李穎，姜達，張增葉，董倩，崔彥芝，鄭飛

（1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內科，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院腫瘤內科，河北 石家莊 050051）

·臨床論著·

預防性抗凝在惡性腫瘤治療中的意義*

李穎1，姜達1，張增葉2，董倩1，崔彥芝1，鄭飛1

（1.河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內科，河北 石家莊 050011；2.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院腫瘤內科，河北 石家莊 050051）

目的探討預防性抗凝在惡性腫瘤患者治療中的意義。方法選取就診于該院的Caprini模型評分≥3分的370例惡性實體瘤患者，監(jiān)測其凝血功能、D-二聚體（DD）水平，分為預防抗凝組與非預防抗凝組，預防抗凝組常規(guī)給予低分子肝素（LMWH）5 000 IU/d，比較兩組患者的靜脈血栓栓塞發(fā)生率、總生存時間（OS）及無進展生存期（PFS），分析影響預后的因素。結果①腺癌患者活化部分凝血活酶時間（APTT）較鱗癌患者縮短（P =0.005），纖維蛋白原（FIB）增多（P=0.018）；淋巴結轉移患者DD升高（P=0.042）；分期較晚的患者較分期較早的患者APTT縮短（P=0.042），F(xiàn)IB增多（P=0.023）。②預防性抗凝治療后患者的凝血酶原時間（PT）延長（P=0. 001），APTT延長（P=0.007），F(xiàn)IB減少（P=0.003）。③預防抗凝組、非預防抗凝組靜脈血栓栓塞發(fā)生率分別為3.47%和9.76%（P=0.020）。④預防抗凝組中位OS較非預防抗凝組延長（P=0.016），兩組PFS比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.437）；分期、是否轉移最終進入Cox多因素回歸模型（P=0.003和P=0.002），轉移是影響患者預后的獨立因素（P=0.005）。⑤預防性抗凝治療組應用LMWH不良反應輕微。結論住院治療的惡性實體瘤患者如無抗凝禁忌應常規(guī)給予LMWH預防性抗凝治療。

惡性腫瘤；高凝狀態(tài)；肝素/低分子量；預后；靜脈血栓栓塞

高凝狀態(tài)亦稱血栓前狀態(tài)，是指多種病理因素引起的機體血管內皮細胞損傷、凝血、纖溶以及體內抗凝系統(tǒng)等功能失調，血液的凝固性增高有利于血栓形成的病理狀態(tài)[1]，是動、靜脈血栓形成的主要病理基礎和潛在危險因素，該病理狀態(tài)的發(fā)生、發(fā)展可貫穿于惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的始終，并對其診斷、治療和預后產生影響。有學者認為，對高凝狀態(tài)與靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）形成的預防性治療不僅能改善腫瘤患者預后，而且能提高患者的生活質量[2]。本研究對370例惡性腫瘤住院患者的凝血狀態(tài)進行評估，并探討低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）預防性抗凝在惡性腫瘤患者中應用的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年2月-2013年12月在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內科就診，有明確組織或細胞學診斷的惡性實體瘤患者。入選標準：①Caprini模型[3]靜脈血栓栓塞風險度評分為高危（3、4分）和極高危（≥5分）的患者（見表1）；②住院治療的患者；③無抗凝治療禁忌的患者。對370例入組的患者進行隨訪，隨訪截止日期2014年6月30日，所有患者中死亡50例（13.51%）。

1.2 分組

依據(jù)是否給予LMWH抗凝治療，分為預防抗凝組與非預防抗凝組，分別為288例（77.84%）和82例（22.1 6%）。見表2。

1.3 方法

預防抗凝組住院期間給予低分子肝素鈉5000IU/d（濟南市齊魯制藥有限公司，0.4 ml/支）。應用≥3個療程，每個療程應用≥7 d。

1.4 監(jiān)測指標

監(jiān)測所有患者凝血功能、D-二聚體（D-dimer，DD）的變化，DD的參考值為0～0.3 mg/L；常規(guī)行深靜脈彩色B超篩查是否并發(fā)靜脈血栓檢查（VTE）。比較預防抗凝組與非預防抗凝組的患者總生存（overall survival，OS）、無進展生存時間（progression free survival，PFS）有無差異，并對影響患者預后的因素進行分析。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗；應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，用Log-rank法行生存率的比較，Cox回歸模型分析多種因素對生存的影響，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同年齡、性別、病理類型、分期及淋巴結轉移的凝血功能和DD比較

實驗結果顯示，凝血功能和DD在不同性別及年齡間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；腺癌患者活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）較鱗癌患者縮短（P=0.005），纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）增多（P=0.018）；淋巴結轉移患者較無淋巴結轉移患者DD升高（P=0.042）；分期較晚的患者較分期較早的患者APTT縮短（P= 0.042），F(xiàn)IB增多（P=0.023）。370例患者中不同病種間兩兩比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.2 預防性抗凝治療前后血液高凝狀態(tài)的變化

預防性抗凝治療組患者接受≥7 d LMWH治療后，與抗凝前DD、凝血酶時間（thrombin time，TT）比較差異無統(tǒng)計學意義，凝血酶原時間（prothrombin time，PT）延長，APTT延長，F(xiàn)IB減少。見表3。

2.3 兩組的血栓發(fā)生率

預防抗凝組10例患者發(fā)生血栓（3.47%），非預防抗凝組8例患者發(fā)生血栓（9.76%），兩組血栓的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.020），預防抗凝組比非預防抗凝組的血栓發(fā)生率低。

2.4 兩組OS、PFS比較及多因素分析

2.4.1 兩組OS、PFS比較預防抗凝組中位OS（95個月）較非預防抗凝組（92個月）延長（P=0.010）（見圖1），但兩組PFS比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.239），中位數(shù)PFS分別為37和36個月（見圖2）。

2.4.2 影響預防抗凝治療組OS的Cox模型單因素分析對年齡、性別、原發(fā)腫瘤、分期、是否轉移及是否合并血栓進行分析，結果顯示，分期及是否轉移是影響患者預后的因素（P=0.003和0.002）（見表4）。將分期、是否轉移行Cox模型多因素分析，最終結果顯示，轉移是影響患者預后的獨立因素（P=0.005），發(fā)生轉移患者較未發(fā)生轉移患者的死亡風險增加20.124倍（見表5）。

表1 Caprini模型VTE風險評估

2.5 LMWH的主要不良反應

預防性抗凝治療組應用LMWH的主要不良反應為注射部位輕微瘀點、瘀斑，共18例（6.25%）；牙齦出血1例（0.04%）。無過敏反應、重要臟器出血的嚴重不良反應發(fā)生。

續(xù)表2

表3 患者凝血功能和DD的比較（±s）

表3 患者凝血功能和DD的比較（±s）

一般資料例數(shù)DD/（mg/L）PT/sAPTT/sFIB/（g/L）TT/s年齡≥60歲1470.29±0.6113.04±2.9427.88±5.144.27±3.7915.82±2.49＜60歲2230.35±0.8813.31±4.2528.49±4.974.04±4.1016.13±2.54 P值0.1530.4660.2590.5800.248性別男1610.31±0.7013.45±4.0027.71±5.224.03±2.8215.85±2.52女2090.35±0.8513.03±3.6128.00±4.714.22±4.6816.14±2.52 P值0.3030.3270.6900.3440.254組織學類型腺癌2580.33±0.8313.15±3.3227.87±3.823.91±1.1 216.42±2.21鱗癌300.17±0.1212.46±2.1 829.95±3.713.16±0.6815.37±1.45 P值0.0520.1200.0050.0180.328淋巴結轉移無790.31±0.5813.58±3.5228.87±5.324.01±2.9615.89±2.54有2040.36±0.8413.86±2.5427.51±3.614.16±1.6416.42±2.79 P值0.0420.6220.2570.4160.274分期Ⅰ、Ⅱ期860.31±0.8512.87±3.2128.09±5.234.36±2.8916.04±2.64Ⅲ、Ⅳ期2840.32±0.6313.46±2.8427.16±3.714.59±3.6216.11±2.1 7 P值0.4120.5360.0420.0230.352病種肺癌780.29±0.5913.25±4.8428.59±4.744.13±1.2815.33±1.77胃癌410.34±0.7513.81±2.4727.91±5.144.53±5.1316.38±3.11食管癌210.19±0.1312.43±2.4128.50±2.883.94±1.1 315.21±1.38乳腺癌1340.26±0.5613.01±4.2827.53±5.904.36±5.7816.20±2.84結直腸癌360.23±0.2713.52±3.1328.73±3.873.48±1.0016.46±2.81預防抗凝抗凝前0.30±0.6213.18±4.1628.26±5.264.2±4.4615.98±2.64抗凝后0.28±1.2213.36±2.4928.28±3.353.87±0.9516.47±1.86 P值0.8000.0010.0070.0030.060

表4 Cox單因素分析

續(xù)表4

表5 Cox多因素分析

圖1 兩組OS曲線

3 討論

惡性腫瘤的代謝產物及其對組織、血管的損傷會激活凝血系統(tǒng)，而血栓形成會保護腫瘤細胞不被破壞，有利于其轉移，所以惡性腫瘤本身即為VTE的重要高危因素。對腫瘤患者進行VTE風險的系統(tǒng)評估，并對有高危因素的患者進行預防干預，是降低腫瘤患者死亡率，改善患者生存質量的重要措施。美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟和美國臨床腫瘤學會頒布關于惡性腫瘤患者VTE預防和治療的指導性意見，強調住院治療的癌癥患者若無抗凝治療的禁忌證，強烈推薦預防性抗凝治療（推薦級別為1級）。

Caprini模型主要用于評估住院及外科手術患者的VTE風險，該模型包含近40個不同的風險因子，并通過評分將風險等級分為低危（≤1分）、中危（2分）、高危（3、4分）和極高危（≥5分）共4個級別，根據(jù)不同的風險級別對患者進行VTE預防。本研究對Caprini模型評估具有高危以上危險因素的患者行高凝狀態(tài)的分層分析。結果顯示，病理類型為腺癌、存在淋巴結轉移及分期較晚的患者，更易處于高凝狀態(tài)，而不同年齡、性別及病種的高凝狀態(tài)比較，差異無統(tǒng)計學意義。張瑜等[4]比較肝癌、腸癌、肺癌、乳腺癌、胃食管癌共5種惡性腫瘤患者的凝血功能指標及D-二聚體水平，差異無統(tǒng)計學意義。但是對發(fā)生VTE的腫瘤患者研究后發(fā)現(xiàn)，病種差異與VTE的發(fā)生相關，北京協(xié)和醫(yī)院曾回顧2002～2008年43 967例實體惡性腫瘤住院患者，其中120例（0.27%）發(fā)生肺栓塞，尤其以肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及肝癌的肺栓塞發(fā)生率較高[5]。國外報道，腫瘤的分期明顯影響VTE的發(fā)生率，發(fā)生轉移的晚期腫瘤患者較局限性腫瘤VTE發(fā)生率高4～13倍[6]。不同組織類型與VTE的發(fā)生率亦有一定的相關性，有研究表明，在非小細胞肺癌患者中，腺癌發(fā)生VTE的幾率較高，可能與腺癌細胞產生的黏液導致促凝血因子分泌增加有關[7]。本課題組既往研究顯示，非血栓組患者的中位PFS（48個月）較血栓組患者（16個月）明顯延長（P＝0.002）[8]。

《中國腫瘤相關靜脈血栓栓塞的預防與治療專家共識》指出，對于無抗凝治療禁忌的所有腫瘤住院患者，若患者的活動量不足以減少VTE危險（例如臥床）或屬于VTE高?；颊?，應進行預防性抗凝治療，抗凝應貫穿整個住院治療期間。各種LMWH用于腫瘤患者VTE預防的前瞻性研究資料較少，既往的隨機雙盲對照研究（MEDENOX、PREVENT、和ARTEMIS）證實，在住院患者中預防性使用LMWH可以顯著降低VTE發(fā)生率。雖然在這3項研究中，腫瘤患者只占5%～15%，但MEDENOX研究亞組分析顯示，腫瘤患者預防效果與整個研究人群相似[9-10]。AGNELLI等[11]的研究中，3 212例開始接受化療的轉移性或局部晚期實體瘤患者，隨機給予Semuloparin或安慰劑，血栓發(fā)生率分別為1.2%和3.4%（P=0.000）。本研究中預防抗凝治療組較非預防抗凝治療組血栓發(fā)生率下降6.3%，差異有統(tǒng)計學意義。目前尚不推薦所有腫瘤門診患者預防性應用抗凝藥物，但是對有高危因素的患者，如腫瘤晚期、既往血栓史、年齡≥60歲、接受骨盆或腹部手術的患者，推薦延期至4周的VTE預防性抗凝治療。

目前，關于預防性抗凝對惡性腫瘤患者預后的影響報道不一。一項納入ⅢB期非小細胞肺癌、局部晚期胰腺癌和激素抵抗型前列腺癌患者的多中心隨機研究報道，在標準治療同時，隨機分為那屈肝素治療組（244例）和對照組（259例），其OS（13.1和11.9個月）、出血發(fā)生率（4.1%和3.5%）及疾病進展時間比較，差異無統(tǒng)計學意義[12]。本研究中，給予抗凝治療的患者較對照組的OS延長（P=0.010），轉移是影響預后的獨立因素；兩組PFS比較差異無統(tǒng)計學意義。KAKKAR等[13]的研究納入385例不同類型Ⅲ、Ⅳ期實體瘤患者，隨機接受1年的LMWH 5 000 IU/d，或者安慰劑治療；2、3年生存率分別為78%和60%，安慰劑組為55%和36%（P=0.030）；中位生存時間43.5個月，安慰劑組24.3個月。KLERK等[14]的研究將進展期實體瘤患者隨機分為兩組，分別接受6周的那屈肝素（148例）或者安慰劑治療（154例），中位隨訪時間1年。結果顯示，接受LMWH的患者平均生存期從6.6個月延長至8個月（P=0.021）。目前研究證實，LMWH可降低VTE的發(fā)生率，且不良反應可控。但是上述研究預后間的差異考慮與納入的研究對象、藥物的種類、劑量、應用的時間、研究的病種及隨訪時間不同有關。

腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的形成因素眾多，目前尚無統(tǒng)一的篩查及診斷標準。現(xiàn)有的前瞻性臨床試驗提示低分子肝素的應用和腫瘤患者生存延長有一定相關性。對住院患者，尤其是有高危因素無抗凝禁忌的患者，應常規(guī)給予預防性抗凝治療。

[1]潘磊,王勇,孫越.經鼻無創(chuàng)正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征血栓前狀態(tài)效果評價[J].中國實用內科雜志,2006,26(13): 1015-1017.

[2]黃琬玲,周燕斌.肺癌高凝狀態(tài)的發(fā)生機制及治療對策的新認識[J].國際呼吸雜志,2010,30(4):237-242.

[3]CAPRINI JA.Thrombosis risk assessment as a guide to quality patient care[J].Dis Mon,2005,51(2/3):70-78.

[4]張瑜,楊寧蓉,王鋒,等.晚期惡性腫瘤患者凝血功能及D-二聚體水平檢測的臨床意義[J].實用癌癥雜志,2012,27(2):165-167.

[5]MA SQ,LIN Y,YING HY,et al.Solid malignancies complicated with pulmonary embolism:clinical analysis of 120 patients[J]. Chin Med J,2010,123(1):29-33.

[6]AHLBRECHT J,DICKMANN B,AY C,et al.Tumor grade is associated with venous thromboembolism in patients with cancer: results from the vienna cancer and thrombosis study[J].J Clin Oncol,2012,30(31):3870-3875.

[7]CHEW HK,DAVIES AM,WUN T,et al.The incidence of venous thromboembolism among patients with primary lung cancer[J]. Thromb Haemost,2008,6(4):601-608.

[8]李穎,趙晶,姜達,等.惡性腫瘤患者并發(fā)靜脈血栓栓塞的臨床研究[J].腫瘤,2014,34(8):745-749.

[9]FRANCIS CW.Clinical practice.Prophylaxis for thromboembolism in hospitalized medical patients[J].N Engl J Med,2007,356(14): 1438-1444.

[10]ALIKHAN R,COHEN AT,COMBE S,et al.Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin:a subgroup analysis of the MEDENOX study[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2003,14(4):341-346.

[11]AGNELLI G,GEORGE DJ,KAKKAR AK,et al.Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer[J].N Engl J Med,2012,366(7):601-609.

[12]VAN DOORMAAL FF,NISIO MD,OTTEN HM,et al.Randomized trial of the effect of the low molecular weight heparin nadroparin on survival in patientswith cancer[J].J Clin Oncol, 2011,29(15):2071-2076.

[13]KAKKAR AK,LEVINE MN,KADZIOLA Z,et al.Low molecular weight heparin,therapy with dalteparin,and survival in advancedcancer:thefragminadvancedmalignancyoutcome study(FAMOUS)[J].J Clin Oncol,2004,22(10):1944-1948.

[14]KLERK CP,SMORENBURG SM,OTTEN HM,et al.The effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy[J].J Clin Oncol,2005,23(10):2130-2135.

（申海菊 編輯）

Significance of prophylactic anticoagulation in malignant tumor treatment*

Ying LI1,Da JIANG1,Zeng-ye ZHANG2,Qian DONG1,Yan-zhi CUI1,Fei ZHENG1
(1.Department of Oncology,the Fourth Hospital,Hebei Medical University,Shijiazhuang, Hebei 050011,P.R.China;2.Department of Oncology,the Third Hospital,Hebei Medical University,Shijiazhuang,Hebei 050051,P.R.China)

【Objective】To explore the effect of prophylactic anticoagulation therapy in patients with malignant tumor.【Methods】A total of 370 cases of malignant solid tumor in our department as a very high risk grade(≥3)of VTE by Caprini model were chosen as research subjects.Blood coagulation function and D-dimer(DD)level were monitored and retrospectively analyzed between preventive anticoagulant group and non-preventive anticoagulant group.The preventive anticoagulant group received the treatment of low-molecularweight heparin(LMWH)5,000 IU/d.Then the differences in the incidence of thrombosis,overall survival(OS) and progression-free survival(PFS)were compared between both groups,and the factors affecting the prognosis were analyzed.【Results】①Activated partial thromboplastin time(APTT)in the patients with adenocarcinoma was shorter than that in the patients with squamous carcinoma(P=0.005),while the quantity of fibrinogen increased significantly(P=0.018).A significant increase of DD level was found in the patients with lymph node metastasis(P=0.042).The results showed APTT was shortened(P=0.042),while fibrinogen increased(P=0.023)in the patients with higher tumor stages.②Prothrombin time(P=0.001)and APTT(P= 0.007)were prolonged while fibrinogen significantly decreased(P=0.003)in the preventive anticoagulantgroup.③The results showed that compared with the non-preventive anticoagulant group,the incidence of thrombosis decreased significantly in the preventive anticoagulant group(9.76%vs 3.47%,P=0.020).④OS was higher in the preventive anticoagulant group(P=0.016),while PFS demonstrated no significant difference (P=0.437).Univariate survival analysis of stage and metastasis showed that metastasis was the independent factor of prognosis(P=0.005).⑤The adverse reactions of LMWH were mild and tolerable.【Conclusion】Without anticoagulation taboos,inpatients with malignant solid tumors should be routinely offered LMWH anticoagulant therapy.

malignant tumor；hypercoagulation state；low-molecular-weight heparin；prognosis；venous thrombosis

R730.5

A

1005-8982（2015）29-0049-06

2015-03-26

河北省衛(wèi)生廳青年科技課題（No：20110459）

姜達，E-mail：jiangda139@163.com