張磊姣，吳雪，蔡林

(解放軍第181醫(yī)院藥劑科，桂林 541002)

老年性直腸癌術(shù)后吻合口瘺是一種潛在的嚴(yán)重危及生命的并發(fā)癥，國內(nèi)報(bào)道吻合口瘺發(fā)生率2.6% ～25%[1]。吻合口瘺為低位直腸癌術(shù)后最常見的死亡原因。最主要的致命原因?yàn)楦鼓じ腥炯皵⊙Y等并發(fā)癥[1-2]。筆者通過對(duì)1例直腸癌術(shù)后吻合口瘺并發(fā)腹腔感染、肺部感染、敗血癥的多次會(huì)診分析，總結(jié)臨床藥師在參與抗菌藥物治療過程中的關(guān)注點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，65歲，體質(zhì)量64 kg。因直腸癌術(shù)后8 d，2014年3月24日無明顯誘因出現(xiàn)腹部疼痛并切口裂開，在外院給予對(duì)癥治療后腹部疼痛加劇，2014年3月27日入住我院。入院后輔助檢查，胸部、腹部CT示①直腸癌術(shù)后腸瘺可能;②盆腔積液;③慢性支氣管炎、肺氣腫;④左側(cè)胸腔積液;⑤脾臟缺如;⑥脾窩積液。血常規(guī)檢查:白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)13.80× 109· L－1、中性粒細(xì)胞百分率(neutrophils，N)79.5%。給予注射用美羅培南1 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，q8h;50%奧硝唑氯化鈉注射液100 mL(含奧硝唑0.5 g)，靜脈滴注，bid。同時(shí)禁食、胃腸減壓、營養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。2014年3月28日行剖腹探查、腹腔沖洗引流、橫結(jié)腸造瘺+腹部減張縫合術(shù)，術(shù)后給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，2014年3月29日脫無創(chuàng)呼吸機(jī)，患者術(shù)后一直有輕微咳嗽、咯痰，痰液量少，心率150～200次·min－1，術(shù)后出現(xiàn)陣發(fā)性胸悶、氣促、呼吸困難，發(fā)病時(shí)血壓升高，約 200/120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。2014年3月31日復(fù)查胸部X片:左下肺炎癥，左側(cè)少量胸腔積液。診斷:①直腸癌術(shù)后吻合口瘺;②腹腔感染;③左下肺炎癥并左側(cè)胸腔積液;④切口感染;⑤慢性支氣管炎并肺氣腫。

2 診療經(jīng)過及會(huì)診方案分析

2014年4月1日(入院第6天)患者突然發(fā)熱，體溫38.3℃，脈搏 126 次·min－1，呼吸率 24 次·min－1，血壓238/92 mmHg，咳嗽，咯少量痰。血常規(guī):WBC 21.16 × 109·L－1、N86.8%、C-反應(yīng)蛋白 (C-reactive，CRP)＞200 mg·L－1。痰培養(yǎng):耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA):萬古霉素、利奈唑胺、利福平敏感，其他耐藥;近平滑念珠菌:卡泊芬凈、兩性霉素B敏感，氟康唑、伊曲康唑中介，其他耐藥。請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，調(diào)整抗菌藥物。臨床藥師建議停用50%奧硝唑氯化鈉注射液，加用注射用鹽酸萬古霉素1 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL，給藥速度≤10 mg·min－1或靜脈滴注時(shí)間＞1 h，靜脈滴注，q12h。加強(qiáng)血培養(yǎng)，條件允許時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)降鈣素原(procalcitonin，PCT)，因監(jiān)測(cè)PCT變化趨勢(shì)可作為抗菌藥物治療有效的評(píng)估手段，PCT持續(xù)升高或不降是治療無效的表現(xiàn)[3]。醫(yī)師基本采納會(huì)診建議，但醫(yī)囑使用萬古霉素劑量為0.5 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，q8h。

會(huì)診用藥分析:①美羅培南對(duì)厭氧菌具有較好的抗菌作用，不需要聯(lián)用50%奧硝唑氯化鈉注射液。患者家屬代訴患者近日有胡言亂語，常訴四肢無力、全身疼痛、說話歇斯底里等。查閱文獻(xiàn)得知，奧硝唑有導(dǎo)致癔癥的報(bào)道[4]，推測(cè)患者癥狀與此有關(guān)(因家屬無法明確出現(xiàn)胡言亂語的時(shí)間是否與藥物使用后的時(shí)間有密切聯(lián)系)。②患者腹腔、肺部感染明確，經(jīng)驗(yàn)性給予注射用美羅培南聯(lián)合50%奧硝唑氯化鈉注射液，已經(jīng)覆蓋大多數(shù)腹腔、肺部感染致病菌，但經(jīng)過6 d治療后無好轉(zhuǎn)，患者體溫突然升高，血常規(guī)檢查結(jié)果逐漸升高，CRP＞200 mg·L－1，腹部疼痛劇烈，是否存在未覆蓋到的病原體，如耐藥革蘭陽性菌或真菌?雖然只有一次痰培養(yǎng)出MRSA(未做痰涂片)，但藥師詳細(xì)詢問后發(fā)現(xiàn)鄰床患者當(dāng)日血培養(yǎng)檢出MRSA，考慮存在交叉感染可能;③口腔常有念珠菌定植，僅1次痰培養(yǎng)出近平滑念珠菌而無其他檢查(痰涂片及真菌葡聚糖等)的情況下，可以暫時(shí)不考慮為致病菌，所以建議完善痰涂片及真菌葡聚糖等檢查后再?zèng)Q定是否加用抗真菌藥物;④患者既往無冠心病、高血壓病史，出現(xiàn)心率偏快、血壓升高可能與感染未控制有關(guān)，建議請(qǐng)心內(nèi)科會(huì)診排查。

2014年 4月2日，患者體溫 38.4℃，脈搏138 次·min－1，WBC21.16 ×109·L－1，N 86.8%，CRP＞200 mg·L－1，PCT6.13 μg·L－1(較正常參考值升高)。胸腔、腹腔彩超示左側(cè)胸腔積液多、腹腔積液。在心胸外科會(huì)診協(xié)助下行左側(cè)胸腔穿刺置管引流術(shù)，并同時(shí)取腹腔引流液培養(yǎng)。

2014年4月4日，患者仍有少量咳嗽、咯痰(但較前減輕)，體溫 38.2 ℃，脈搏 130 次·min－1，WBC 25.78 ×109·L－1、N90.5%、CRP ＞200 mg·L－1，PCT 3.56 μg·L－1;靜脈血培養(yǎng)(2 次):MRSA(藥敏結(jié)果同前);痰培養(yǎng)(不標(biāo)準(zhǔn)痰):MRSA(藥敏結(jié)果同前)、近平滑念珠菌(藥敏結(jié)果同前);腹腔引流液培養(yǎng):無細(xì)菌、真菌生長。痰涂片檢查(不標(biāo)準(zhǔn)痰):涂片找到霉菌孢子(少量)。復(fù)查胸部X線片:左下肺炎癥，左側(cè)胸腔積液較前吸收。請(qǐng)臨床藥師第2次會(huì)診，以確定是否加用抗真菌藥物。臨床藥師建議先不加用抗真菌藥物，需完善真菌相關(guān)檢查?；颊吣I功能正常(肌酐61 μmol·L－1)，再次建議加大注射用鹽酸萬古霉素劑量至1 g，q12h。若加大劑量仍不見好轉(zhuǎn)，再根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整是否加用抗真菌藥物。

會(huì)診用藥分析:①患者胸部X線片提示左下肺炎癥、胸腔積液較前吸收。同時(shí)咳嗽、咯痰癥狀較前好轉(zhuǎn)，考慮到肺部感染并未加重且治療有效，而患者的體溫及血常規(guī)未見好轉(zhuǎn)，可能與肺部病灶無關(guān)。加上患者不愿意深咳取痰(因會(huì)牽扯腹部傷口疼痛)，所取痰為白色泡沫，考慮痰液被污染可能性較大，再次培養(yǎng)出近平滑念珠菌的意義不大。②患者靜脈血、痰均培養(yǎng)出MRSA，臨床癥狀及指標(biāo)檢查均可考慮是MRSA肺部感染繼發(fā)血流感染，血流感染的治療推薦萬古霉素靜脈給藥，15 mg·kg－1·次－1，q8h[5]，同時(shí)加強(qiáng)消毒隔離。

2014年4月7日，家屬代訴患者咳嗽咯痰較前明顯減輕，胡言亂語現(xiàn)象較前減少。體溫37.2℃，脈搏110 次 ·min－1，血壓 149/92 mmHg，WBC17.06 ×109·L－1，N 84.1%，CRP183.77 mg · L－1，PCT 0.69 μg·L－1，X 線攝片提示左下肺野炎癥(兩肺紋理較4月4日檢查清晰)，左側(cè)胸腔積液基本吸收。加大萬古霉素的劑量后患者體溫及血常規(guī)、CPR、PCT均呈下降趨勢(shì)，提示治療有效。復(fù)查腎功能(肌酐63 μmol·L－1)未見有損傷，可繼續(xù)使用萬古霉素至少兩周[6]。定期復(fù)查腎功能?；颊咝穆?、血壓、胡言亂語較前好轉(zhuǎn)，可能與感染被控制有關(guān)。

2014 年 4 月12日，WBC 11.36 × 109·L－1，N 81.6%，CRP 82.35 mg·L－1，肌酐53 μmol·L－1，藥師追蹤患者后建議美羅培南更換為注射用頭孢哌酮/舒巴坦鈉3 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL(靜脈滴注，q8h)降階梯治療，醫(yī)師采納意見，同時(shí)停用萬古霉素。

2014年4月14日，WBC10.63 ×109·L－1，N 正常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)89 μmol· L－1，天 冬 氨 酸 氨 基 轉(zhuǎn) 移 酶 (aspartate aminotransferase，AST)84 μmol·L－1，醫(yī)師停用注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉。

2014年 4 月21日，WBC16.75 ×109·L－1，N 76.8%，CRP 153.97 mg·L－1，體溫 38 ℃。CT 示:右下肺炎癥，雙側(cè)胸腔積液、腹腔積液。腹腔引流液培養(yǎng):屎腸球菌(利奈唑胺、萬古霉素敏感，余耐藥)。請(qǐng)臨床藥師第3次會(huì)診。臨床藥師建議繼續(xù)使用注射用鹽酸萬古霉素1 g+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，q12h治療。

會(huì)診分析認(rèn)為:患者老年，免疫力低下，血行感染的治療療程一般應(yīng)在患者體溫、血常規(guī)、臨床癥狀等完全正常后繼續(xù)使用7～10 d[7]，停用萬古霉素才適宜，過早停用抗菌藥物易導(dǎo)致感染反復(fù)及耐藥菌產(chǎn)生。同時(shí)，腹腔引流液培養(yǎng)出屎腸球菌，需加強(qiáng)培養(yǎng)以確定是污染菌還是致病菌。

2014年 4 月26日，WBC13.13 ×109·L－1，N 74.5%，CRP ＞200 mg·L－1，PCT0.20，體溫 37.8 ℃，腹腔引流液培養(yǎng):肺炎克雷白桿菌(氨芐西林耐藥，余敏感)，引流液涂片:革蘭陰性(G-)桿菌(+++)，革蘭陽性(G+)球菌(+)。痰培養(yǎng):MRSA(藥敏同前)。請(qǐng)臨床藥師第4次會(huì)診。臨床藥師建議加用注射用哌拉西林/他唑巴坦3.375 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈泵入給藥，q8～6 h，聯(lián)合50%甲硝唑注射液100 mL，靜脈滴注，tid，該患者使用抗菌藥物接近30 d，應(yīng)注意排查是否發(fā)生真菌二重感染。

會(huì)診用藥分析:患者的腹腔感染灶明確，同時(shí)培養(yǎng)出肺炎克雷白桿菌，引流液涂片:G-桿菌(+++)，根據(jù)《熱病》指南42版首選推薦及藥敏結(jié)果給藥，同時(shí)考慮腹腔感染的主要致病菌存在厭氧菌感染，應(yīng)同時(shí)聯(lián)用抗厭氧菌藥物。

2014年 4 月30日，WBC8.87 ×109·L－1，N 60.7%，CRP 99.55 mg·L－1，PCT0.09，體溫 36.8 ℃。腹腔引流液2次培養(yǎng):明串珠菌(對(duì)頭孢曲松、四環(huán)素耐藥，其他敏感);無真菌生長。CT示雙側(cè)胸腔積液較前減少，右下肺炎癥較前好轉(zhuǎn)。請(qǐng)臨床藥師第5次會(huì)診。藥師建議停用萬古霉素、甲硝唑注射液，更換成注射用克林霉素磷酸酯0.6 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，q8h，注射用克林霉素磷酸酯靜脈滴注時(shí)應(yīng)注意其配制濃度不得超過6 mg·mL－1，需緩慢靜脈滴注至少30 min，1 h內(nèi)輸注藥量不得超過1 200 mg[8]。

會(huì)診用藥分析:①復(fù)查結(jié)果顯示感染已明顯好轉(zhuǎn)，而腹腔引流液培養(yǎng)出明串珠菌，因該菌對(duì)萬古霉素天然耐藥，加上萬古霉素使用已達(dá)21 d，考慮該細(xì)菌可能被萬古霉素篩選出。②臨床藥師查看患者時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的腹腔引流液袋中的液體量不多，但整個(gè)引流袋中氣體多，有膨脹感，考慮是否腹腔有產(chǎn)氣細(xì)菌存在。一般常見產(chǎn)氣細(xì)菌考慮主要為產(chǎn)氣莢膜菌等G+厭氧菌。③患者血常規(guī)及各項(xiàng)炎癥指標(biāo)提示感染好轉(zhuǎn)，但結(jié)合患者影像學(xué)及培養(yǎng)結(jié)果仍不敢停用抗菌藥物。根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果及推測(cè)主要致病菌，應(yīng)選擇對(duì)明串珠菌及產(chǎn)氣G+厭氧菌都有效的藥物治療?！稛岵　?2版中明串珠菌、產(chǎn)氣莢膜菌推薦首選藥物為青霉素G、克林霉素。

2014年5月4日，患者無咳嗽、咯痰，近幾日患者持續(xù)低熱，體溫波動(dòng)在 37.2～37.8 ℃，WBC16.51×109·L－1，N78.5%，CRP ＞ 200 mg·L－1，PCT2.97，心率106 次·min－1，血壓 134/84 mmHg，血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)及腹腔引流液培養(yǎng)均無細(xì)菌生長。心電圖檢查:竇性心律(心動(dòng)過速)、偶發(fā)單源室性期前收縮(部分呈三聯(lián)律)、部分導(dǎo)聯(lián)ST-T段改變。請(qǐng)臨床藥師第6次會(huì)診是否加用抗真菌藥物。藥師建議預(yù)防性使用20%氟康唑氯化鈉注射液，首劑200 mL，靜脈滴注，繼以100 mL·d－1維持。

會(huì)診用藥分析:①患者血常規(guī)等感染指征再次升高，MRSA所致血行感染、腹腔肺炎克雷白桿菌已進(jìn)行足療程治療，痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、腹腔引流液培養(yǎng)均無細(xì)菌生長，患者臨床表現(xiàn)均好轉(zhuǎn)，考慮與上述細(xì)菌復(fù)發(fā)感染無關(guān)?；颊呤褂脧V譜抗菌藥物已有約40 d，是否發(fā)生真菌二重感染?②患者心電圖檢查:竇性心律(心動(dòng)過速)、偶發(fā)單源室性期前收縮(部分呈三聯(lián)律)、部分導(dǎo)聯(lián)ST-T段改變。發(fā)熱及血常規(guī)升高是否是急性心肌梗死所致的急性刺激性升高?

2014年5月7日(加用20%氟康唑氯化鈉注射液治療后3 d)復(fù)查患者血常規(guī)，WBC10.57 ×109·L－1、N66.4%、CRP86.42 mg·L－1，PCT0.65 μg·L－1;CT檢查示左側(cè)胸腔積液(少量)、盆腔少量積液。2014年5 月15日復(fù)查，WBC6.76 ×109·L－1，N53.8%，無發(fā)熱，彩超檢查提示右側(cè)胸腔、盆腔、腹腔未見明顯異常。感染治療有效，出院回當(dāng)?shù)睾罄m(xù)支持治療。

3 討論

該患者雖然最終以感染好轉(zhuǎn)出院，但仍存在一些問題需要進(jìn)一步探討:美羅培南的使用療程是否過長?因?yàn)樵撍巸r(jià)格昂貴，是否在2014年4月7日患者的各項(xiàng)炎癥指標(biāo)均下降時(shí)即應(yīng)該考慮停美羅培南實(shí)行降階梯治療?2014年4月21日患者出現(xiàn)感染反復(fù)時(shí)，臨床藥師只考慮是因?yàn)橹委烳RSA感染未足療程導(dǎo)致感染復(fù)發(fā)是否欠缺全面考慮?因當(dāng)時(shí)患者的CT報(bào)告提示仍存在有肺部、腹腔感染，是否當(dāng)時(shí)應(yīng)該建議加用廣譜第3代頭孢菌素治療?第2次建議加用萬古霉素治療后5 d(即2014年4月26日)患者感染并未得到很好控制，是否證實(shí)2014年4月21日只考慮因MRSA感染治療未足療程而致的感染太片面?

在此次會(huì)診整個(gè)過程中，臨床藥師發(fā)揮了臨床藥學(xué)專業(yè)特長，同時(shí)細(xì)心詢問患者情況及觀察患者的臨床表現(xiàn)，協(xié)助醫(yī)師解決患者在診療過程中出現(xiàn)的MRSA、肺炎克雷白桿菌等所致肺部、腹腔、血流感染的選藥，用藥劑量及用藥療程等問題，會(huì)診意見基本被醫(yī)師采納。但是在整個(gè)治療過程中患者反復(fù)感染導(dǎo)致住院時(shí)間達(dá)48 d，住院經(jīng)費(fèi)增加，考慮可能的原因有:①患者為重癥感染，鄰床患者存在發(fā)熱感染時(shí)，醫(yī)院應(yīng)進(jìn)行隔離消毒，避免交叉感染。②患者本身原因，患者因傷口疼痛不愿多翻身、拍背咯痰，導(dǎo)致肺部感染治療延長，從而導(dǎo)致遷徙性血流感染。③臨床藥師的臨床思維及專業(yè)知識(shí)不夠，未全程監(jiān)護(hù)患者的整個(gè)藥物治療過程。在醫(yī)師的觀點(diǎn)與臨床藥師存在不同時(shí)，未積極與醫(yī)師加強(qiáng)探討、溝通。

[1]郁寶銘.低位直腸癌外科治療的回顧、現(xiàn)狀與展望[J].中華普通外科雜志，2002，17(7):390 －391.

[2]SCOTT N，JACKSON P，JABERI T.Total mesorectal excision and local recurrence:a study of tumor spread in the mesorectum distal to rectal cancer[J].Br J Surg，1995，82:1031－1033.

[3]嚴(yán)秋芳.奧硝唑致癔癥發(fā)作1例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30(4):546.

[4]CHAN Y L，TSENG C P，TSAY P K，et al.Procalcitonin as a marker of lacterial infection in emergency department:an observaitional study[J].Crit Care，2004，8(1):12 －20.

[5]萬古霉素臨床應(yīng)用劑量專家組.萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30(8):567，571.

[7]斯崇文，賈輔忠，李家泰.感染病學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:1257.

[8]朱萍，蔣正立，賴海丹.藥物靜脈滴速的合理控制[J].海峽藥學(xué)，2011，23(9):174.