岳辰 謝錦偉 蔡東峰 楊靜 周宗科 沈彬 康鵬德 裴福興

（四川大學華西醫(yī)院骨科，成都610041）

靜脈聯(lián)合局部應用氨甲環(huán)酸減少初次全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血的有效性及安全性研究*

岳辰 謝錦偉 蔡東峰 楊靜 周宗科 沈彬 康鵬德 裴福興**

（四川大學華西醫(yī)院骨科，成都610041）

背景：靜脈和局部氨甲環(huán)酸（TXA）在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）中應用安全有效，已被大多數(shù)骨科醫(yī)師所肯定，但目前靜脈聯(lián)合局部TXA于THA中的應用效果尚不明確。

目的：探討靜脈聯(lián)合局部應用氨甲環(huán)酸（TXA）減少初次全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）圍術(shù)期失血的有效性及安全性。

方法：2013年9月至2014年11月行THA患者731例，按TXA的不同用法分為3組：靜脈TXA組238例，于手術(shù)切皮前完成靜脈單次15mg/kg TXA；局部TXA組136例，于術(shù)中3個時點使用總量3 g的TXA；靜脈聯(lián)合局部TXA組357例，于術(shù)前使用15mg/kg TXA，并于術(shù)中3個時點使用總量1.5 g的TXA。主要觀察指標為總失血量、輸血率、術(shù)后深靜脈血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）發(fā)生率；次要觀察指標為術(shù)后引流量、血紅蛋白（Hb）下降最大值及傷口并發(fā)癥發(fā)生率。

結(jié)果：靜脈聯(lián)合局部TXA組平均總失血量（819.82±202.82）m l，輸血率為1.4%，術(shù)后引流量（181.20±37.62）m l，Hb下降最大值（2.95±0.78）g/dl，均明顯低于靜脈TXA組和局部TXA組，而DVT及癥狀性PE的發(fā)生風險組間比較無統(tǒng)計學差異。靜脈TXA組的總失血量、輸血率均略低于局部TXA組，兩組比較無統(tǒng)計學差異。

結(jié)論：①靜脈15mg/kg TXA、局部3 g TXA及靜脈15mg/kg聯(lián)合局部1.5 g TXA均可有效減少THA失血量和輸血率，不增加DVT的發(fā)生風險；②靜脈15mg/kg聯(lián)合局部1.5 g TXA的效果明顯優(yōu)于靜脈15mg/kg TXA或局部3 g TXA，推薦使用；③靜脈15mg/kg TXA的效果略優(yōu)于局部3 g TXA。

氨甲環(huán)酸；全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)；靜脈聯(lián)合局部；輸血率；深靜脈血栓

Background:ound:It is proven that intravenous and topical tranexam ic acid(TXA)is safe and effective in total hip arthroplasty (THA).However,the clinicaloutcomeof combined application of intravenousand topical TXA during THA isstillnotclear.

Objective:tive:To explore the efficacy and safety of intravenous injection combined w ith topical TXA in reducing perioperative blood loss in primary unilateralTHA.

Methods:hods:A total of 731 patients undergoing THA between September 2013 and November 2014 were divided into three groups.Intravenousgroup:15mg/kg TXA w as intravenously given before THA in 238 patients.Topicalgroup:a total of 3 g TXAwas given during theoperation at three time points in 136 patients.Combined group:15mg/kg TXA was intravenously given before THA and 1.5 g TXAwasgiven during THA in 357 patients.Totalblood loss,transfusion,deep vein thrombosis(DVT)and pulmonary embolism(PE)events,postoperative draining,the maximum hemoglobin(HB)drop and other complicationswere recorded.

Results:ults:In the combined group,totalblood losswas(819.82±202.82)m l,transfusion ratewas1.4%,postoperative draining was(181.20±37.62)m l and themaximum HB drop was(2.95±0.78)g/dl,which were significantly lower than those in the other two groups.However,therew as no significantdifference in the incidence of DVT or PE between groups.The transfusion rate and total blood loss in intravenous group were slightly lower than those in topical group,butno significant differenceswere found.

Conclusions:ions:The threeabove-mentioned TXA application arealleffective in reducing blood lossw ithout increasing the risk of DVT and PE during THA.Intravenous injection(15mg/kg TXA)combined w ith topical app lication(1.5 g TXA)is supe-

rior to the other twomethodsand strongly recommended.Meanwhile,theeffectof 15mg/kg intravenous TXA is better than 1.5 g topical TXA in reducing totalblood lossand transfusions.

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty,THA）被用于治療終末期骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis,OA）、股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head,ONFH）等髖關(guān)節(jié)疾病，可有效緩解疼痛，重建關(guān)節(jié)功能，改善患者的生活質(zhì)量，但其常伴隨大量失血及高輸血率，文獻報道THA總失血量在700～2000m l不等，輸血率為16%～37%[1]。大量失血不僅增加手術(shù)風險，輸血也會增加免疫反應、傳播疾病的風險，同時也會加重患者的經(jīng)濟負擔[2,3]。

THA的大量出血除術(shù)中顯性失血外，手術(shù)創(chuàng)傷所激活的纖溶反應使術(shù)后出現(xiàn)大量隱性失血，其比例可能高達圍術(shù)期總失血量的60%[4]。氨甲環(huán)酸（tranexam ic acid,TXA）是一種人工合成纖溶酶抑制劑，其本質(zhì)是賴氨酸的合成衍生物，和纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點具有高親和性，可封閉纖溶酶原分子上的賴氨酸結(jié)合位點，阻斷含有賴氨酸殘基的纖維蛋白與纖溶酶原相互作用，使纖溶酶原失去與纖維蛋白結(jié)合的能力從而導致纖溶活性受到限制，達到止血的作用[3]。

TXA在THA中的應用已有十多年的歷史，TXA能夠有效減少THA失血量、降低輸血率，且不增加DVT發(fā)生風險，目前已被絕大多數(shù)骨科醫(yī)師所肯定[5-13]。目前TXA于THA中的應用主要為單純靜脈使用[5-10]和單純局部使用[11-13]，其中術(shù)前靜脈15mg/kg TXA的使用方法被證實安全有效[6-10]，而局部使用＞2 g TXA的效果也已被充分肯定[11-13]，上述兩種方法也是單純靜脈或局部使用最為常用的方法。

最近，Huang等[14]報道于全膝關(guān)節(jié)置換（total kneearthroplasty,TKA）中靜脈聯(lián)合局部使用TXA的新方法，并取得了良好的效果。但目前尚無有關(guān)THA中靜脈聯(lián)合局部使用TXA有效性和安全性的報道，其效果是否優(yōu)于靜脈TXA或局部TXA尚不清楚。本文回顧性研究2013年9月至2014年11月行初次THA患者731例，比較靜脈TXA、局部TXA及靜脈聯(lián)合局部TXA應用的三種方法的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2013年9月至2014年11月行初次THA患者中共731例患者納入研究，分為三組：靜脈15 mg/kg TXA組，238例；局部3 g TXA組，136例；靜脈15mg/kg聯(lián)合局部1.5g TXA組，357例。患者基線資料見表1。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①初次單側(cè)THA；②術(shù)前診斷為OA或ONFH；③術(shù)前血紅蛋白（Hb）、血小板、凝血功能均正常；④TXA的使用方法為靜脈15mg/kg或局部3 g或靜脈15mg/kg聯(lián)合局部1.5 g。排除標準：①正使用抗凝藥物或凝血障礙者；②既往有血栓病史者或術(shù)前下肢靜脈彩超查及血栓者；③相關(guān)數(shù)據(jù)缺失患者。

1.3 手術(shù)方法及圍術(shù)期處理方案

本研究中所有THA分別由5位關(guān)節(jié)外科醫(yī)師獨立完成，手術(shù)均采用后外側(cè)入路，假體均采用美國強生公司生物型非骨水泥假體。靜脈TXA組于手術(shù)切皮前5m in使用15mg/kg TXA；局部TXA組于術(shù)中3個時點使用總劑量為3 g的TXA（1 g用于磨臼時，1 g用于擴髓時，1 g用于關(guān)閉切口前）；靜脈聯(lián)合局部TXA組分別按靜脈TXA組和局部TXA組的方法于術(shù)前使用15mg/kg TXA，并于術(shù)中3個時點使用總量1.5 g的TXA。局部使用TXA后夾閉引流管30m in。常規(guī)術(shù)后第2日清晨拔除血漿引流管，記錄引流量，并根據(jù)Gross方程[15]計算總失血量。本研究的輸血標準為：①Hb＜70 g/L；（2）Hb≥70 g/L，但患者出現(xiàn)精神狀態(tài)差、飲食差等嚴重貧血癥狀，由主刀醫(yī)師判斷是否需要輸血。

1.4 深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT s,DVT）的預防方法

所有患者術(shù)后均按照《中國預防骨科大手術(shù)深靜脈血栓形成指南》[17]進行正規(guī)的綜合抗凝治療，每位患者手術(shù)結(jié)束6 h后、每小時引流量＜30m l時首次給予低分子肝素進行藥物抗凝治療，最遲不超過12 h，以后每隔24 h使用。所有患者于麻醉清醒后即在康復護士指導下進行踝關(guān)節(jié)屈伸運動訓練，并給予雙下肢靜脈泵預防DVT。拔管后復查X線片如無異常、雙下肢肌力大于3級且無明顯不適，可扶助行器下床活動，行走時外展位屈髖高抬腿緩慢行走，每天下床活動3～4次，并加強床上的屈伸、外展訓練。出院后給予口服利伐沙班抗凝至術(shù)后5周，但當患者出現(xiàn)出血事件及凝血功能異常時，綜合考慮是否停用抗凝藥物。

表1 三組患者基線資料比較

所有患者于術(shù)后第5日常規(guī)行雙下肢靜脈彩超檢查，明確是否有DVT。出現(xiàn)患肢嚴重腫脹疼痛而高度懷疑DVT的患者應即刻檢查，至術(shù)后2個月左右門診復查有無癥狀性DVT及肺栓塞（pulmonary embolism,PE）。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析?？偸а?、引流量、最大Hb下降值的比較使用單因素方差分析；輸血率的比較采用χ2檢驗，DVT及PE比較采用Fisher確切概率法，雙側(cè)α=0.05，P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

三組患者的年齡、性別、BM I、病種、麻醉方式、術(shù)前Hb、術(shù)前Hct及手術(shù)時間均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表1）。

2.2 主要觀察指標

2.2.1 總失血量：根據(jù)Gross方程計算各組總失血量。靜脈TXA組為（929.63±216.32）m l，局部TXA組為（969.18±252.65）m l，靜脈聯(lián)合局部TXA組總失血量為（819.82±202.82）m l。靜脈聯(lián)合局部TXA組明顯優(yōu)于其他兩組，有統(tǒng)計學差異（P1=0.043，P2=0.003，圖1），但靜脈組和局部組之間無統(tǒng)計學差異（P3= 0.603，圖1）。

2.2.2 輸血率：靜脈TXA組共10例輸血，輸血率為4.2%；局部TXA組共8例輸血，輸血率為5.9%；靜脈聯(lián)合局部TXA組共5例輸血，輸血率為1.4%。靜脈聯(lián)合局部TXA組明顯優(yōu)于其他兩組，有統(tǒng)計學差異（P1=0.036,P2=0.006,圖2），靜脈TXA組輸血率雖低于局部TXA組，但無統(tǒng)計學差異（P3=0.465，圖2）。

2.2.3 DVT及癥狀性PE發(fā)生率：靜脈TXA組共3例患者發(fā)生DVT，發(fā)生率為1.2%；局部TXA組共2例發(fā)生DVT，發(fā)生率為1.4%；靜脈聯(lián)合局部TXA組共4例發(fā)生DVT，發(fā)生率為1.1%，各組間無統(tǒng)計學差異（P= 0.856）。各組均未發(fā)生癥狀性PE。

2.3 次要觀察指標

2.3.1 術(shù)后引流量：靜脈TXA組為（219.20±32.38）m l，局部TXA組為（200.14±46.26）m l，靜脈聯(lián)合局部TXA組為（181.20±37.62）m l。靜脈聯(lián)合局部TXA組明顯優(yōu)于其他兩組，有統(tǒng)計學差異（P1=0.000，P2= 0.034，圖3），但靜脈TXA組和局部TXA組無統(tǒng)計學差異（P3=0.053，圖3）。

圖1 三組間圍術(shù)期總失血量比較

圖2 三組間輸血率比較

圖3 三組間術(shù)后引流量比較

2.3.2 術(shù)后Hb下降最大值：靜脈TXA組為（3.35± 0.81）g/dl，局部TXA組為（3.85±0.73）g/dl，靜脈聯(lián)合局部TXA組（2.95±0.78）g/dl。靜脈聯(lián)合局部TXA組明顯低于其他兩組，有統(tǒng)計學差異（P1=0.026，P2= 0.000，圖4），且靜脈TXA組低于局部TXA組，有統(tǒng)計學差異（P3=0.040，圖4）。

圖4 三組間術(shù)后Hb下降最大值比較

2.3.3 傷口并發(fā)癥：無菌性滲出、皮下血腫、淺表感染及深部感染的發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05，表2）。

表2 三組間傷口并發(fā)癥發(fā)生情況

3 討論

大量研究證實THA中靜脈或局部應用TXA減少失血的有效性和安全性，但至今尚無研究證實靜脈聯(lián)合局部應用TXA的效果。本研究是關(guān)于THA術(shù)中靜脈聯(lián)合局部應用TXA的回顧性研究，目的是探討靜脈聯(lián)合局部應用TXA的臨床效果。

前期研究指出靜脈15mg/kg TXA[10]及局部3 g TXA[11]均可有效減少THA失血量及輸血率，且不增加DVT風險，與前人的研究成果一致，認為上述兩種方法安全有效，故本研究未設置空白對照。本研究結(jié)果可得出，靜脈聯(lián)合局部TXA組的總失血量為（819.82±202.82）m l，輸血率為1.4%，術(shù)后引流量為（181.20±37.62）m l，術(shù)后Hb下降最大值（2.95±0.78）g/dl，均明顯低于靜脈TXA組和局部TXA組，而DVT的發(fā)生風險無統(tǒng)計學差異，認為靜脈聯(lián)合局部應用TXA的效果優(yōu)于單純靜脈或單純局部應用。

3.1 THA THA中不同TXA使用方法的優(yōu)勢

THA的大量失血不僅來自于術(shù)中出血和術(shù)后引流，更與纖溶亢進所致隱性失血密切相關(guān)[4]。靜脈應用TXA的優(yōu)勢是可于全身范圍抑制因手術(shù)激活的纖溶亢進，不僅有效減少顯性失血，更減少隱性失血；局部應用TXA的優(yōu)勢在于局部的靶向性更強，能于手術(shù)出血部位充分發(fā)揮作用，且全身吸收少，減少全身副作用[12]。本研究為回顧性研究，無法統(tǒng)計術(shù)中出血量，但靜脈TXA組和局部TXA組的總出血量及術(shù)后引流量的數(shù)據(jù)也能客觀反應上述觀點。靜脈TXA組的總失血量略小于局部TXA組，但術(shù)后引流量卻略大于局部TXA組，這是因為靜脈應用TXA能有效減少全身的纖溶反應，因而減少總失血的效果略好于局部使用TXA。但局部應用TXA的局部止血效果要優(yōu)于靜脈應用TXA，故局部TXA組的引流量略低于靜脈TXA組。本研究結(jié)果顯示，盡管靜脈TXA組和局部TXA組相比總失血量、輸血率均無統(tǒng)計學差異，但均略低于局部TXA組。因此，據(jù)上述分析及本研究數(shù)據(jù)認為，靜脈15mg/kg TXA和局部3 g TXA的止血作用各有優(yōu)勢，而靜脈15m g/kg TXA的效果略優(yōu)于局部3 g TXA。雖然于THA中靜脈聯(lián)合局部應用TXA尚無報道，但根據(jù)上述分析，靜脈聯(lián)合局部應用TXA可能發(fā)揮靜脈及局部應用TXA各自的優(yōu)勢，達到更強的止血作用，本研究結(jié)果也證明了這一點。

33..22本次研究結(jié)果的安全性分析

THA患者是DVT的高發(fā)人群，理論上于THA中應用TXA后更應警惕DVT。目前相關(guān)研究均證實于THA中應用TXA不會增加DVT的發(fā)生風險，本研究結(jié)果顯示不僅靜脈應用TXA和局部應用TXA是安全的，靜脈聯(lián)合局部應用TXA亦不會增加DVT的發(fā)生風險。本研究應用下肢深靜脈彩超觀察判斷DVT

雖非金標準，但大量文獻均證實其準確性[17,18]，而Barnes等[17]認為下肢靜脈彩超篩查DVT的準確性達97%。因此，于THA中靜脈聯(lián)合局部應用TXA是安全的。

3.3 THA THA術(shù)中應用TXA后抗纖溶和抗凝血的平衡

THA中應用TXA抗纖溶和使用抗凝血藥物預防DVT是一個矛盾。TXA止血的使用劑量越大、次數(shù)越多，效果可能越好，但隨著劑量或次數(shù)的增加，DVT的發(fā)生風險也將增加?？鼓幬锏氖褂猛瑯有枰u價有效性和安全性，因此使用TXA后需選擇抗纖溶和抗凝血的平衡點，以保證TXA發(fā)揮最大止血效果的同時不增加DVT的發(fā)生風險。

《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預防指南》推薦常規(guī)使用抗凝血藥物的起始時間在術(shù)后12 h[16]。為平衡止血和抗凝血的矛盾，應用TXA可能需要提前使用抗凝血藥物。本研究抗凝血藥物的使用方法為手術(shù)結(jié)束6 h之后每小時引流量＜30m l時首次給予低分子肝素進行藥物抗凝血治療，最遲不超過12 h，以后每隔24 h使用，出院后給予利伐沙班抗凝血至術(shù)后5周。本研究結(jié)果認為應用TXA后使用上述抗凝血方法安全有效，根據(jù)引流量變化決定抗凝血藥物使用時間的方法基本平衡了抗纖溶和抗凝血的矛盾，有良好的臨床使用價值。

3.4 本研究的優(yōu)勢和不足

本研究首次探索了于THA中靜脈聯(lián)合局部應用TXA的有效性和安全性，證實了靜脈聯(lián)合局部應用TXA的效果優(yōu)于單純靜脈或局部應用TXA，且樣本量大、設計完善、可信度高。但本研究為回顧性研究，論證強度不高，結(jié)果可能有一定的偏倚。

綜上，得出如下結(jié)論：①靜脈15mg/kg TXA、局部3 g TXA及靜脈15mg/kg聯(lián)合局部1.5 g TXA均可有效減少THA的失血量和輸血率，不增加DVT的發(fā)生風險；②靜脈15mg/kg聯(lián)合局部1.5 g TXA的效果明顯優(yōu)于單純靜脈15mg/kg TXA和局部3 g TXA，推薦使用；③靜脈15mg/kg TXA的效果可能略優(yōu)于局部3 g TXA。

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Efficacy and safety of intravenous injection combined w ith topical tranexam ic acid for reducing perioperativebleeding during primary totalhip arthroplasty:a retrospective study*

YUEChen,XIE Jinwei,CAIDongfeng,YANG Jing,ZHOU Zongke,SHEN Bin,KANG Pengde,PEIFuxing**
(Departmentof Orthopaedic,WestChina Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China)

ords:Tranexamic acid;Total hip arthroplasty;Intravenous injection combined w ith topical use;Transfusion;Deep vein thrombosis

2095-9958（2015）02-0 044-05

10.3969/j.issn.2095-9958.2015.01-009

國家衛(wèi)計委2013年度衛(wèi)生行業(yè)科研專項（2013020007）

**通信作者：裴福興，E-mail:peifuxing@vip.163.com