基因

中圖分類號〔〕R285.5〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項目：山東省優(yōu)秀中青年科學(xué)家科研獎勵基金(No.BS2010SW018)

通訊作者：于學(xué)慧(1970-)，女，博士，高級工程師，主要從事人類疾病動物模型研究。

1山東大學(xué)藥學(xué)院

第一作者：王穎(1991-)，女，臨床藥學(xué)專業(yè)七年制在讀，主要從事臨床藥學(xué)研究。

高脂血癥是指脂肪代謝或轉(zhuǎn)運異常所致的血漿中1種或多種脂質(zhì)高于正常的疾病，其臨床發(fā)病率高，常分為高膽固醇(TC)血癥、高甘油三脂(TG)血癥和混合型高脂血癥(即同時表現(xiàn)高TG和高TC血癥)〔1〕，是導(dǎo)致多種重大疾病如心腦血管病、肥胖和嚴(yán)重糖尿病等的重要危險因素。高脂血癥動物模型的建立對于高脂血癥發(fā)病機制及相關(guān)藥物的篩選研究具有重要意義。已建立的模型大致可分為飲食誘導(dǎo)、自發(fā)及基因修飾等，本文以此分類進(jìn)行綜述。

1大鼠

大鼠是目前研究高脂血癥最常用的動物，能較好地反映多種實驗因素對脂質(zhì)吸收、分解及合成等代謝環(huán)節(jié)的影響，同時具有成本低、易于飼養(yǎng)、取血量大等優(yōu)點，因而被作為高脂血癥動物模型廣泛用于降脂藥物的研究。

1.1飲食誘導(dǎo)多通過高脂飲食或灌胃建立，大鼠表現(xiàn)血清TC水平顯著升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)明顯降低，TG濃度升高，且SD 大鼠的升高幅度明顯高于Wistar大鼠，提示SD 大鼠可能是較好的高TG血癥模型〔2〕。也有通過在食物中加入促進(jìn)肝臟合成TC或TG物質(zhì)的方法，如加入L-蛋氨酸，或抑制甲狀腺功能的甲基硫氧嘧啶等，建立的高脂血癥大鼠TC、TG水平明顯升高。豬油含量的多少同高脂血癥形成存在正相關(guān)，但抗甲狀腺類藥物在造模過程中容易造成肝臟及淋巴結(jié)損傷，增加死亡率，不符合正常代謝過程〔3〕。另外大鼠的高脂血癥與人類高脂血癥的發(fā)病機制差異較大，如大鼠內(nèi)源性TC合成量與人類差異較大，大鼠體內(nèi)TC轉(zhuǎn)運依賴HDL-C，人類體內(nèi)TC轉(zhuǎn)運則依賴低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，且大鼠體內(nèi)TC血漿清除率明顯高于人類〔4〕。另外，大鼠對攝入的高TC食物不敏感，而且還可以通過減少自身肝臟合成TC、并誘導(dǎo)膽固醇7A羥化酶(CYP7A1)表達(dá)上調(diào)，增加膽汁酸生成等途徑而使血漿脂蛋白保持穩(wěn)定〔5〕，使用時應(yīng)注意。

1.2自發(fā)模型肥胖Zucker大鼠肥胖Zucker大鼠編碼瘦素受體的fa基因出現(xiàn)錯義突變，導(dǎo)致瘦素信號轉(zhuǎn)錄和傳導(dǎo)障礙，正常飲食下出生3～5 w即出現(xiàn)明顯肥胖〔6〕，同時還具有高TG血癥及高TC血癥的特點。其血清極低密度脂蛋白(VLDL)和HDL-C水平較高，肝內(nèi)LDL-C受體表達(dá)下降，與人類脂蛋白譜相差較大且HDL-C濃度高于LDL-C，但高脂肪或高膽固醇飲食條件下LDL-C水平提高〔7〕。

2小鼠

小鼠容易獲得，操作方便，但其血脂代謝與人類差別很大：血漿HDL-C濃度相對較高，LDL-C、VLDL濃度較低，同時缺乏膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白，因此小鼠高脂血癥模型常通過飲食或基因調(diào)控方法，導(dǎo)致其脂蛋白代謝紊亂而建立。

2.1飲食誘導(dǎo)模型小鼠飲食誘導(dǎo)建模方法與大鼠類似。高脂飲食時，KM小鼠血漿TC、LDL-C、TG水平增高，HDL-C水平降低〔8〕；C57BL/6J小鼠TC水平顯著升高，而TG增高不明顯〔9〕。

2.2自發(fā)模型LPL基因突變小鼠脂蛋白脂酶(LPL)催化乳糜微粒(CM)和VLDL核心的TG分解為脂肪酸和單酸甘油酯，與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，其基因具有易突變和明顯多態(tài)性的特點。一種LPL基因突變小鼠，于14 355 bp處發(fā)生G→A轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致LPL分泌或活性降低，脂肪分解能力下降，表現(xiàn)出以TG水平升高為主要特征，同時存在LDL-C升高，HDL-C降低的高TG血癥〔10〕。

另外，ob/ob小鼠是瘦素基因缺陷、db/db小鼠是瘦素受體基因缺陷導(dǎo)致的中等程度肥胖和高脂血癥的小鼠模型。

2.3基因修飾模型高脂血癥基因修飾小鼠模型主要通過對脂代謝相關(guān)基因，如載脂蛋白基因、受體基因以及關(guān)鍵酶基因等修飾而建立，該類小鼠廣泛應(yīng)用于高脂血癥的病因?qū)W及治療方法的研究。

2.3.1載脂蛋白基因修飾模型ApoE-/-小鼠載脂蛋白E(ApoE)是一種強的細(xì)胞膽固醇接受體，參與泡沫細(xì)胞的形成和膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運，同時也是清除CMs和VLDL的受體的配體，缺乏則會導(dǎo)致血液循環(huán)中富含膽固醇的物質(zhì)積累。ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠由于缺乏ApoE，導(dǎo)致LDL受體(LDLr)和LRP(LDLr-related proteins)介導(dǎo)的脂蛋白清除缺陷，正常飲食下，其血漿LDL-C和VLDL水平即顯著升高，可形成嚴(yán)重高TC血癥及自發(fā)動脈粥樣硬化(AS)，高脂高TC飲食可加速AS的發(fā)生。但該品系小鼠具有兩個缺點，一是由于完全缺失ApoE蛋白，導(dǎo)致小鼠高水平的血漿TC含量；二是血漿TC主要以VLDL為主，而不似人類以LDL-C顆粒為主〔11〕。

APOE*3-Leiden轉(zhuǎn)基因小鼠APOE*3-Leiden(E3L)突變是一種人類罕見的APOE3基因顯性失活，與Ⅲ型高脂蛋白血癥有關(guān)。E3L轉(zhuǎn)基因小鼠是將人E3L突變基因?qū)隒57BL/6小鼠獲得，同時其轉(zhuǎn)基因構(gòu)建體中還引入了APOC1基因，通過降低脂類分解及LDLr和LRP對VLDL的攝取，來進(jìn)一步提高血漿脂質(zhì)水平。E3L小鼠有內(nèi)源性ApoE蛋白表達(dá)，但對含ApoE脂蛋白的清除率降低，且降低程度顯著低于ApoE-/-小鼠。與野生型小鼠相比，E3L小鼠血漿TG水平，正常飲食時顯著升高，高脂、糖和TC飼料時達(dá)極顯著水平，且VLDL、LDL-C含量增加〔11〕。由E3L、ApoE-/-、LDLr-/-小鼠血漿TC水平(見表1)可知，E3L小鼠的高脂血癥比ApoE-/- 和LDLr-/-小鼠表現(xiàn)更溫和，且血漿TC和TG水平隨肝臟VLDL的生成變化明顯〔11〕。另外，E3L小鼠對含脂、糖和膽固醇飼料高度敏感，其血漿脂質(zhì)水平可通過飼料中膽固醇和糖的含量來調(diào)節(jié)。影響CMs和VLDL生成的藥物或飲食會同樣改變小鼠血漿TC和TG水平，在這一點上，E3L小鼠比ApoE-/-和LDLr-/-敏感得多，降脂成分可使E3L小鼠膽固醇降低〔11〕。

表1　E3L和ApoE-/-、LDLr-/-小鼠的血漿TC水平變化 〔11〕

ApoE2/B轉(zhuǎn)基因小鼠ApoE2/B轉(zhuǎn)基因小鼠通過將包含完整的人類apoE2基因的pHEG1LEcys158轉(zhuǎn)入基因組中，使其能夠在肝臟高表達(dá)ApoE2，從而具有VLDL、IDL 明顯升高，LDL-C、HDL-C降低等與人Ⅲ型高脂蛋白血癥相似的特點〔12〕。

人載脂蛋白CⅢ(hApoCⅢ)轉(zhuǎn)基因小鼠ApoCⅢ可通過抑制LPL的協(xié)同因子ApoCⅡ〔13〕而抑制LPL的活化，從而導(dǎo)致LPL功能缺陷、TG清除延遲而表現(xiàn)高TG血癥。

CⅢ/ApoE-/-小鼠ApoE-/-背景的ApoCⅢ轉(zhuǎn)基因小鼠(CⅢ/ApoE-/-)由于VLDL細(xì)胞表面黏多糖結(jié)合能力顯著下降，使TG不能被LPL清除，從而引發(fā)高TG血癥〔14〕。

2.3.2受體基因修飾模型這類模型中應(yīng)用最廣泛的是LDL受體基因敲除(LDLr-/-)小鼠。LDLr-/-小鼠血漿脂蛋白譜與人類相似，以LDL-C為主。正常飲食時，LDLr-/-小鼠表現(xiàn)中等強度的血漿TC上升，并緩慢發(fā)展成AS；高脂飲食時，血漿TC大幅上升，并可快速形成AS。其與ApoB編輯缺陷小鼠或人類ApoB100轉(zhuǎn)基因小鼠雜交所產(chǎn)生的子代，都表現(xiàn)出血漿LDL大幅上升及AS的形成。相比ApoE-/-小鼠，LDLr-/-小鼠的高脂血癥程度較溫和〔11〕。

2.3.3關(guān)鍵酶基因修飾模型膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠(CETPTg)膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(CETP)是膽固醇代謝過程中的關(guān)鍵酶，正常小鼠不表達(dá)CETP。將人CETP基因?qū)胄∈蠖@得的CETPTg轉(zhuǎn)基因小鼠，高脂飲食下血漿LDL-C、VLDL-C 和AopB 水平上升，并極大加速了AS的發(fā)展〔12〕。其與E3L交配所得的子代小鼠，血漿TC水平升高，主要TC分布從HDL-C轉(zhuǎn)向VLDL/LDL-C，且脂蛋白譜更貼近人類、更易導(dǎo)致AS的發(fā)生〔11〕。

LPL基因敲除(LPL-/-)小鼠模型LPL-/-小鼠模擬人類LPL缺乏癥：血漿CM大量蓄積，TG極度升高，LDL-C和HDL-C顯著降低〔15〕。同時，該小鼠體內(nèi)沒有內(nèi)源性LPL的干擾，也不需要額外的環(huán)境控制，尤其不需要高脂飲食誘導(dǎo)，已用于多項AS發(fā)生發(fā)展的研究〔16～18〕。但由于該小鼠出生18～24 h死亡，需基因救治才能存活〔19〕。將表達(dá)肝素結(jié)合部位突變的人LPL基因(hLPLHBM)導(dǎo)入LPL-/-小鼠，則克服了LPL-/-小鼠初生死亡的缺點，并導(dǎo)致該轉(zhuǎn)基因小鼠血漿無活性的LPL蓄積，TG顯著增高，但LDL、HDL無顯著改變。LPL結(jié)合蛋白GPIHBP1基因敲除小鼠糖基化磷脂酰肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1(GPIHBP1)，定位于毛細(xì)血管內(nèi)皮表面，與脂蛋白脂酶和乳糜微粒結(jié)合，形成供富含TG脂蛋白降解的“平臺”。GPIHBP1基因敲除(GPIHBP1-/-)小鼠血漿肝素后LPL活性大大下降，血漿TG水平顯著升高，HDL水平下降〔20〕。

3兔

家兔作為草食性動物，其血漿脂蛋白譜與人相似，有CETP、肝ApoB100和腸ApoB48的表達(dá)，對外源性膽固醇吸收率較高，血中脂質(zhì)清除率較低。高脂飲食時，血漿TC，LDL-C、VLDL/TC顯著升高、HDL-C降低，易形成高脂血癥和AS病變〔21〕。同時，家兔成模速度快，重復(fù)性好，成本低，是最早用于高脂血癥和AS研究的動物。

3.1自發(fā)模型渡邊兔(WHHL)是LDLr單基因隱性突變純合子，其血漿TC、TG和磷脂自出生即異常升高(是普通家兔的十倍)，HDL-C降低，普通飲食即形成高TC血癥和AS，血漿TC主要以LDL-C為主，其次是IDL，且臨床特征和病理變化與人家族性高膽固醇血癥非常相似。

圣托馬斯兔(STH)具有遺傳性脂代謝紊亂的特點，其肝臟合成VLDL-C功能亢進(jìn)，正常飲食條件下血漿LDL-C、IDL-C和VLDL-C濃度升高，具有高TC血癥和高TG血癥的特點〔22〕。

3.2轉(zhuǎn)基因模型目前已建立了多種高脂血癥家兔轉(zhuǎn)基因模型，如ApoE2轉(zhuǎn)基因兔，因其高水平表達(dá)人ApoE2(Cys112 …Cys158)，正常飲食即表現(xiàn)血漿TC、HDL-C升高，β-VLDL聚集，VLDL和IDL顯著增加等Ⅲ型高脂蛋白血癥特征，主動脈弓和腹主動脈自發(fā)形成動脈粥樣病變〔23〕。轉(zhuǎn)基因家兔是研究血漿中脂蛋白代謝和AS的重要模型，為研究人AS的發(fā)生、發(fā)展提供了新穎、獨特的方法。

4豚鼠

豚鼠性情溫順、易于飼養(yǎng)、采血量大，其血漿TC以LDL-C為主，血漿脂蛋白譜、血脂分解速率、調(diào)節(jié)脂蛋白代謝的酶類的表達(dá)和活性與人的情況相似〔24〕。高脂飲食下，豚鼠體內(nèi)的TC分解代謝關(guān)鍵酶CYP7A1無法高表達(dá)、活性不上調(diào)、肝內(nèi)ApoB/E受體受到抑制，使得TC分解代謝受影響，同時肝內(nèi)游離TC濃度的升高抑制了HMG-CoA還原酶活性，從而使ACAT活性隨TC的增加而增加〔25〕；同時LDL受體抑制，易形成高TC血癥，表現(xiàn)為血清TG、TC、LDL-C，F(xiàn)FA明顯升高，血清HDL-C 水平顯著升高，高密度脂蛋白亞型HDL3 /HDL2的比值升高〔26〕。豚鼠對TC的敏感性明顯高于大鼠。低TC飼料誘導(dǎo)下的豚鼠血清TG、TC、LDL-C 水平遠(yuǎn)高于高TC飼料誘導(dǎo)下大鼠模型，且血清TG、TC、LDL-C 水平的升高時間先于大鼠〔27〕。豚鼠將脂肪酸作為優(yōu)先的能量來源，因此，相比于低糖高脂飼料，豚鼠在高糖高脂飼料下LDL值較高而TG、酮體和VLDL水平較低。另有實驗對切除卵巢的豚鼠進(jìn)行高脂實驗，發(fā)現(xiàn)其可較好的模擬絕經(jīng)后婦女的脂蛋白代謝〔28〕。

5小型豬

豬的血脂構(gòu)成、脂質(zhì)代謝、對高膽固醇飲食反應(yīng)與人類接近，且可重復(fù)取血，這使豬成為研究高脂血癥的良好動物模型。任何品種、品系的小型豬均可用于AS研究。豬對飼料變化較其他動物更為敏感，形成的高脂血癥與人類相似。如貴州小香豬高脂血癥模型，飼喂高脂飲食后血漿TC 、TG、LDL-C 、HDL-C均明顯升高〔29〕?，F(xiàn)亦有針對轉(zhuǎn)基因小型豬的研究如將人類基因D374Y-PCSK9、ApoCⅢ導(dǎo)入小型豬內(nèi)，或敲除小型豬的ApoE基因。如體內(nèi)含有ApoCⅢ基因的小型豬體同非轉(zhuǎn)基因豬相比，具有血漿TG水平明顯升高，TC和HDL-C無明顯變化的特點〔30〕。

6其他

長爪沙鼠的血漿TC以LDL-C為主，高脂飲食下血漿TC、LDL-C和HDL-C升高快速、明顯，且持續(xù)時間長，形成的高脂血癥穩(wěn)定〔31〕。雞和鴿短期高膽固醇飲食可發(fā)生主動脈局部病變，可用于AS早期病變研究〔32〕。金黃地鼠低膽固醇飲食時，短時間內(nèi)TG 即開始升高，并趨于穩(wěn)定，且較好模擬人類膽固醇代謝等特點〔33〕。郭俊等〔34〕使用beagle犬進(jìn)行造模，高脂飲食可使其TG和TC顯著升高。但因為犬類是肉食動物，其飲食習(xí)慣使犬類形成高脂血癥相對較難。非人靈長類與人類基因同源性高、免疫反應(yīng)與人相似，恒河猴采用高脂飲食進(jìn)行喂養(yǎng)，4個月時，實驗組與對照組相比體重?zé)o顯著差異，但TC、LDL-C呈顯著上升，TG降低，6個月時TC、LDL-C 升高明顯，高脂飲食通過使動物脂質(zhì)代謝紊亂而建立模型，具有高TC 血癥和高LDL-C 血癥的特征〔35〕。另有研究有酒癮的食蟹猴血脂代謝發(fā)生改變，對比正常飲食及控制飲酒的對照組，其血漿TG增高兩倍，TC升高，單位TG的α-生育酚下降，血漿apo CⅢ升高〔36〕。也有通過向食蟹猴靜注鏈脲霉素建立的高脂血模型，具有高TG和低HDL血癥的特點〔37〕。

7結(jié)語

實驗動物模型的選擇對于高脂血癥的研究具有重要意義。理想的高脂血癥動物模型在血漿脂蛋白構(gòu)成以及肝臟TC和脂蛋白代謝酶的調(diào)節(jié)方面，應(yīng)盡可能與人類相近。此外，動物應(yīng)較容易飼養(yǎng)、取材方便、指標(biāo)檢測簡便易行。

就飲食誘導(dǎo)模型而言，應(yīng)當(dāng)考慮兩個關(guān)鍵因素：①肝臟合成TC的量占TC總合成量的比例越小越好；②增加飼料中TC含量不引起膽汁酸合成增加，不擴充TC代謝池，也不因此而抑制LDLr活性，甚至完全抑制肝TC的合成〔37〕。自發(fā)性高脂血癥動物模型中，渡邊兔(WHHL)因其TC、TG異常升高、自發(fā)AS和體型適中而成為理想的選擇?；蛐揎椖Ｐ椭校訟poE-/-和LDLr-/-小鼠最為常用〔11〕；E3L小鼠血漿脂質(zhì)水平可通過改變飼料成分調(diào)節(jié)，且其TC、TG可同時升高，對降脂藥物的敏感性比ApoE-/-和LDLr-/-小鼠高得多〔11〕，可以預(yù)見，E3L小鼠在調(diào)脂藥物研究領(lǐng)域中將有廣泛的應(yīng)用。另外，長爪沙鼠、小型豬以及豚鼠因其脂質(zhì)攝取和代謝與人類相似，也是極有前景的高脂血癥模型。

參考文獻(xiàn)8

1Babirak SP，Brown BG，Brunzell JD.Familial combined hyperlipidemia and abnormal lipoprotein lipase〔J〕.Arterioscler Thromb，1992；12(10)：1176-83.

2林衛(wèi)華，鄭定仙，馮丁山，等.大鼠實驗性高脂血癥模型分析〔J〕.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2010；10(3)：324-5.

3侯杰軍，閆曙光，付強，等.大鼠高脂血癥模型不同配方的實驗研究〔J〕.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009；31(1)：48-9.

4Shefer S，Nguyen LB，Salen G，etal.Differing efforts of cholesterol and taurocholate on steady state hepatic HMG.CoA reductase and cholesterol 7 alpha-hydroxylase activities and mRNA levels in the rat〔J〕.J Lipid Res，1992；33(8)：1193-200.

5Spady DK，Dietchy JM.Sterol synthesis in vivo in 18 tissues of the squirrel，monkey，guinea pig，rabbit，hamster and rat〔J〕.J Lipid Res，1983；24(3)：303-15.

6Shirouchi B，Nagao K，F(xiàn)uruya K，etal.Effect of dietary phosphatidylinositol on cholesterol metabolism in Zucker(fa/fa) Rats〔J〕.J Oleo Sci，2009；58(3)：111-5.

7Xiang L，Dearman J，Abram SR，etal.Insulin Resistance and Impaired Functional Vasodilation in Obese Zucker rats〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008；294(4)：H1658-66.

8吳爭榮，馬志剛，董永喜，等.一種小鼠高脂血癥新模型的建立〔J〕.中國藥理學(xué)通報，2010；26(3)：405-7.

9曹玉珍，張秀英.高脂飼料誘發(fā)C57BL/6J小鼠非酒精性脂肪肝相關(guān)指標(biāo)的動態(tài)觀察〔J〕.東北農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報，2011；42(3)：98-104.

10陳琴，王文君，李姣艷，等.脂蛋白脂酶基因多態(tài)性與小鼠誘導(dǎo)性高血脂癥敏感性的相關(guān)性分析〔J〕.營養(yǎng)學(xué)報，2009；31(2)：132-5.

11Zadelaar S，Kleemann R，Verschuren L，etal.Mouse models for atherosclerosis and pharmaceutical modifiers〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007；27(8)：1706-21.

12Huang Y，Schwendner SW，Rall SC Jr，etal.Hypolipidemic and hyperlipidemic phenotypes in transgenic mice expressing human apolipoprotein E2〔J〕.J Biol Chem，1996；271(46)：29146-51.

13Havel RJ，F(xiàn)ielding CJ，Olivecrona T，etal.Cofactor activity of protein components of human very low density lipoproteins in the hydrolysis of triglycerides by lipoprotein lipase from different sources〔J〕.Biochemistry，1973；12(9)：1828-33.

14Aalto-Set?l? K，F(xiàn)isher EA，Chen X，etalMechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CⅢ transgenic mice.Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CⅢ and reduced apo E on the particles〔J〕.J Clin Invest，1992；90(5)：1889-900.

15Weinstock PH，Bisgaier CL，Aalto-Set?l? K，etal.Severe hypertriglyceridemia，reduced high density lipoprotein，and neonatal death in lipoprotein lipase knockout mice.Mild hypertriglyceridemia with impaired very low density lipoprotein clearance in heterozygotes〔J〕.J Clin Invest，1995；96(6)：2555-68.

16Zhao T，Guo J，Li H，etal.Hemorheological abnormalities in lipoprotein lipase deficient mice with severe hypertriglyceridemia〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2006；341(4)：1066-71.

17Wang J，Xian X，Huang W，etal.Expression of LPL in endothelial-intact artery results in lipid deposition and vascular cell adhesion molecule-1 upregulation in both LPL and apoE-deficient mice〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007；27(1)：197-203.

18Xian X，Liu T，Yu J，etal.Presynaptic defects underlying impaired learning and memory function in lipoprotein lipase-deficient mice〔J〕.J Neurosci，2009；29(14)：4681-5.

19Ross CJ，Liu G，Kuivenhoven JA，etal.Complete rescue of lipoprotein lipase-deficient mice by somatic gene transfer of the naturally occurring LPLS447X beneficial mutation〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005；25(10)：2143-50.

20Beigneux AP，Davies BS，Gin P，etal.Glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1 plays a critical role in the lipolytic processing of chylomicrons〔J〕.Cell Metab，2007；5(4)：279-91.

21朱燕，李長齡，王銀葉.血脂康對高脂家兔、鵪鶉模型的降脂作用〔J〕.中國藥學(xué)雜志，1995；30(11)：656-8.

22Aliev G，Burnstock G.Watanabe rabbits with heritable hypercholesterolaemia：a model of atherosclerosis〔J〕.Histol Histopathol，1998；13(3)：797-817.

23劉恩岐，范江霖.轉(zhuǎn)基因兔在動脈粥樣硬化研究中的應(yīng)用及其進(jìn)展〔J〕.中國動脈硬化雜志，2003；11(4)：371-5.

24Yang RM，Guo P，Song X，etal.Hyperlipidemic guinea pig model：mechanisms of triglyceride metabolism disorder and comparison to rat〔J〕.Biol Pharm Bull，2011；34(7)：1046-51.

25陳慧敏，高南南，楊潤梅，等.高脂飲食豚鼠高密度脂蛋白代謝的特點〔J〕.中國實驗動物學(xué)報，2010；18(3)：199-203.

26李金蓮，高南南，楊潤梅.豚鼠高脂血癥模型的建立及機制探討〔J〕.中國實驗動物學(xué)報，2009；17(2)：115-9.

27de Ogburn R，Leite JO，Ratliff J，etal.Effects of increased dietary cholesterol with carbohydrate restriction on hepatic lipid metabolism in guinea pigs〔J〕.Comp Med，2012；62(2):109-15.

28Rice BH，Kraft J，Destaillats F，etalRuminant-produced trans-fatty acids raise plasma HDL particle concentrations in intact and ovariectomized female hartley guinea pigs1-3〔J〕.J Nutr，2012；142(9)：1679-83.

29易光輝，莫中成，曾穎，等.動脈粥樣硬化小型豬SR-BI和PPARγ表達(dá)的變化〔J〕.中國應(yīng)用生理學(xué)雜志，2006；22(4)：439-43.

30Wei J，Ouyang H，Wang Y，etal.Characterization of a hypertriglyceridemic transgenic miniature pig model expressing human apolipoprotein CⅢ〔J〕.FEBS J，2012；279(1)：91-9.

31鐘民濤，黃敏，盧靜，等.長爪沙鼠速發(fā)型高脂血癥模型的初步建立〔J〕.中國實驗動物學(xué)報，2006；14(3)：217-21.

32朱燕，李長齡，王銀葉.血脂康對高脂家兔、鵪鶉模型的降脂作用〔J〕.中國藥學(xué)雜志，1995；30(11)：656-8.

33唐世英,胡桂才,李可基.金黃地鼠高脂血癥動物模型的應(yīng)用研究〔J〕.承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2002；3(1):173-5.

34郭俊，張雷，曾柱，等.復(fù)方丹參滴丸對高脂血癥狗血液流變學(xué)影響的研究〔J〕.中國血流變學(xué)雜志，2004；14(1)：1-4.

35楊鳳梅，李艷艷，魯帥堯，等.實驗性高脂血癥恒河猴模型的初步建立及分析〔J〕.中國比較醫(yī)學(xué)雜志，2012；22(9)：31-5.

36Lebold KM，Grant KA，F(xiàn)reeman WM，etal.Individual differences in hyperlipidemia and vitamin E status in response to chronic alcohol self-administration in cynomolgus monkeys〔J〕.Alcohol Clin Exp Res，2011；35(3)：474-83.

37Tsutsumi K，Iwamoto T，Hagi A，etal.Streptozotocin-induced diabetic cynomolgus monkey is a model of hypertriglyceridemia with low high-density lipoprotein cholesterol〔J〕.Biol Pharm Bull，1998；21(7)：693-7.

〔2014-04-15修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

《中國老年學(xué)雜志》鄭重聲明

中國老年學(xué)雜志從未設(shè)任何網(wǎng)站，唯一投稿方式為郵箱投稿，投稿郵箱為：okgood911@126.com 。唯一咨詢電話：0431-88923384 。唯一匯款方式為郵局匯款，匯款地址：長春市建政路971號《中國老年學(xué)雜志》編輯部收，郵編：130061。