（青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東青島266042）

大麻素（CB）受體現(xiàn)已確定了2種受體亞型：CB1和CB2。5－（2－氧代哌嗪）煙酸是合成CB1抑制劑的中間體。CB1抑制劑直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)出多樣的活性。目前，國外報(bào)道主要集中在戒煙、減肥方面，如法國Sanofi－Synthelabo公司研發(fā)的SR141716于2001年8月進(jìn)入抗肥胖活性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，2002年9月進(jìn)入戒煙活性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)；國內(nèi)報(bào)道則主要集中在治療精神疾病、改善記憶和認(rèn)知障礙以及腫瘤化療方面［1］。CB1抑制劑的研究雖然已被研究者所重視，但其中間體5－（2－氧代哌嗪）煙酸的合成方法還未見報(bào)道。鑒于此，作者以2－哌嗪酮、煙酸為原料合成5－（2－氧代哌嗪）煙酸，并研究了幾種常見保護(hù)基對反應(yīng)的影響，優(yōu)化了第三步反應(yīng)條件。合成路線如圖1所示。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

2－哌嗪酮、煙酸、氯甲酸芐酯、芐醇等均為分析純。

圓底燒瓶，南京瑞尼克科技；RT 系列多點(diǎn)加熱磁力攪拌機(jī)，上海興創(chuàng)科學(xué)儀器設(shè)備有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠。

1.2 合成方法

1.2.1 4－甲酸芐酯－2－哌嗪酮（Ⅲ）的合成［2］

將10.1g 2－哌嗪酮（Ⅰ）與10.6g 碳酸鈉溶于500mL 四氫呋喃與250 mL 水的混合液中，冷卻至0 ℃，再將20.5g氯甲酸芐酯（Ⅱ）逐滴加入，反應(yīng)液在室溫下攪拌16h。待反應(yīng)完全后，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯洗3遍，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗1遍，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸干溶劑，柱層析純化，得到22.7g化合物Ⅲ，熔點(diǎn)119～120 ℃，收率97%。

1.2.2 5－溴煙酸（Ⅴ）的合成

在配有冷凝管和尾氣吸收裝置的三口燒瓶中，加入24.6g 煙酸（Ⅳ），室溫下滴加47.6g 二氯亞砜，50 ℃反應(yīng)4h，減壓蒸去多余的二氯亞砜。100 ℃下，緩慢滴加液溴36g，加畢，迅速升溫至170 ℃反應(yīng)12h。趁熱將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入燒杯中，稍冷后緩慢加入冰塊（酰氯水解劇烈，應(yīng)小心處理）。經(jīng)活性炭脫色得淺紅色溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH 值至2.5，過濾，沉淀水洗，干燥得淺黃色固體化合物Ⅴ35g，熔點(diǎn)182～183 ℃，收率87%。

1.2.3 5－溴煙酸芐酯（Ⅶ）的合成［3］

將化合物Ⅴ20.2g與11.9g芐醇（Ⅵ）溶于500 mL二氯甲烷中，冷卻至0 ℃，再將24.7g的DCC 分批加入，加畢，室溫下攪拌過夜，TLC檢測反應(yīng)完全后抽濾，二氯甲烷洗滌，濾液蒸干，用石油醚與乙酸乙酯結(jié)晶，母液柱層析，得化合物Ⅶ28g，收率96%。

1.2.4 5－（2－氧代哌嗪－1－基）煙酸（Ⅸ）的合成

取干燥的三口燒瓶，加入10%（摩爾分?jǐn)?shù)）CuI和2mol K3PO4，氬氣換氣3次，加入20%（摩爾分?jǐn)?shù)）配體二甲基乙烯基二胺、22.2g化合物Ⅲ和28g化合物Ⅶ，再加入溶劑甲苯，加熱回流過夜，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完全后，減壓蒸餾除去溶劑甲苯，得化合物Ⅷ，不需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

將化合物Ⅷ加入干燥的圓底燒瓶中，加入Pd／C、甲醇，充氫氣進(jìn)行還原脫保護(hù)基，室溫下攪拌4h，TLC檢測反應(yīng)完全后，將Pd／C過濾，減壓蒸餾除去甲醇，柱層析分離，得化合物Ⅸ。1HNMR（500 MHz，CDCl3），δ：11.02（s，1H），9.12（s，1H），8.88（s，1H），8.67（d，J＝6.5 Hz，1H），3.53（t，J＝2.5 Hz，2H），3.47（d，2H），2.72（m，2H），2.0（m，1H）。

圖1 5－（2－氧代哌嗪）煙酸的合成路線Fig.1 Synthetic route of 5－（2－oxo－piperazin－1－yl）－nicotinic acid

2 結(jié)果與討論

2.1 保護(hù)基對反應(yīng)的影響

在使用叔丁氧羰基保護(hù)2－哌嗪酮上的氨基時(shí)，由于脫掉叔丁氧羰基需要在酸性條件下進(jìn)行，而在酸性條件下4－甲酸芐酯－2－哌嗪酮（Ⅲ）會發(fā)生開環(huán)反應(yīng)［4］，即會發(fā)生第四步反應(yīng)（圖1），生成對應(yīng)的氨基與羧基，因此選用氯甲酸芐酯（Ⅱ）與2－哌嗪酮反應(yīng)來保護(hù)氨基，最后用Pd／C在氫氣條件下脫掉保護(hù)基［5］即可。

2.2 第三步反應(yīng)條件的優(yōu)化

按表1反應(yīng)條件分別進(jìn)行5組第三步反應(yīng)，比較5－（2－氧代哌嗪）煙酸收率，結(jié)果見表1。

由表1 可知，1＃實(shí)驗(yàn)的總收率最高，達(dá)75%，因此，確定1＃實(shí)驗(yàn)條件為第三步反應(yīng)的最佳條件，即二甲基乙烯基二胺為配體、CuI為催化劑、K3PO4為堿、甲苯為溶劑。

3 結(jié)論

以2－哌嗪酮與煙酸為原料合成了5－（2－氧代哌嗪）煙酸。該方法原料易得、反應(yīng)溫和、收率高、成本低，反應(yīng)總收率達(dá)到75%。

表1 第三步反應(yīng)條件的優(yōu)化Tab.1 Optimization of the third step reaction conditions

［1］劉夢佳，鄭志兵，李松.大麻素受體及其Ⅰ型抑制劑的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)：藥學(xué)分冊，2006，33（4）：290－293.

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