王海燕，王 秀(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，西安 7006;西安市第四人民醫(yī)院婦產(chǎn)科;通訊作者，E-mail:seaggul@sina．com)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)主要表現(xiàn)為稀發(fā)或無排卵、卵巢多囊樣改變及高雄激素血癥，常伴有胰島素抵抗(insulin resistance，IR)及脂代謝異常等內(nèi)分泌紊亂，在育齡期婦女中發(fā)病率高達(dá)5%－10%［1］。目前其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床表現(xiàn)呈明顯異質(zhì)性。胰島素抵抗在PCOS患者中占到20%－65%，伴有胰島素抵抗和肥胖的PCOS往往提示預(yù)后更差［2］。在動(dòng)物模型和人體試驗(yàn)中均已證實(shí)維生素D缺乏與糖代謝和胰島素分泌密切相關(guān)［3，4］。近期文獻(xiàn)報(bào)道，血清維生素D濃度與胰島素分泌水平正相關(guān)，高水平的25-(OH)D3可以明顯降低心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病等的發(fā)病率［5］。本研究旨在探討PCOS患者中是否存在維生素D缺乏，以及維生素D水平與PCOS患者內(nèi)分泌紊亂、肥胖、胰島素抵抗之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1．1 一般資料

選取2013－03～2013－11在我院就診的PCOS患者83例。PCOS診斷按2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，即符合以下三條中的兩條:①臨床表現(xiàn)為持續(xù)無排卵或偶發(fā)排卵;②臨床或生化指標(biāo)提示存在高雄激素血癥;③卵巢呈多囊樣改變并排除甲狀腺疾病、黑棘皮病、糖尿病、泌乳素瘤和皮質(zhì)醇增多癥等。由于25-(OH)D3主要在肝臟代謝生成，因此入選的研究對象要求肝、腎功能均正常。另選36例同期健康體檢的育齡期婦女為對照組。所有參與研究者均簽署知情同意書并滿足至少就診前3月內(nèi)未服用任何影響體內(nèi)性激素、糖脂代謝、維生素D代謝的藥物。

1．2 研究方法

測定PCOS組和對照組每個(gè)對象身高和體重，計(jì)算BMI(BMI=體重/身高2)，PCOS患者根據(jù)BMI≥25 kg/m2界值，分為肥胖(Ob-PCOS)組和非肥胖(Nob-PCOS)組。所有研究對象均在月經(jīng)周期的第3－5天清晨空腹靜脈采血，測定血清中雌二醇(estradiol，E2)、總睪酮(testosterone，T)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、25-(OH)D3、空 腹 血 糖(FGS)和空腹胰島素(FINS)水平，所有項(xiàng)目均應(yīng)用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cobas e601，羅氏，瑞士)，試劑盒由羅氏公司提供。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(the homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)評估 IR 水平，HOMA-IR=FGS×FIN/22．5，HOMA-IR指數(shù)是目前國際公認(rèn)的評估IR程度的較好指標(biāo)，本研究中所有PCOS患者以HOMA-IR≥1．66 為界值［6］，分為胰島素抵抗(IR-PCOS)組和非胰島素抵抗(NIR-PCOS)組。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

PCOS患者不同分組和對照組的內(nèi)分泌及代謝指標(biāo)、血清25-(OH)D3濃度用±s表示并采用ANOVA檢驗(yàn)分析，Bartlett檢測用于方差齊性的檢驗(yàn)，方差不齊者用Games-Howell檢驗(yàn)，方差齊者用Fisher’s LSD 檢驗(yàn)。BMI、E2、T、LH/FSH 值、FGS、FIN、HOMA-IR指數(shù)與血清25-(OH)D3的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。應(yīng)用SPSS15．0軟件處理數(shù)據(jù)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 內(nèi)分泌、代謝指標(biāo)及血清25-(OH)D3濃度在肥胖及非肥胖PCOS組及對照組中的比較

83例 PCOS患者中，BMI≥25 kg/m2的肥胖PCOS(Ob-PCOS)者57例，非肥胖(Nob-PCOS)者26例，肥胖及非肥胖PCOS患者分別與對照組相比，年齡、E2水平?jīng)]有差異(P＞0．05)。肥胖和非肥胖PCOS患者間LH/FSH和T比較沒有差異;但兩組與對照組相比，差異均有顯著性(P＜0．05);肥胖PCOS患者BMI、FGS、FIN和HOMA-IR均顯著高于非肥胖PCOS患者(P＜0．01)，而25-(OH)D3濃度則顯著低于非肥胖PCOS患者(P＜0．01)，兩組分別與對照組相比，上述指標(biāo)也具有顯著性差異(P＜0．01，見表1)。

表1 相關(guān)因素及血清25-(OH)D3濃度在肥胖及非肥胖PCOS患者及對照組中的比較Table 1 Comparison of related factors and 25-(OH)D3levels beteen obese PCOS group，non-obese PCOS groups and control group

2．2 各組間內(nèi)分泌、代謝指標(biāo)及血清25-(OH)D3濃度的比較

83例PCOS患者中，HOMA-IR≥1．66的胰島素抵抗PCOS(IR-PCOS)組68例，非胰島素抵抗(NIRPCOS)組15例，兩組與對照組相比，年齡、BMI水平?jīng)]有差異(P＞0．05)。E2因?yàn)榉讲畈积R，三組間經(jīng)Gams-howell法比較，差異并無顯著性;胰島素抵抗和非胰島素抵抗PCOS患者之間LH/FSH、T和25-(OH)D3濃度比較沒有差異，但與對照組相比，兩組均有顯著性差異(P＜0．05);胰島素抵抗PCOS患者FGS、FIN、和HOMA-IR水平顯著高于非胰島素抵抗 PCOS患者(P ＜0．01)和對照組(P ＜0．01)，而非胰島素抵抗PCOS患者與對照組相比上述指標(biāo)未見明顯差異(P ＞0．05，見表2)。

表2 相關(guān)因素及血清25-(OH)D3濃度在胰島素抵抗及非胰島素抵抗PCOS患者及對照組中的比較Table 2 Comparison of related factors and 25-(OH)D3levels beteen IR-PCOS group，NIR-PCOS group and control group

2．3 內(nèi)分泌、代謝指標(biāo)與血清25-(OH)D3濃度相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)分析，血清25-(OH)D3濃度與BMI、FIN 和 T 呈明顯負(fù)相關(guān)(P ＜0．05)，與 E2、LH/FSH、FGS和 HOMA-IR相關(guān)性不明顯(P ＞0．05，見表3)。

表3 相關(guān)因素與血清25-(OH)D3濃度相關(guān)性分析Table 3 Correlation between 25-(OH)D3levels and correlative parameters in PCOS patients

3 討論

PCOS是一種臨床表現(xiàn)異質(zhì)性的復(fù)雜綜合征，以下丘腦－垂體－卵巢軸紊亂為主要特征，主要表現(xiàn)為B超下卵巢呈現(xiàn)多囊樣改變，患者多伴有高雄激素血癥、胰島素抵抗及糖、脂類代謝紊亂。PCOS不僅影響患者的生殖系統(tǒng)功能，而且與代謝綜合征、心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏可能是導(dǎo)致代謝紊亂的因素之一，血清維生素D濃度與代謝綜合征的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，升高維生素D的水平可以改善代謝指標(biāo)，明顯降低代謝綜合征的發(fā)病率［7，8］。內(nèi)源性維生素D可以在肝臟作用下合成25-(OH)D3，25-(OH)D3大量存在于人體血液循環(huán)中，是評價(jià)維生素D水平的重要指標(biāo)。但是維生素D的影響因素較多，戶外活動(dòng)多少、個(gè)體的飲食偏好和維生素D的新陳代謝機(jī)制的差異都可以引起維生素D的降低［9］。多元回歸分析表明25-(OH)D3濃度由肥胖程度決定［10］。原因可能是脂溶性的維生素D可以滯留在肥胖者脂肪組織中，而脂肪組織可以減少維生素D釋放入血的量，造成肥胖者維生素D的生物利用率降低。以往研究顯示PCOS患者的血清25-(OH)D3水平與BMI呈負(fù)相關(guān)，肥胖者比非肥胖者的維生素D水平要低27%－56%［11，12］。有研究指出對肥胖的 PCOS患者采取生活方式干預(yù)，發(fā)現(xiàn)藥物治療升高25-(OH)D3水平，肥胖PCOS患者腰臀比、血壓及血膽固醇濃度顯著下降［9，13］。本研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖PCOS患者FIN、HOMA-IR和25-(OH)D3水平明顯低于非肥胖PCOS患者(P＜0．05)，同時(shí)不論是否存在肥胖，PCOS患者 FIN、HOMA-IR和25-(OH)D3水平均明顯低于對照組(P＜0．05)，說明25-(OH)D3水平的減低可能不僅與肥胖有關(guān)，而是與胰島素抵抗的存在有相似之處，即與PCOS患者本身的代謝紊亂有關(guān)。

現(xiàn)有的研究結(jié)果普遍認(rèn)為高胰島素血癥及胰島素抵抗在多囊卵巢綜合征的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。雖然部分PCOS消瘦人群中也會(huì)有胰島素敏感性的減低，但10%－25%的PCOS肥胖人群表現(xiàn)為胰島素抵抗。所以肥胖可能是PCOS患者胰島素抵抗的重要原因，高胰島素血癥和肥胖在PCOS發(fā)生中發(fā)揮了協(xié)同作用［14］。以往研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者合并維生素D缺乏多見，補(bǔ)充維生素D后患者胰島素的敏感性增強(qiáng);同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)攝入1，25-(OH)D3可以預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生，維生素D在IR和糖尿病的發(fā)病過程中扮演的重要作用顯而易見［15］。既往有研究通過檢測PCOS患者和正常對照者的血25-(OH)D3濃度、胰島素敏感性校對指數(shù)(QUICKI)等代謝指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)25-(OH)D3濃度與QUICKI呈正相關(guān)(P=0．035)［16］，盡管具體機(jī)制尚不非常清楚，但是研究者認(rèn)為 PCOS患者的25-(OH)D3水平降低與IR有關(guān)，推測其機(jī)制可能是維生素D可以增強(qiáng)胰島素的合成和分泌，提高胰島素受體的應(yīng)答;同時(shí)可以抑制介導(dǎo)IR的促炎因子，增強(qiáng)胰島素的作用有關(guān)［15］。本研究發(fā)現(xiàn)無論有無胰島素抵抗，PCOS患者血清25-(OH)D3水平與對照組相比均有顯著下降(P＜0．05)，但是在胰島素抵抗組間沒有差異(P＞0．05)，而在肥胖者和非肥胖者之間存在顯著差異，說明PCOS患者血清25-(OH)D3水平與肥胖關(guān)系更為密切。本研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清25-(OH)D3水平與BMI、空腹胰島素、睪酮呈明顯負(fù)相關(guān)(P＜0．05)，但是與胰島素抵抗指數(shù)的相關(guān)性不足(P=0．063)，從而間接證實(shí)25-(OH)D3可能參與PCOS患者肥胖及內(nèi)分泌紊亂方面的發(fā)生發(fā)展，當(dāng)然這個(gè)結(jié)論可能與PCOS患者病例數(shù)較少，不存在胰島素抵抗的PCOS患者數(shù)更少(僅有15例)有關(guān)，所以要發(fā)現(xiàn)血清25-(OH)D3水平與PCOS并胰島素抵抗的確切聯(lián)系，尚有待于擴(kuò)大樣本量的進(jìn)一步研究。

PCOS作為一種與代謝紊亂密切相關(guān)的內(nèi)分泌疾病，維生素D缺乏可能在PCOS發(fā)病中占有一席之地。盡管以往研究已經(jīng)證實(shí)PCOS患者內(nèi)分泌、代謝紊亂與維生素D水平的關(guān)系，但兩者之間的因果關(guān)系尚不能確定。PCOS患者血清25-(OH)D3水平與肥胖、高雄激素血癥、高胰島素血癥甚至胰島素抵抗之間的關(guān)系還有待于進(jìn)一步發(fā)掘。一些小規(guī)模的非對照干預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)維生素D治療對肥胖PCOS患者的IR和胰島素分泌有改善作用［13］，檢測血清維生素D濃度，進(jìn)而提高血清25-(OH)D3濃度仍然可能是早期預(yù)防和治療PCOS的重要方法，但是需要更多大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步明確維生素D在PCOS發(fā)生發(fā)展中的作用以及維生素D對PCOS患者的治療效果。

［1］Setji TL，Brown AJ．Polycystic ovary syndrome:Diagnosis and treatment［J］．Am J Med，2007，120(2):128－132．

［2］Dale PO，Tanbo T，Vaaler S，et al．Body weight，hyperinsulinemia，and gonadotropin levels in the polycystic ovarian syndrome:Evidence of two distinct populations［J］．Fertil Steril，1992，58(3):487－491．

［3］Ortlepp JR，Metrikat J，Albrecht M，et al．The vitamin d receptor gene variant and physical activity predicts fasting glucose levels in healthy young men［J］．Diabet Med，2003，20(6):451－454．

［4］Bourlon PM，Billaudel B，F(xiàn)aure-Dussert A．Influence of vitamin d3 deficiency and 1，25 dihydroxyvitamin d3 on de novo insulin biosynthesis in the islets of the rat endocrine pancreas［J］．J Endocrinol，1999，160(1):87－95．

［5］von Hurst PR，Stonehouse W，Coad J．Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in south asian women living in new zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient－a randomised，placebo-controlled trial［J］．Br J Nutr，2010，103(4):549－555．

［6］李昕，林金芳．肥胖型多囊卵巢綜合征患者臨床及內(nèi)分泌代謝特征的研究［J］．中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85(46):3266－3271．

［7］Pal L，Berry A，Coraluzzi L，et al．Therapeutic implications of vitamin d and calcium in overweight women with polycystic ovary syndrome［J］．Gynecol Endocrinol，2012，28(2):965－ 968．

［8］Velija-Asimi Z．Evaluation of the association of vitamin d deficiency with gonadotropins and sex hormone in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome［J］．Med Glas，2014，11(1):170－176．

［9］Thomson RL，Spedding S，Brinkworth GD，et al．Seasonal effects on vitamin d status influence outcomes of lifestyle intervention in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome［J］．Fertil Steril，2013，99(6):1779－1785．

［10］Muscogiuri G，Policola C，Prioletta A，et al．Low levels of 25(oh)d and insulin-resistance:2 unrelated features or a cause-effect in pcos［J］．Clin Nutr，2012，31(4):476－480．

［11］Hahn S，Haselhorst U，Tan S，et al．Low serum 25-hydroxyvitamin D concentrations are associated with insulin resistance and obesity in women with polycystic ovary syndrome［J］．Exp Clin Endocrinol Diabetes，2006，114(10):577－583．

［12］Yildizhan R，Kurdoglu M，Adali E，et al．Serum 25-hydroxyvitamin d concentrations in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome［J］．Arch Gynecol Obstet，2009，280(4):559－563．

［13］Raja-Khan N，Shah J，Stetter CM，et al．High-dose vitamin d supplementation and measures of insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome:A randomized，controlled pilot trial［J］．Fertil Steril，2014，101(6):1740－1746．

［14］Ferrannini E，Natali A，Bell P，et al．Insulin resistance and hypersecretion in obesity．European group for the study of insulin resistance(egir)［J］．J Clin Invest，1997，100(5):1166－1173．

［15］Teegarden D，Donkin SS．Vitamin D:Emerging new roles in insulin sensitivity［J］．Nutr Res Rev，2009，22(1):82－ 92．

［16］Li H，Brereton R，Anderson R，et al．Vitamin D deficiency is common and associated with metabolic risk factors in patients with polycystic ovary syndrome［J］．Metab Clin Exp，2011，60(10):1475－1481．