宋娟 綜述 葉小群 審校

·國(guó)家基金研究進(jìn)展綜述·

Hippo-YAP信號(hào)通路為靶點(diǎn)的腫瘤治療研究進(jìn)展*

宋娟 綜述 葉小群 審校

Hippo通路是一個(gè)可調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，YAP（Yes-associated protein）為其主要效應(yīng)分子。YAP為一個(gè)候選致癌因子，Hippo-YAP通路的異常與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，以Hippo-YAP通路為靶點(diǎn)的治療策略可能為腫瘤治療提供新思路。一些可調(diào)控Hippo-YAP通路活性的藥物/化合物如維替泊芬，可抑制腫瘤的發(fā)生或生長(zhǎng)。本文主要對(duì)Hippo-YAP信號(hào)通路為靶點(diǎn)的腫瘤治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

Hippo通路 YAP 腫瘤 G蛋白偶聯(lián)受體 維替泊芬 二甲雙胍

Hippo信號(hào)通路首先在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，隨后在哺乳動(dòng)物中的同源性分子也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，該通路的主要效應(yīng)分子為YAP（Yes-associated protein）。Hippo通路在維持細(xì)胞增殖/凋亡平衡、調(diào)控器官大小、保持接觸性抑制等生理過程中起著重要作用。當(dāng)Hippo通路被激活時(shí)，YAP被隔離于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)并被降解；相反，當(dāng)Hippo通路被抑制時(shí)YAP則可被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子如TEADs（transcriptional enhancer asso?ciate domain transcription factors）結(jié)合促進(jìn)靶基因的表達(dá)［1-3］。研究發(fā)現(xiàn)，由YAP的基因突變或表達(dá)異常引起的Hippo-YAP通路的調(diào)控失常可導(dǎo)致細(xì)胞增殖/凋亡失衡和腫瘤形成。因Hippo-YAP通路在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，近年來(lái)將其作為腫瘤治療靶點(diǎn)進(jìn)行研究，取得了一定進(jìn)展。

1 Hippo-YAP信號(hào)通路

在哺乳動(dòng)物中，Hippo通路的核心成分有MST1/2（mammalian STE20-like protein kinase1/2）、SAV1（Salvador homolog 1）、LATS1/2（large tumour suppres?sor 1/2）和MOB1（Mob kinase activator 1），其中SAV1和MOB1為適配器蛋白，可分別與MST1/2和LATS1/2結(jié)合并增強(qiáng)其磷酸化作用。YAP為該通路下游的主要效應(yīng)分子，可被LATS1/2直接磷酸化，后者可被上游的MST1/2磷酸化［1-3］。磷酸化的YAP則與細(xì)胞質(zhì)中的14-3-3蛋白結(jié)合并滯留于細(xì)胞質(zhì)中，隨后便被泛素化及降解［4-5］，由此抑制YAP的促生長(zhǎng)、抗凋亡等功能。Hippo通路通過這種級(jí)聯(lián)磷酸化反應(yīng)來(lái)負(fù)性調(diào)節(jié)YAP活性。

人類YAP基因位于染色體11q13，其可編碼至少4種YAP蛋白亞型（YAP1-4），分別由504、450、488、326個(gè)氨基酸殘基組成［6-8］。YAP結(jié)構(gòu)中WW結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)YAP與一些含PPXY序基（PY序列：P：脯氨酸；Y：絡(luò)氨酸；X：任意氨基酸）的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，而TB域則使YAP與TEADs結(jié)合，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域是YAP發(fā)揮其輔助轉(zhuǎn)錄功能的主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［7］。YAP是一類轉(zhuǎn)錄輔激活因子，其本身并無(wú)DNA結(jié)合序列，主要通過與細(xì)胞核內(nèi)相應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)。由于TEADs是YAP調(diào)控細(xì)胞增殖、錨定非依賴性生長(zhǎng)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等過程的必需轉(zhuǎn)錄因子，因此TEADs是介導(dǎo)YAP生物功能最關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子［9］。

Hippo通路也受到多種因素的調(diào)控。如神經(jīng)纖維瘤蛋白2型（NF2）［10］、E3泛素連接酶［11］及蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型-14（PTPN-14）［12］，這幾種物質(zhì)均可直接或間接地作用于Hippo通路抑制YAP活性。近年研究發(fā)現(xiàn)G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）信號(hào)［13-15］、甲羥戊酸途徑［16］調(diào)控Hippo信號(hào)通路。

2 YAP在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中重要作用

Hippo-YAP通路可通過調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡控制器官大小，正常情況下其活性是受嚴(yán)格控制的。Hippo通路一旦調(diào)節(jié)失常即可造成非控制性增殖和凋亡抑制，進(jìn)而導(dǎo)致一系列疾病，包括惡性腫瘤。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)YAP是一個(gè)候選致癌因子。

首先，細(xì)胞水平的研究發(fā)現(xiàn)YAP過表達(dá)與細(xì)胞接觸抑制消失［4］、EMT［17-18］、錨定非依賴性生長(zhǎng)［19］等致癌特性相關(guān)。同時(shí)，YAP的致癌作用也在多種動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證［20-22］。Lau等［20］研究證實(shí)以多西環(huán)素誘導(dǎo)YAP的持續(xù)活化足以使小鼠體內(nèi)肺癌進(jìn)展，抑制YAP基因表達(dá)則可減緩肺癌在小鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。YAP的致癌功能也在胰腺癌動(dòng)物模型中得到證實(shí)［21］。幾乎所有的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）均有大鼠肉瘤致癌基因（K-ras）的突變，然而在發(fā)生K-ras突變的小鼠模型中，以YAP-shRNA慢病毒干擾載體沉默YAP基因可有效預(yù)防PDAC的發(fā)生，也能阻止具有K-ras突變的胰腺癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的增殖和生長(zhǎng)［21］。同樣，在K-ras突變誘導(dǎo)的小鼠胰腺癌模型中，移除K-ras突變能使小鼠的胰腺癌獲得完全緩解，然而卻可因YAP的擴(kuò)增和YAP-TEAD2轉(zhuǎn)錄活性的增加使一些小鼠再次長(zhǎng)出腫瘤［22］。這一系列研究均說(shuō)明YAP在惡性腫瘤生長(zhǎng)過程中的促進(jìn)作用。此外，在肺癌［23］、胰腺癌［24］、食管癌［25］、乳腺癌［17］、Kaposi肉瘤［26］、腎細(xì)胞癌［27］患者組織中均檢測(cè)到Y(jié)AP蛋白過表達(dá)和其在細(xì)胞核內(nèi)水平的增加。研究還發(fā)現(xiàn)YAP的過表達(dá)與如肺癌［23］、胰腺癌［24］等多種惡性腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)。以上研究均表明YAP作為候選致癌因子在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展中的重要作用。

3 以Hippo-YAP通路為腫瘤治療靶點(diǎn)

由于Hippo-YAP通路的異常與多種人類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，直接或間接作用Hippo-YAP通路來(lái)預(yù)防或治療腫瘤似乎具有可行性。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，Hippo通路、YAP、YAP-TEAD復(fù)合物等均有潛能成為腫瘤治療的藥物靶點(diǎn)。最近發(fā)現(xiàn)GPCRs、甲羥戊酸途徑等也可調(diào)控Hippo-YAP通路，更加拓寬尋找上游藥物作用靶點(diǎn)的視野。

3.1 以YAP-TEADs復(fù)合物作為藥物靶點(diǎn)

YAP的致瘤效應(yīng)主要是通過TEADs介導(dǎo)的基因表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。因此，設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)一種化合物直接干擾YAP與TEADs間的相互作用是抑制YAP誘導(dǎo)的致瘤性最直接有效的方法。在篩選了約3 300種藥物后，Liu-Chittenden等［28］發(fā)現(xiàn)卟啉家族，如維替泊芬（VP）、血卟啉（HP）和原卟啉Ⅸ（PPⅨ）為YAP抑制劑，可抑制YAP和TEADs間的相互作用。其中，VP是臨床上用于治療新生血管性黃斑變性的一類光敏感劑。研究證實(shí)，VP可消除活體中因YAP高表達(dá)或NF2失活化而引起的肝臟過度生長(zhǎng)［28］。VP的這種效應(yīng)近期也在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞系得到驗(yàn)證［29］。Brodowska等［29］研究發(fā)現(xiàn)，VP可通過干擾YAPTEADs復(fù)合物的作用抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存能力，延長(zhǎng)癌細(xì)胞的倍增時(shí)間。這些結(jié)果均說(shuō)明VP通過阻斷YAP-TEADs間相互作用而達(dá)到治療效果的可能性，而VP是一個(gè)已經(jīng)應(yīng)用于臨床且毒副作用小的藥物，這相當(dāng)鼓舞人心。

近期Jiao等［30］模擬退變樣蛋白4（VGLL4）結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了一個(gè)稱為超級(jí)-TDU（Super-Tondu）的多肽，并在多種胃癌細(xì)胞系（MGC-803、BGC-823和HGC27）及胃癌動(dòng)物模型中證實(shí)其干擾YAP-TEADs復(fù)合物形成的能力。VGLL4是YAP的一個(gè)天然拮抗劑，其TDU域有一個(gè)類似于YAP的TB域結(jié)構(gòu)，因此能與YAP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TEADs從而抑制YAP的輔轉(zhuǎn)錄活性。該研究證實(shí)，超級(jí)-TDU可干擾YAP-TEADs復(fù)合物形成，下調(diào)YAP-TEADs靶基因結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、富半胱氨酸蛋白61（CYR61）和尾側(cè)型同源轉(zhuǎn)錄因子2（CDX2）的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞系MGC-803、BGC-823和HGC27細(xì)胞的增殖與克隆形成，減輕裸鼠胃癌腫塊的重量和體積。提示超級(jí)-TDU作為抗癌藥物治療YAP相關(guān)的惡性腫瘤具有巨大潛能。此外，Zhou等［31］設(shè)計(jì)的YAP樣多肽（YAP-like peptide）也可特異性的阻斷YAP-TEADs間的相互作用，并在原發(fā)性肝癌異種移植模型中證實(shí)了其抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力。

最新研究［32］發(fā)現(xiàn)以葡萄糖饑餓法或脫氧葡萄糖（2-DG）造成的細(xì)胞能量壓力可通過激活A(yù)MP依賴蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）進(jìn)而抑制YAP活性。AMPK可通過激活LATS激酶或直接磷酸化YAP實(shí)現(xiàn)抑制YAP活性的目的。后者主要通過使YAP的第94位絲氨酸磷酸化實(shí)現(xiàn)，而該氨基酸殘基的磷酸化可干擾YAP-TEADs間的作用。緊接著其以AMPK激活劑、二甲雙胍和5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸（AICAR）處理細(xì)胞也得到同樣的結(jié)果，最終減少YAP-TEADs靶基因CTGF和CYR61的表達(dá)。研究還發(fā)現(xiàn)以二甲雙胍或AICAR處理LATS1/2雙沉默的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEFs）可抑制其錨定非依賴性生長(zhǎng)，在免疫缺陷的裸鼠異種種植模型上注射LATS1/2雙沉默的MEFs可使腫瘤發(fā)生，而以二甲雙胍治療后則可明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)。另一項(xiàng)研究［33］也證實(shí)活化的AMPK可增加YAP磷酸化，抑制其活性。這些研究表明AMPK或AMPK激活劑通過Hippo通路治療腫瘤的可能性。另外，Wang等［34］直接沉默乳腺癌細(xì)胞的TEAD4基因也得到抑制細(xì)胞DNA合成、細(xì)胞遷移及腫瘤發(fā)生的效果。

由于TEAD-YAP的形成屬于YAP活性體現(xiàn)的終末階段，針對(duì)該復(fù)合物的靶向藥物相對(duì)來(lái)說(shuō)目的性強(qiáng)、毒副作用更小，且如VP、二甲雙胍等為臨床應(yīng)用藥物，具有不良反應(yīng)明確、生產(chǎn)工藝成熟等優(yōu)點(diǎn)。因此，該類藥物是未來(lái)針對(duì)Hippo-YAP通路抗腫瘤藥物發(fā)展的一個(gè)重要方向。

3.2 GPCR-Hippo信號(hào)通路作為藥物靶點(diǎn)

近年研究發(fā)現(xiàn)G蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）信號(hào)可調(diào)控Hippo信號(hào)通路［13-15］。對(duì)多個(gè)細(xì)胞系的觀察發(fā)現(xiàn)，在無(wú)血清條件下生長(zhǎng)的細(xì)胞其胞內(nèi)YAP高度磷酸化，而添加血清后磷酸化的YAP急劇減少。這說(shuō)明血清中的某些成分可通過誘導(dǎo)YAP的脫磷酸化和細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)位而激活YAP。進(jìn)一步研究證實(shí)，血清中的這些成分是含酸性基團(tuán)的一種兩親水脂性分子，如溶血磷脂酸（LPA）、鞘氨醇磷酯酸（S1P）。LPA和S1P通過激活G12/13或Gq/11耦聯(lián)受體而抑制LATS1/2激酶活性，使YAP活化［14-15］。相反，對(duì)相同的細(xì)胞系以腎上腺素和胰高血糖素處理則可增加YAP的磷酸化，這一效應(yīng)是通過活化Gs耦聯(lián)受體后激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），進(jìn)而引起cAMP的蓄積最后使LATS激酶活化而實(shí)現(xiàn)［14-15］。Cai等［35］也發(fā)現(xiàn)LPA可誘導(dǎo)人類上皮性卵巢癌（EOC）細(xì)胞的YAP脫磷酸化，并引起EOC細(xì)胞的遷移和侵襲。因此，LPA或S1P抑制性抗體的開發(fā)也可能成為治療惡性腫瘤的一種選擇。Ponnusamy等［36］研究發(fā)現(xiàn)以S1P抑制性抗體Sphingomab治療膀胱癌的小鼠可明顯減少肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。目前Sphingomab治療腫瘤的療效等已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究中。此外，Bao等［37］研究發(fā)現(xiàn)另一個(gè)G蛋白耦聯(lián)β受體激動(dòng)劑多巴酚丁胺，能有效抑制YAP的核內(nèi)聚集和YAP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性。這些研究說(shuō)明通過GPCR信號(hào)治療YAP介導(dǎo)型惡性腫瘤的可能。

GPCRs信號(hào)具有廣泛的生理功能，也是多種藥物的作用靶點(diǎn)，因此一般針對(duì)于GPCRs信號(hào)的藥物可能易引起不良反應(yīng)。但針對(duì)特定的G蛋白或GPCR的特異性抗體應(yīng)該能減少不良反應(yīng)，未來(lái)該類藥物的研究應(yīng)重點(diǎn)致力于此。

3.3 抑制YAP核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物

有研究發(fā)現(xiàn)甲羥戊酸途徑亦可調(diào)控YAP活性［16，38］。由甲羥戊酸途徑級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的異戊二烯焦磷酸可活化Rho GTP酶，Rho GTP酶則能抑制YAP的磷酸化作用使核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)增加而起到增加YAP活性的作用。而他汀類藥物，作為甲羥戊酸途徑限速酶HMG-CoA還原酶的抑制劑，則可通過降低Rho GTP酶活化而抑制YAP活性［16，38］。Oku等［39］也進(jìn)一步證實(shí)了他汀類藥物的這種作用，發(fā)現(xiàn)氟伐他汀可通過促進(jìn)YAP的磷酸化、抑制其核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)而有效地降低乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231細(xì)胞YAP的輔轉(zhuǎn)錄活性。該研究還發(fā)現(xiàn)達(dá)沙替尼和帕唑帕尼也抑制YAP的核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。以氟伐他汀、達(dá)沙替尼或帕唑帕尼處理MDAMB-231細(xì)胞可明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，且這三種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)此種效應(yīng)明顯增強(qiáng)，能有效地降低MDA-MB-231細(xì)胞的生存力、抑制克隆形成。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這三類藥物的聯(lián)合使用可使YAP誘導(dǎo)型乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素或紫杉醇等化療藥物的敏感性增加［39］。

化療耐藥是惡性腫瘤治療失敗的原因之一，逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥可能成為一個(gè)有效的治療策略。Oku等［39］的研究證實(shí)他汀類藥物、達(dá)沙替尼及帕唑帕尼可逆轉(zhuǎn)YAP介導(dǎo)型乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素和紫杉醇的耐藥性，這給我們對(duì)于解決腫瘤耐藥帶來(lái)了信心。但目前發(fā)現(xiàn)僅限于乳腺癌對(duì)阿霉素及紫杉醇的耐藥，且仍處于細(xì)胞研究階段，對(duì)于能否逆轉(zhuǎn)其他腫瘤對(duì)這兩種藥物或其他化療藥物的耐藥性還需進(jìn)一步研究探索。

4 結(jié)語(yǔ)

以Hippo-YAP信號(hào)通路作為腫瘤治療靶點(diǎn)的研究成為近幾年的研究熱點(diǎn)。本文所述的藥物/化合物均直接或間接作用于Hippo-YAP信號(hào)通路發(fā)揮抑癌作用，但均處于較初級(jí)的階段且各有優(yōu)劣。此外，最近一項(xiàng)研究［40］總結(jié)了其他一些以Hippo通路為靶點(diǎn)的有治療腫瘤潛力的藥物/化合物。針對(duì)YAPTEADs復(fù)合物的藥物處于Hippo通路終末階段，其毒副作用可能更少，但無(wú)法阻斷YAP通過非TEADs介導(dǎo)的生物效應(yīng)；因GPCRs信號(hào)廣泛的生物作用，針對(duì)GPCRs的藥物可能會(huì)有較多不良反應(yīng)，未來(lái)的研究需在尋找該類藥物的同時(shí)，更注重其特異性；而如他汀類藥物、達(dá)沙替尼及帕唑帕尼等因可增加某些癌癥細(xì)胞對(duì)阿霉素、紫杉醇的敏感性，其應(yīng)用價(jià)值較大，但需對(duì)其使用劑量等進(jìn)行進(jìn)一步的研究探索。

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（2015-07-26收稿）

（2015-08-20修回）

（編輯：邢穎）

宋娟 專業(yè)方向?yàn)榉伟┠退幯芯俊?/p>

E-mail：1510359880@qq.com

甲狀腺癌規(guī)范化診療之微小癌診療篇

近年來(lái)，甲狀腺乳頭狀癌（PTC）發(fā)病率呈全球化升高趨勢(shì)，成為發(fā)病率增長(zhǎng)最快的實(shí)體腫瘤之一，且有繼續(xù)升高的趨勢(shì)。2014年世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的全球癌癥報(bào)告指出甲狀腺癌新發(fā)病例中＞50%為甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）。目前，PTMC在國(guó)內(nèi)許多臨床中心診療的甲狀腺癌中占重要權(quán)重，這與近年來(lái)檢驗(yàn)診斷技術(shù)水平的提高和儀器分辨率的提升密不可分。PTMC的臨床問題也就自然成為專業(yè)學(xué)者必須面對(duì)和解決的“重中之重”，尤其是近幾年，國(guó)內(nèi)外一些研究提出了對(duì)于PTMC“過度診斷”甚至“過度治療”的觀點(diǎn)，使得PTMC診療規(guī)范成為業(yè)內(nèi)和社會(huì)的關(guān)注焦點(diǎn)。。

由于爭(zhēng)論較多且需要更多的專業(yè)研究和積累，國(guó)內(nèi)外專業(yè)組織目前對(duì)于PTMC的診治尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)（CATO）已經(jīng)建立起流行病、影像診斷、病理、外科、核醫(yī)學(xué)、內(nèi)分泌包括分子診斷等多學(xué)科聯(lián)合的組織模式，為了推動(dòng)甲狀腺微小乳頭狀癌的規(guī)范化診治，各學(xué)科專家積極籌備，不久將制定出我國(guó)PTMC診療的專家共識(shí)。

——本刊編輯部

Research progress on cancer treatment targeting the Hippo-YAP signaling pathway

Juan SONG,Xiaoqun YE

Department of Respiratory Medicine,The SecondAffiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China.
This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81160277)and the Scientific Research Foundation of Jiangxi Provincial Department of Education(No.GJJ14003).

Hippo pathway is a signaling network involved in the regulation of cell proliferation and apoptosis,whereas Yes-associated protein(YAP)is the major effector of the pathway.YAP is a candidate oncogene,and dysregulation of the Hippo-YAP pathway is closely related to the occurrence and progression of various tumors.Therefore,Hippo-YAP may provide a novel therapeutic target for cancer treatment.Some drugs or compounds that regulate the Hippo-YAP pathway activity,such as verteporfin,can inhibit the occurrence or growth of tumors.This review mainly focuses on the progress of studies on the use of Hippo-YAP signaling pathway as a target of cancer treatment strategies.

Hippo pathway,YAP,tumor,G protein coupled receptors,verteporfin,metformin

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.17.779

南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科（南昌市330006）

*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號(hào)：81160277）和江西省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：GJJ14003）資助

葉小群 yxq-li@tom.com