載脂蛋白E基因與額顳葉癡呆臨床特征的關(guān)系

劉月華婁季宇白宏英

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南鄭州450003)

摘要〔〕目的探討載脂蛋白E(ApoE)基因與額顳葉癡呆(FTD)臨床特征的關(guān)系。方法選取FTD患者37例，年齡相仿的正常對(duì)照51例，應(yīng)用多態(tài)性分析法檢測(cè)ApoE基因型。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)/Fisher確切概率法分析APOEε4基因攜帶和FTD臨床特征的關(guān)系。結(jié)果FTD患者的精神行為癥狀，淡漠占81%，易激惹、脫抑制各為54%，激越/攻擊57%。10例ε4攜帶患者均以行為異常為首發(fā)癥狀，70%以記憶力減退為首發(fā)癥狀；而27例非ε4攜帶患者中，16例以行為異常為首發(fā)癥狀，11例以語言障礙為首發(fā)癥狀，12例有記憶減退的癥狀。ε4攜帶者出現(xiàn)幻覺(80%，P=0.001)、妄想(70%，P=0.017)、抑郁/心境惡劣(60%，P=0.012)的比例較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論FTD患者的精神行為癥狀，以淡漠、易激惹、脫抑制、激越/攻擊的比例較高；ε4攜帶者的首發(fā)癥狀以行為異常最常見；ε4攜帶者出現(xiàn)幻覺、妄想、抑郁/心境惡劣比例較高。

關(guān)鍵詞〔〕額顳葉癡呆；載脂蛋白E基因；精神行為癥狀

中圖分類號(hào)〔〕R741.041〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：河南省重點(diǎn)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(No.N2013S0099)

通訊作者：婁季宇(1952-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)病學(xué)研究。

第一作者：劉月華(1988-)，女，在讀碩士，主要從事神經(jīng)病學(xué)研究。

額顳葉癡呆(FTD)是繼阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆之后，引起早發(fā)性癡呆(發(fā)病年齡在65歲以前)的第三位重要原因〔1〕。但其確切的病理生理機(jī)制目前還不清楚，且國(guó)內(nèi)目前尚無FTD的準(zhǔn)確流行病學(xué)資料。國(guó)外已經(jīng)有研究顯示載脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因和額顳葉變性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和(或)發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)有相關(guān)性〔2～4〕。國(guó)內(nèi)關(guān)于ApoE基因與FTD臨床特征關(guān)系的研究鮮見相關(guān)報(bào)道。本研究旨在探討APOE基因與FTD臨床特征的關(guān)系。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院、第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及病房就診的FTD患者37例為FTD組，與FTD組年齡相仿的同期對(duì)照者51例為對(duì)照組。FTD組均符合2000年國(guó)際FTD工作組會(huì)議建議的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。所有的患者行頭顱CT和(或)磁共振成像(MRI)證實(shí)和神經(jīng)心理學(xué)檢查。臨床診斷至少有兩名神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)生診斷。所有研究對(duì)象在神經(jīng)內(nèi)科門診和(或)病房完成詳細(xì)的臨床評(píng)估及認(rèn)知量表測(cè)評(píng)。所有入選本研究的研究對(duì)象均簽署知情同意書。本研究得到了鄭州大學(xué)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料搜集內(nèi)容包括：采集癡呆患者和對(duì)照組一般情況，主要包括性別、年齡、發(fā)病年齡、教育程度和年限、職業(yè)、既往史、吸煙、飲酒史、家族史等。進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)檢查，包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)分(MMSE)、物體記憶測(cè)驗(yàn)(FOM)、Hachinski缺血量表(HIS)評(píng)分、語言流暢性測(cè)驗(yàn)(RVR)、漢密爾頓抑郁量表評(píng)分、日常生活能力量表(ADL)等?；颊咴敿?xì)的臨床特征。

1.2.2DNA提取及ApoE基因型測(cè)定抽取研究對(duì)象晨空腹血4～5 ml，提取DNA，應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)一限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析，測(cè)定ApoE基因型。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)/ Fisher確切概率法。

2結(jié)果

表1～表3可見，本研究FTD組共37例，對(duì)照組51例，均為漢族。擬合優(yōu)度χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不同F(xiàn)TD患者ApoE基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(χ2=5.73，P>0.05)，說明本研究的樣本來源具有較好的代表性。兩組的性別、年齡、教育水平、吸煙、飲酒史無差異(P>0.05)。FTD組的平均發(fā)病年齡為(62.55±9.22)歲。FTD組及對(duì)照組家族史差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.301，P<0.05)。37例FTD患者首發(fā)癥狀及精神行為癥狀的頻率分布：在所有FTD患者的精神行為癥狀，以淡漠、易激惹、脫抑制、激越/攻擊的比例較高，分別為81%、54%、54%、57%。另外幻覺妄想均為35%，抑郁/心境惡劣27%，焦慮16%，欣快35%。首發(fā)癥狀頻率分布：行為異常70%，語言障礙41%，記憶注意障礙51%。FTD及對(duì)照組 ApoE等位基因及基因型分布，其中FTD組及對(duì)照組ε4等位基因頻率比較差異顯著(P<0.05)。不同ApoE基因型FTD的首發(fā)癥狀：10例(100%)ε4基因攜帶患者的首發(fā)癥狀均為行為異常，40%以語言障礙為首發(fā)癥狀，70%以記憶力障礙為首發(fā)癥狀，其中反應(yīng)記憶能力測(cè)評(píng)的FOM評(píng)分為(4.75±8.22)分。而27例非ε4基因攜帶患者中，首發(fā)癥狀為語言障礙共11例，行為異常16例，12例有記憶障礙的癥狀，F(xiàn)OM測(cè)評(píng)為(6.88±5.95)分。兩組首發(fā)癥狀中，行為異常有差異(P=0.018)。不同ApoE基因型FTD的精神行為癥狀：ε4(+)出現(xiàn)幻覺、妄想和心境惡劣與ε4(-)相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001、0.017、0.012)。

表1　FTD及對(duì)照組的一般情況〔 n(%)〕

與對(duì)照組比較：1)P<0.05；下表同

表2　FTD及對(duì)照組ApoE等位基因及基因型分布〔 n(%)〕

表3　不同ApoE基因型FTD的精神行為癥狀〔 n(%)〕

3討論

李攀等〔5〕研究表明，其精神癥狀以激越、脫抑制、易激惹行為異常多見。Goedert等〔6〕研究表明FTD患者中30%～50%家族史陽性，且高達(dá)40%有常染色體顯性遺傳。提示遺傳因素在FTD中有重要作用。Fabre等〔7〕研究表明，與對(duì)照組相比，在FTD患者中ε4基因和ApoEε4基因型的頻率較高。最近一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)漢族FTD患者ApoE基因及基因型分布的研究也顯示，F(xiàn)TD患者的ApoEε4基因頻率為16.13%，與對(duì)照組相比顯著增加〔8〕。本研究也出現(xiàn)相似的結(jié)果。由此可以推斷，ApoE基因變異可能是FTD發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素。

國(guó)外有研究證實(shí)，ApoE基因型不僅影響FTD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)而且與其臨床特征也有一定關(guān)系，可能是FTD發(fā)展的危險(xiǎn)因素，ApoE基因在FTD疾病譜中的作用，攜帶ApoEε4等位基因與較差的臨床預(yù)后有關(guān)，建議ApoE基因應(yīng)該考慮被視為FTD發(fā)病的一個(gè)疾病修飾因子〔9〕。國(guó)外一項(xiàng)研究〔4〕顯示了ApoEε4與FTD行為癥狀異常的相關(guān)性具有劑量依賴性。這與本文結(jié)論相一致。ApoEε4與FTD行為癥狀異常存在相關(guān)性，可能的機(jī)制與非ε4基因攜帶者相比，ε4等位基因攜帶者與FTD較嚴(yán)重特異性腦萎縮相關(guān)。FTD患者中，ε4等位基因攜帶患者的雙側(cè)內(nèi)側(cè)、背外側(cè)和眶側(cè)額葉、前島葉和扣帶回顯示了較嚴(yán)重的萎縮，且右側(cè)萎縮更明顯〔10〕。這些區(qū)域均為FTD最常見的萎縮結(jié)構(gòu)，而最近右側(cè)區(qū)域被確定為FTD最早受損害的區(qū)域，與癡呆更嚴(yán)重的行為損害有關(guān)。

意大利研究者一項(xiàng)關(guān)于52例FTD患者ApoE基因與皮質(zhì)功能和記憶障礙程度的相關(guān)性研究顯示，非ε4攜帶者相比，ε4等位基因攜帶者長(zhǎng)時(shí)程記憶功能損害程度更嚴(yán)重，且其雙側(cè)鉤回和海馬旁回皮質(zhì)呈現(xiàn)明顯低灌注〔11〕。這可以解釋本研究ε4等位基因攜帶者出現(xiàn)記憶障礙比例較高。比利時(shí)學(xué)者一項(xiàng)針對(duì)APOE基因與癡呆患者精神行為癥狀關(guān)系的研究〔4〕，在FTD患者組，ApoE ε 4等位基因總體上和易攻擊性、行為障礙具有關(guān)聯(lián)，且其關(guān)聯(lián)性幾乎達(dá)到高度統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平。該研究還發(fā)現(xiàn)，ε4基因的數(shù)目和FTD患者的幻覺、妄想及焦慮相互關(guān)聯(lián)。本研究與國(guó)外的研究結(jié)果相一致。但本研究ε4基因的攜帶狀態(tài)與患者的焦慮癥狀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究的樣本量較小，采取的是回顧性病例對(duì)照研究，研究對(duì)象均來自神經(jīng)內(nèi)科，可能會(huì)存在選擇性偏倚。且ε4等位基因攜帶者僅10例，該結(jié)果尚不能說明不同ApoE等位基因和基因型對(duì)其臨床特征的影響，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

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〔2014-10-22修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)