張 斌李 蔚徐 芳陳 偉△

1）蚌埠醫(yī)學(xué)院 蚌埠 233030 2）解放軍第105醫(yī)院 合肥 230031

中國人載脂蛋白E 基因多態(tài)性與腦梗死的Meta 分析

張 斌1）李 蔚2）徐 芳2）陳 偉2）△

1）蚌埠醫(yī)學(xué)院 蚌埠 233030 2）解放軍第105醫(yī)院 合肥 230031

目的 探討我國人群中載脂蛋白E基因多態(tài)性與腦梗死之間的相關(guān)性。方法 使用Review Manager 5.2統(tǒng)計(jì)分析軟件對已發(fā)表的載脂蛋白E基因多態(tài)性與腦梗死關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)行分析。結(jié)果 Apo Eε3/3、Apo Eε2/3、Apo Eε4/4、Apo Eε3/4及ApoEε2/4基因型的OR值分別是0.55（95％CI為0.43～0.72）、0.81（95％CI為0.66～0.98）、2.72（95％CI為1.63～4.57）、2.25（95％CI為1.66～3.04）、1.70（95％CI為1.12～2.60）；攜帶ε4等位基因、攜帶ε3等位基因發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的2.44倍（95％CI為1.84～3.22）、0.59倍（95％CI為0.46～0.75）。結(jié)論 ApoEε3/3、ApoEε2/3基因型及ε3等位基因可能是腦梗死的保護(hù)因素；ApoEε4/4、Apo Eε3/4及Apo Eε2/4基因型和ε4等位基因可能是腦梗死的危險(xiǎn)及遺傳易感因素。

載脂蛋白E基因多態(tài)性；腦梗死

隨著載脂蛋白E在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用逐漸被認(rèn)識，Apo E基因多態(tài)性與腦梗死的相關(guān)性成為研究熱點(diǎn)。介于基因分布的多態(tài)性及人類種族的差異，國內(nèi)外研究結(jié)論存在很大的差異。本研究通過對已發(fā)表的中國人ApoE基因多態(tài)性與腦梗死的相關(guān)性研究進(jìn)行Meta分析，以期得出較有客觀的結(jié)論。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)均為病例對照研究；（2）病例組的腦梗死診斷明確，符合第4屆全國腦血管病會議或國際疾病分類提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過頭顱CT 或MRI檢查證實(shí)；（3）樣本量較大，具有代表性，研究對象均為中國人，以漢族為主。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例組和對照組載脂蛋白E基因多態(tài)性不符合H-W遺傳均衡性檢驗(yàn)；（2）診斷不明確或未區(qū)分腦梗死和腦出血；（3）研究對象針對少數(shù)民族；（4）去除重復(fù)報(bào)告及提供信息不完整的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 聯(lián)合萬方數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、重慶維普數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM disk）檢索中文文獻(xiàn)，并檢索MEDLINE以發(fā)現(xiàn)國內(nèi)研究者在非中文期刊上發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索的中文關(guān)鍵詞：載脂蛋白E、基因多態(tài)性、腦血栓形成、腦梗死、缺血性卒中、腦缺血。檢索年限為2013-11前。由2名評價(jià)者嚴(yán)格按照檢索標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對不一樣的結(jié)果進(jìn)行復(fù)核。

1.3 研究質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的方法對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)：（1）各研究結(jié)果的異質(zhì)性評價(jià)；（2）是否存在發(fā)表偏倚。

1.4 資料提取 由2名評價(jià)者獨(dú)立從納入研究中提取所需要的信息：病例組與對照組例數(shù)、載脂蛋白E基因型及等位基因分布情況。

1.5 數(shù)據(jù)分析 使用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Meta分析專用軟件Review5.2對納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先，對納入文獻(xiàn)數(shù)值合并，得出腦梗死組及對照組基因型分布例數(shù)及等位基因所占百分比，并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。如P＜0.05，則采用隨機(jī)效用模型；如P＞0.05，采用固定效用模型。效應(yīng)量指標(biāo)采用優(yōu)勢比（OR值）并計(jì)算95％置信區(qū)間。采用漏斗圖對稱性評價(jià)Meta分布的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)收集情況 經(jīng)文獻(xiàn)檢索出近2013-11以前正式發(fā)表的載脂蛋白E基因多態(tài)性與腦梗死的相關(guān)性研究文獻(xiàn)67篇，均為病例對照研究，按照排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入研究文獻(xiàn)為20篇，包括腦梗死病例1 883例，對照組2 007例，提取Meta分析所需的相關(guān)信息。

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) ApoEε2/2、ε4/4、ε2/3、ε2/4基因型在腦梗死組和對照組間無明顯異質(zhì)性（P＜0.05），采用M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的合并。ApoEε3/3、ε3/4基因型及ε2、ε3、ε4等位基因在個(gè)研究間存在明顯異質(zhì)性（P＜0.05），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。

2.3 Met 數(shù)據(jù)分析結(jié)果 分別計(jì)算ApoE 6種基因型（ε2/2、ε3/3、ε4/4、ε2/3、ε2/4、ε3/4）和3種等位基因（ε2、ε3、ε4）發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)性O(shè)R值和95％可信區(qū)間。攜帶ε2、ε3、ε4等位基因的個(gè)體發(fā)生腦梗死的Meta分析結(jié)果，見圖1～3。ApoEε2/2、ε3/3、ε4/4、ε2/3、ε2/4、ε3/4基因型的個(gè)體發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)度OR值及95％可信區(qū)間，見表1。

表1 ApoE基因多態(tài)性與腦梗死關(guān)系的Meta 分析結(jié)果

圖1 攜帶ε2等位基因個(gè)體發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)度的Meta 分析

圖2 攜帶ε3等位基因個(gè)體發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)度的Meta 分析

圖3 攜帶ε4等位基因個(gè)體發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)度的Meta 分析

2.4 發(fā)表偏倚 使用漏斗分析法，繪制圖形，各研究目呈倒漏斗分布，目測基本對稱，存在的發(fā)表偏倚較小。

3 討論

載脂蛋白E（ApoE）是血漿重要的載脂蛋白之一，參與機(jī)體血脂調(diào)節(jié)及調(diào)節(jié)膽固醇平衡。載脂蛋白E基因定位于19號染色體，含有4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，其構(gòu)成遺傳多態(tài)性，人群中存在3種ApoE等位基因（ε2、ε3及ε4）和6種基因型（ε2/2、ε3/3、ε4/4、ε2/3、ε2/4、ε3/4）。位于同一位點(diǎn)的3種等位基因（ε2、ε3、ε4）分別編碼出3種異構(gòu)體，其差別在于第112位和158位氨基酸序列不同，即ε2在這2個(gè)位置均為半胱氨酸（Cys），ε4則為精氨酸（Arg），而ε3這2個(gè)位置分別為半胱氨酸（Cys）和精氨酸（Arg）［21］。

目前，關(guān)于Apo E基因多態(tài)性與腦梗死的關(guān)系，國內(nèi)外進(jìn)行大量的研究，但結(jié)果尚存在較大的爭議。王秀娟等［2］研究發(fā)現(xiàn)ApoEε3/3基因型與ε3等位基因是腦梗死的保護(hù)因素；ApoEε3/4、ApoE4/4基因型及ε4等位基因是腦梗死的危險(xiǎn)及易感因素。而李學(xué)軍等［5］研究發(fā)現(xiàn)ε4等位基因是腦梗死的危險(xiǎn)因素，未發(fā)現(xiàn)ε3等位基因及對腦梗死的保護(hù)作用。關(guān)于ε2等位基因與腦梗死的關(guān)系，許多研究也分歧較大。劉紅娟等［4］研究中ε2等位基因在腦梗死組基因頻率低于對照組，認(rèn)為ε2等位基因是腦梗死的保護(hù)因子。而趙欣等［10］發(fā)現(xiàn)ε2等位基因與腦梗死之間無明顯關(guān)系。

本研究對納入分析的20篇文獻(xiàn)的研究結(jié)果進(jìn)行匯總并計(jì)算合并效應(yīng)量，結(jié)果表明，Apo Eε3/3及ApoEε2/3基因型是腦梗死的保護(hù)因子。ApoEε3/3、ApoEε2/3基因型發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)分別是對照組的0.55倍與0.81倍（＜1）；ε3等位基因發(fā)生腦梗死的OR值是0.59（95％CI為0.46～0.75）。Apo Eε4/4、ApoEε3/4、Apo Eε2/4是腦梗死的危險(xiǎn)因素，腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)分別為對照組的2.72倍（95％CI為1.63～4.57）、2.25（95％CI為1.66～3.04）、1.70（95％CI為1.12～2.60）。同時(shí)，攜帶ε4等位基因的個(gè)體的合并OR為2.44（95％CI為1.48～3.22），攜帶ε3等位基因的個(gè)體的合并OR為0.59（95％CI為0.46～0.75），提示ε4等位基因是腦梗死的危險(xiǎn)因素，ε3等位基因是腦梗死的保護(hù)因子，這與大多數(shù)的研究結(jié)果一致。

腦梗死是中老年人常見病、多發(fā)病，具有發(fā)病率、病死率、復(fù)發(fā)率、致殘率高的特點(diǎn)，但具體的發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明［22］。目前，基因多態(tài)性與腦梗死的相關(guān)性成為研究的熱點(diǎn)。本研究試圖通過國內(nèi)已有的研究進(jìn)行Meta分析，為國人ApoE基因多態(tài)性與腦梗死的相關(guān)性提供客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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（收稿2014-02-10）

Meta analysis of the relationship between apolipoprotein E gene polymorphism and cerebral infarction in chinese population

Zhang Bin＊，Li wei，Xu Fang，Cheng Wei
＊Bengbu Medicine College，Bengbu 233030，China

Objective To investigate the relationship between apolipoprotein E gene polymorphism and cerebral infarction in chinese population by Meta analysis.Methods The correlation between apolipoprotein E gene polymorphism and cerebral infarction in chinese population was analyzed by the funned plot and software review manager（version 5.2）.Results The OR values of ApoEε3/3、ApoEε2/3、ApoEε4/4、ApoEε3/4 and ApoEε2/4 genotypes were 0.55（95％CI 0.43～0.72），0.81（95％ CI 0.66～0.98），2.72（95％CI 1.63～4.57），2.25（95％CI 1.66～3.04）and 1.70（95％CI 1.12～2.60），respectively.The risk rate of cerebral infarction carryingε4 orε3 gene in observation group was 2.44（95％CI 1.84～3.22）or 0.59（95％CI 0.46～0.75）in control group.Conclusion ApoEε3/3，ApoEε2/3 and ApoEε3 genotypes may be the protective factors of cerebral infarction.However，the ApoEε4/4，ApoEε3/4 and ApoEε2/4 genotypes may be the risk and inheritance factors.

Apolipoprotein E；Gene Polymorphism；Cerebral infarction

R743.33

A

1673-5110（2015）01-0021-03