李瑞英，王玉平(綜述)，周永寧(審校)

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科 甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730000)

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幽門螺桿菌L型感染與胃癌發(fā)生和發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

李瑞英△，王玉平(綜述)，周永寧※(審校)

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科 甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730000)

摘要：胃癌的發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)高居不下，其發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)的復(fù)雜病理過(guò)程。幽門螺桿菌(Hp)作為胃癌獨(dú)立的危險(xiǎn)因素已眾所周知，根除Hp可顯著減少胃癌的發(fā)生。但隨著研究的深入，國(guó)內(nèi)研究者發(fā)現(xiàn)，Hp在不利于自身生長(zhǎng)的環(huán)境中會(huì)發(fā)生變異而形成更難根除的幽門螺桿菌L型(Hp-L)，Hp-L與胃癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。

關(guān)鍵詞：胃癌；幽門螺桿菌L型；DNA損傷；抑癌基因；腫瘤血管形成

據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新統(tǒng)計(jì)，2012年全球新發(fā)胃癌將近100萬(wàn)(952 000例)，占胃癌總數(shù)的6.8%，胃癌成為繼肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌后的第五大惡性腫瘤；超過(guò)70%的胃癌發(fā)生于發(fā)展中國(guó)家，其中東亞(主要為中國(guó))占一半，男女比例約為2∶1；胃癌是造成腫瘤死亡的第三大原因(占腫瘤總病死率的8.8%)，東亞病死率最高(男性24/10萬(wàn)，女性9.8/10萬(wàn))，北美最低，病死率較高的還有中歐和東歐以及中美洲和南美洲[1]。胃癌的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多因素、多環(huán)節(jié)的復(fù)雜病理過(guò)程，其可能的影響因素包括吸煙、酗酒、飲食、遺傳、環(huán)境等，而幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)作為胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已得到廣泛認(rèn)同?，F(xiàn)就Hp L型(Hp L-form，Hp-L)感染與胃癌關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1Hp及Hp-L

1.1Hp1983年，Warren和Marshall首次從胃炎患者的胃黏膜中分離出Hp[2]，Hp是一種螺旋形的革蘭陰性微需氧菌，在人類的胃黏膜上皮細(xì)胞定植并繁殖。過(guò)去幾十年，Hp被證明與慢性胃炎、胃潰瘍、胃癌等疾病的發(fā)生關(guān)系密切[3-4]；1994年，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)正式將Hp確立為Ⅰ類致癌因素[5]。Hp感染者發(fā)生胃癌的危險(xiǎn)因素顯著高于未感染者，根除Hp能明顯減少胃癌的發(fā)生[4,6]。2013年發(fā)表的有關(guān)過(guò)去20年間歐洲癌癥負(fù)擔(dān)總結(jié)的數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)歐洲國(guó)家在過(guò)去幾十年間胃癌的發(fā)生率降低得益于生活方式及環(huán)境因素的改變(如控?zé)煹?，當(dāng)然最主要是Hp的根除[7]。然而，亦有統(tǒng)計(jì)顯示，Hp的感染性極強(qiáng)，全球有一半的人口感染[8]。并且近年來(lái)其耐藥性增加、根除率降低[9-10]，這對(duì)根除Hp來(lái)降低胃癌發(fā)生率無(wú)疑是一個(gè)極大的沖擊。

1.2細(xì)菌L型細(xì)菌在體內(nèi)、體外各種不適宜生存的環(huán)境中可造成細(xì)胞壁缺失而形成L型，在體內(nèi)形成L型的過(guò)程更為復(fù)雜，可能與一些抗生素、補(bǔ)體、溶酶菌、抗體等非特異和特異性免疫物質(zhì)參與有關(guān)[11]。細(xì)菌L型有一定的致病性，尤其是對(duì)抵抗力低下，免疫力受損的疾病。在一些慢性病及反復(fù)發(fā)作性感染臨床標(biāo)本中，?？煞蛛x出細(xì)菌L型[12]。細(xì)菌L型潛伏于體內(nèi)，在適宜的條件下可反祖，恢復(fù)毒力而引起疾病復(fù)發(fā)、癥狀加重，也可能成為傳染病流行或疾病慢性化進(jìn)展的因素[13]。因此，認(rèn)識(shí)細(xì)菌L型不僅有理論意義，更可能對(duì)疾病的診斷、治療、預(yù)后起到積極的作用。

1.3Hp-L隨著對(duì)Hp更加深入的研究，人們發(fā)現(xiàn)其在不利于自身的生長(zhǎng)環(huán)境中(如胃酸、膽汁、溶菌酶、抗生素及環(huán)境中氧濃度改變等條件下)可以發(fā)生細(xì)胞壁缺陷而形成Hp-L[14]；易侵入宿主細(xì)胞，并在其內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，具有逃避機(jī)體防御清除和藥物攻擊的能力，在宿主細(xì)胞內(nèi)的長(zhǎng)期潛藏造成慢性炎性損傷[15]。賈繼輝等[16]對(duì)Hp細(xì)菌型和L型作了十二烷基硫酸鈉-聚丙烯凝膠電泳、免疫印跡及DNA酶切圖譜分析，表明Hp變成L型后菌體蛋白質(zhì)的基本條帶與原菌相似，但各組分在量上發(fā)生了變化，這種變化不僅表現(xiàn)為蛋白質(zhì)成分的缺失與減少造成的細(xì)胞壁缺失，還表現(xiàn)為若干蛋白組分的增多；以上蛋白組分的改變可能使Hp-L電荷發(fā)生變化、抗原性降低，導(dǎo)致其對(duì)宿主細(xì)胞的黏附能力、逃避機(jī)體免疫攻擊能力增強(qiáng)，在適宜條件下，復(fù)原成原菌，造成對(duì)宿主細(xì)胞的進(jìn)一步損傷，使病情惡化或反復(fù)。Wang和Chen[2]對(duì)Hp-L感染致慢性胃炎患者的細(xì)胞免疫功能進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其CD4+百分比、CD4+/CD8+比率及白細(xì)胞介素(interleukin，IL)2水平較單純Hp感染者低，而IL-6和IL-8水平高。因此推斷，Hp-L更具有黏附力、侵襲性和危險(xiǎn)性，更加難以根除，與胃癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系更加密切[16-17]。Cellini等[18]用Hp-L感染BALB/c小鼠(白變種實(shí)驗(yàn)室小鼠亞系)，發(fā)現(xiàn)2周后鼠胃內(nèi)有Hp-L定居，1個(gè)月后引起胃組織學(xué)改變，并使小鼠產(chǎn)生抗體。Hp-L在胃組織中可長(zhǎng)期存在而不被清除，這種長(zhǎng)期的持續(xù)刺激可能是腫瘤發(fā)生的前提條件之一。

2Hp-L與胃癌的發(fā)生、發(fā)展

2.1Hp-L與胃癌發(fā)生中的DNA損傷人類所處的生活環(huán)境中，存在著物理的(如電子輻射、紫外線、電磁輻射等)、化學(xué)的(如烷化劑、亞硝胺類、多環(huán)芳烴類等)、生物的(如細(xì)菌、病毒、真菌等)、細(xì)胞代謝產(chǎn)物(如炎性因子、細(xì)胞毒素等)等各種有害因素。這些因素不可避免地導(dǎo)致機(jī)體DNA結(jié)構(gòu)和功能的損傷，破壞基因組的穩(wěn)定性和完整性，并且有害因素可破壞DNA修復(fù)系統(tǒng)，造成其損傷后的錯(cuò)誤修復(fù)，從而導(dǎo)致基因突變、染色體畸變乃至腫瘤的發(fā)生[19-20]。所以，NDA損傷與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切。研究表明，Hp感染胃黏膜時(shí)可以活化核因子κB(nucler factor-kappa B，NF-κB)，改變多種細(xì)胞因子的表達(dá)，引起局部炎癥反應(yīng)，影響細(xì)胞凋亡，增加細(xì)胞群不穩(wěn)定性及DNA錯(cuò)配機(jī)會(huì)，從而參與胃部炎癥的發(fā)生、發(fā)展，并與胃癌形成、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移有關(guān)[21-22]。Hp-L感染可致頑固性胃部炎癥，而在炎癥過(guò)程中，中性粒細(xì)胞及其他炎性細(xì)胞分泌活性氧類，既用于對(duì)抗感染，同時(shí)也造成DNA的損傷，包括點(diǎn)突變、缺失、基因重排；這種損傷因錯(cuò)配修復(fù)酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶等的明顯減少以及包括IL-8在內(nèi)的炎性因子的存在而不能得到正常修復(fù)，使細(xì)胞防御能力明顯降低[23-24]，這有可能使細(xì)胞向無(wú)限增殖的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Wang和Chen[2]研究發(fā)現(xiàn)，Hp-L感染患者的IL-8水平上調(diào)，可能加劇DNA損傷。雷平光等[25]研究證明，Hp-L型抗原性降低，使其在宿主內(nèi)持續(xù)存在，加重胃黏膜的炎癥，刺激胃黏膜過(guò)度增生及不典型增生，引起DNA受損的概率增加，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。此外，Hp-L能潛在地激活NF-κB，NF-κB在胃細(xì)胞中活化后誘導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α和一些生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄，這些生長(zhǎng)因子能通過(guò)內(nèi)分泌或旁分泌途徑啟動(dòng)周邊炎癥相關(guān)細(xì)胞不可遏止的增殖[26]。蔡兆根等[27]的研究表明，Hp-L可釋放脂多糖、尿素酶、空泡毒素和黏附素，長(zhǎng)期刺激胃上皮細(xì)胞，其感染后可導(dǎo)致胃黏膜一氧化碳合酶增多、氧自由基和細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而引起DNA損傷，導(dǎo)致胃上皮細(xì)胞與凋亡失衡、癌基因與抑癌基因突變，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。

2.2Hp-L與抑癌基因的表達(dá)p53是目前研究最深入的抑癌基因之一，其突變或缺失是惡性腫瘤中最常見(jiàn)的分子事件。突變型的p53 (mutant-type p53,mt-p53)可干擾細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生、發(fā)展，并且mt-p53通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡而使細(xì)胞抵抗放化療[28]。p53在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中亦起重要作用[29]。吳海波等[30]對(duì)慢性萎縮性胃炎、胃腸上皮化生、胃不典型增生、胃腺癌標(biāo)本中Hp-L感染及mt-p53表達(dá)情況的研究表明，慢性萎縮性胃炎、胃腸上皮化生、胃不典型增生、胃腺癌中Hp-L陽(yáng)性組的mt-p53陽(yáng)性表達(dá)率均逐漸增高，胃不典型增生組和胃腺癌組mt-p53陽(yáng)性表達(dá)率均高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示Hp-L通過(guò)上調(diào)p53的表達(dá)而促進(jìn)胃腺癌的生長(zhǎng)、增殖，但詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。RAS相關(guān)區(qū)域家族1A基因(Ras association domain family 1A gene,RASSF1A)是一種新型抑癌基因，在正常組織中呈高表達(dá)，而在腫瘤組織中呈低表達(dá)或缺失，且其表達(dá)陽(yáng)性率與腫瘤惡性程度、淋巴轉(zhuǎn)移及臨床分期呈負(fù)相關(guān)[31]。蔡兆根等[27]研究發(fā)現(xiàn)，RASSF1A信使RNA及蛋白在胃癌組織中存在較高表達(dá)缺失，而在癌旁正常組織中均表達(dá)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，胃癌組中Hp-L陽(yáng)性組RASSF1A信使RNA及蛋白表達(dá)均低于Hp-L陰性組，說(shuō)明RASSF1A在胃癌中的表達(dá)缺失與Hp-L感染有一定關(guān)系。

2.3Hp-L與胃癌腫瘤的血管的形成胃癌的侵襲和轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素，腫瘤的血管生成在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)[32]。腫瘤直徑>2 mm時(shí)，必須依靠新生的血管生成提供充足的血液，才能與腫瘤宿主的脈管系統(tǒng)保持一定的連續(xù)性[33]。腫瘤的血管新生受血管形成促進(jìn)因素和抑制因素的影響，血管形成促進(jìn)因素增多，或抑制因子減少，將使血管新生處于開(kāi)放狀態(tài)，引發(fā)血管新生。研究發(fā)現(xiàn)，20多種血管生長(zhǎng)因子及相關(guān)因子中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)被認(rèn)為是最主要的血管生成因子[34]。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于Hp-L與VEGF關(guān)系的研究相對(duì)較少。歐玉榮等[35]對(duì)80例胃癌組織及50例癌旁正常組織中Hp-L感染、VEGF蛋白表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，胃癌中Hp-L檢測(cè)結(jié)果與VEGF陽(yáng)性表達(dá)呈正相關(guān)，從而預(yù)測(cè)Hp-L感染是促進(jìn)胃癌侵襲與轉(zhuǎn)移的重要因素之一。羅彥麗等[36]對(duì)130例胃癌手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行研究，亦發(fā)現(xiàn)VEGF與Hp-L感染呈正相關(guān)。血管生成素是一類新的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，對(duì)血管生成具有雙向調(diào)節(jié)作用，是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的唯一既含受體激動(dòng)劑又含受體拮抗劑的促血管生成家族。其中，血管生成素1可促進(jìn)血管成熟及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，血管生成素2 過(guò)度表達(dá)時(shí)抑制血管穩(wěn)定作用，促進(jìn)血管新生，可能與腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān)。正常組織中血管生成素1水平高于血管生成素2，而研究顯示，在Hp-L感染的胃癌組織中，血管生成素2呈高表達(dá)，且血管生成素2與Hp-L表達(dá)呈正相關(guān)[37]。這可能與Hp-L感染長(zhǎng)期損傷胃黏膜組織，引起嚴(yán)重的慢性炎癥，刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)進(jìn)一步誘導(dǎo)血管生成素2等血管生長(zhǎng)因子釋放有關(guān)。由此，Hp-L感染與胃癌的腫瘤血管形成存在不可忽視的關(guān)系，更詳細(xì)的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3小結(jié)

胃癌的高發(fā)病率及高病死率使其成為全球人類的健康殺手之一，國(guó)外對(duì)于Hp-L感染與胃癌的研究相對(duì)較少，但國(guó)內(nèi)研究表明其與細(xì)胞DNA損傷、抑癌基因的表達(dá)、腫瘤血管形成關(guān)系密切，更加詳細(xì)的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究探討。針對(duì)Hp耐藥性的增加及根除后復(fù)發(fā)，更加深入地研究Hp-L及其與胃癌的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系顯得尤為重要。相信隨著對(duì)Hp-L的逐漸認(rèn)識(shí)，對(duì)其與胃癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的探究將會(huì)越來(lái)越清晰，而這有望成為胃癌預(yù)防、治療中的又一突破。

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Research Progress of Relations between Helicobacter Pylori L-form Infection and Gastric CancerLIRui-ying,WANGYu-ping,ZHOUYong-ning.(DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofLanzhouUniversity,GansuProvinceKeyLabofGastrointestinalDiseases,Lanzhou730000,China)

Abstract:The morbidity and mortality of gastric cancer remain high worldwide.Its occurrence and development is a multi-factor,multi-link complex pathological process.Helicobacter pylori(Hp) has been known as a single dangerous factors of gastric cancer,and Hp eradication could be an effective approach to decrease onset of gastric cancer.But with more in-depth discussion,the researchers found that under some hostile conditions,Hp might change from vegetative forms into Hp L-form(Hp-L)，which is more difficult to eradicate,was and is closely with the development of gastric cancer.

Key words:Gastric cancer; Helicobacter pylori L-form; DNA damage; Tumor-suppressor genes; Tumor angiogenesis

收稿日期：2014-11-12修回日期：2015-04-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.022

中圖分類號(hào)：R735.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)20-3705-03