黃海濤（綜述），高志剛（審校）

（天津市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃科，天津 300011）

百日咳是由百日咳鮑特菌引起的急性呼吸道傳染病，在百日咳疫苗廣泛接種之前，它是嬰幼兒發(fā)病、死亡的主要傳染性疾病之一［1］。1973年開始天津市將全細(xì)胞百白破疫苗納入計(jì)劃免疫，百日咳發(fā)病率有了顯著下降［2］。2010年天津市啟動(dòng)“社區(qū)人群百日咳發(fā)病率監(jiān)測(cè)和傳播特征研究”后，發(fā)病率比2009年提高了535%，疫情出現(xiàn)了反彈［3］。同時(shí)社區(qū)癥狀監(jiān)測(cè)百日咳的發(fā)病率是醫(yī)院報(bào)告發(fā)病率的12倍，在國(guó)內(nèi)首次證實(shí)“百日咳再現(xiàn)”［4］。百日咳發(fā)病率的反彈使人們對(duì)百日咳的防控面臨新的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外“百日咳再現(xiàn)”的流行現(xiàn)狀及其成因和應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行綜述。

1 “百日咳再現(xiàn)”的流行現(xiàn)狀

1.1 百日咳發(fā)病出現(xiàn)反彈 在引入百日咳疫苗后，百日咳的發(fā)病率逐年下降，美國(guó)在1976年降到最低水平（0.47/10萬）后，自20世紀(jì)80年代以來發(fā)病逐年上升，2010年高達(dá) 27 000例，是1976 年的 26 倍［5］。2010 年，在美國(guó)的加利福尼亞州、愛達(dá)荷州、得克薩斯州、南卡羅來納州等地相繼出現(xiàn)百日咳暴發(fā)疫情［6-8］。美國(guó)華盛頓州2012年4月3日宣布百日咳開始流行，截止2012年6月16日累計(jì)發(fā)病率為37.5/10萬，是1942年以來最嚴(yán)重的一年［9］。英格蘭在2012年也出現(xiàn)了百日咳疫情的顯著反彈［10］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2008年全球約1600萬百日咳病例，其中95%的病例來自發(fā)展中國(guó)家［11］。國(guó)外學(xué)者將百日咳的這種疫情反彈稱為“百日咳再現(xiàn)（pertussis re-emerge）”［12］。

1.2 百日咳發(fā)病水平被嚴(yán)重低估 盡管百日咳發(fā)病水平較之前出現(xiàn)反彈，但醫(yī)院被動(dòng)監(jiān)測(cè)報(bào)告的百日咳疫情與實(shí)際發(fā)病水平相差甚遠(yuǎn)。英國(guó)伯明翰地區(qū)開展的研究顯示，百日咳監(jiān)測(cè)發(fā)病率為330/10萬;而同期國(guó)家疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)報(bào)告的發(fā)病率僅4/10萬［13］。美國(guó)開展的人群血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有高達(dá)100萬的人感染了百日咳，這是醫(yī)院同期報(bào)告的37倍［14］。我國(guó)1978年實(shí)施計(jì)劃免疫之前，百日咳的年發(fā)病率為100/10萬～200/10萬，2010年下降為0.13/10萬［15］。但在天津市開展的社區(qū)人群百日咳癥狀監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，百日咳的發(fā)病率為22.24/10萬，是同期醫(yī)院報(bào)告的12倍［4］。同時(shí)在我國(guó)上海等地進(jìn)行的一項(xiàng)多中心究結(jié)果表明［16］，對(duì)1001名年齡＞6歲、持續(xù)咳嗽2周以上兒童，實(shí)驗(yàn)室診斷百日咳總感染率達(dá)11.3%。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，我國(guó)實(shí)際的百日咳疫情被嚴(yán)重低估，“百日咳再現(xiàn)”已在我國(guó)出現(xiàn)。

2 “百日咳再現(xiàn)”的新特征

2.1 百日咳高發(fā)人群雙向位移 百日咳發(fā)病率上升的同時(shí)，其流行病學(xué)特征也發(fā)生了改變?，F(xiàn)在報(bào)告的百日咳發(fā)病年齡段從單一的嬰幼兒轉(zhuǎn)變?yōu)楦髂挲g段，其中＜6月齡的嬰兒和青少年/成人病例的增加最快［17］。美國(guó)開展的一項(xiàng)血清學(xué)研究顯示，長(zhǎng)期咳嗽的成人（持續(xù)時(shí)間＞2周）百日咳感染率達(dá)到21%［18］。天津市2005～2010年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，＜6月齡病例構(gòu)成從2005年的24.14%上升到2008年的59.64%，15歲以上的青少年、成人病例發(fā)病比例由2008年之前的0%上升到2010年的40%［3］。因此，在“百日咳再現(xiàn)”的大背景下，其高發(fā)人群年齡段出現(xiàn)了雙向位移的新特征。

2.2 傳播模式發(fā)生改變 高發(fā)人群的雙向位移使百日咳的傳播模式也發(fā)生了改變。近年在百日咳疫苗覆蓋率較高的歐美國(guó)家，成人及青少年病例占到總病例的50%以上，而他們則成為嬰幼兒百日咳病例的重要傳染源［19-20］。在美國(guó)、法國(guó)開展的一項(xiàng)研究顯示，感染百日咳嬰幼兒中，76%～83%的傳染源是家庭成員（主要是父母）［21］。澳大利亞也報(bào)告了類似的研究結(jié)果［22］。天津市通過百日咳家庭聚集性發(fā)病監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)傳播模式為青少年/成人-嬰幼兒模式為主，傳染源多為嬰幼兒父母［23］。百日咳的流行模式已經(jīng)由使用疫苗前嬰幼兒之間相互傳播轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂靡呙绾笤诔扇饲嗌倌曛g，以及成人/青少年向嬰幼兒的傳播。天津市監(jiān)測(cè)并在全國(guó)首次報(bào)道百日咳家庭聚集性發(fā)病感染率可高達(dá)100%［24］，同時(shí)還監(jiān)測(cè)到了學(xué)校百日咳聚集性發(fā)病案例和醫(yī)院內(nèi)醫(yī)務(wù)人員的百日咳感染［25-26］。Winter等［27］研究發(fā)現(xiàn)，百日咳有很高的傳染性，1例百日咳病例可以感染12～17個(gè)易患人群。因此，在免疫規(guī)劃時(shí)期百日咳的流行特征和傳播模式均發(fā)生了改變，“百日咳再現(xiàn)”形勢(shì)比較嚴(yán)峻。

3 “百日咳再現(xiàn)”的原因

百日咳是一種疫苗可控制的傳染病，美國(guó)1943年就開始將百日咳疫苗納入計(jì)劃免疫，1976年疫情最低（0.47/10萬），隨后疫情逐步上升［5］。天津市使用百日咳疫苗將近40年之后，也出現(xiàn)了疫情的上升。那么，在疫苗接種率較高的免疫規(guī)劃時(shí)期為什么會(huì)出現(xiàn)“百日咳再現(xiàn)”?綜合分析有以下幾個(gè)原因。

3.1 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)水平提高 根據(jù)我國(guó)百日咳診斷標(biāo)準(zhǔn)（GB 15998-1995）［28］規(guī)定，百日咳的實(shí)驗(yàn)室確診方法有兩種:一種是細(xì)菌培養(yǎng)。雖然細(xì)菌培養(yǎng)是百日咳診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，特異性非常高，但這種方法受到采樣、送樣和實(shí)驗(yàn)條件的多種因素影響，其檢出率在30%以下［29］。另一種是雙份血IgG抗體4倍增高，由于在實(shí)際操作中第二份血很難采到，所以該方法對(duì)百日咳診斷的實(shí)際意義不大［30］。目前單份血抗PT-IgG抗體酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)法受到更高的重視。同時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)方法可以靈敏、快速地鑒定鼻咽部標(biāo)本中的百日咳鮑特菌，提高了診斷水平［31］。由于單份血抗PT-IgG抗體和聚合酶鏈反應(yīng)方法的普遍應(yīng)用使百日咳的檢出率大幅地提高，從而提高了百日咳的診斷率和報(bào)告率。

3.2 百日咳疫苗效果不理想 Crowcroft等［32］研究發(fā)現(xiàn)，在百日咳疫苗覆蓋率較高（＞70%）的地區(qū)，易患兒童在接種疫苗后感染百日咳的概率分別是:1年后10%，5年后60%，15年后100%。天津市開展社區(qū)百日咳癥狀監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，年齡＜15歲人群中81.48%的病例有4劑百日咳疫苗免疫史［4］。天津市開展的免疫水平監(jiān)測(cè)表明社區(qū)人群抗體陽性率只有47.11%，難以起到免疫保護(hù)屏障的作用［33］。

3.3 百日咳流行菌株的適應(yīng)性改變（抗原漂移現(xiàn)象） 國(guó)外學(xué)者在20世紀(jì)90年代陸續(xù)分離到非疫苗型的ptxSA1型菌株，這可能是由于使用百日咳疫苗接種后鮑特菌面對(duì)免疫選擇性壓力而出現(xiàn)抗原漂移現(xiàn)象所致［34］。新基因型菌株對(duì)現(xiàn)有疫苗的保護(hù)力是否有影響需要進(jìn)一步的研究。

3.4 防控策略滯后 使用疫苗后，疾病仍然持續(xù)流行，表明應(yīng)該重新考慮預(yù)防接種策略?！鞍偃湛仍佻F(xiàn)”后仍然按照傳統(tǒng)百日咳的控制策略，沒有按照新的流行特征和傳播模式的改變采取新的針對(duì)性防控措施。同時(shí)疫苗免疫效果不理想，而我國(guó)仍然沿用70年代的免疫策略，并沒有修訂免疫程序?；谌找鎳?yán)重的百日咳發(fā)病率上升的趨勢(shì)，全球17個(gè)國(guó)家的37位專家提出了全球百日咳計(jì)劃，用以評(píng)估百日咳控制策略［35］。

3.5 “現(xiàn)代百日咳”的形成 百日咳臨床表現(xiàn)受到患者的年齡、疾病的進(jìn)程和疫苗接種等多種因素影響，導(dǎo)致當(dāng)前百日咳病例癥狀不典型，這為百日咳的臨床診斷帶來困難［36］。在社區(qū)醫(yī)院，百日咳的誤診率可高達(dá)96%，尤其15歲以上的人群幾乎沒有醫(yī)師對(duì)其下百日咳的診斷結(jié)論，誤診率高達(dá)100%［4］。這種免疫規(guī)劃時(shí)代臨床癥狀不典型，容易造成誤診、漏診的百日咳稱為“現(xiàn)代百日咳”。對(duì)“現(xiàn)代百日咳”的研究目前國(guó)內(nèi)處于空白，我國(guó)沒有出臺(tái)“百日咳監(jiān)測(cè)方案”，沒有標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法。臨床醫(yī)師和疾病控制人員還停留在對(duì)典型百日咳認(rèn)識(shí)的誤區(qū)上。美國(guó)等國(guó)家已經(jīng)開始采取相應(yīng)措施，但是研究不系統(tǒng)，“百日咳再現(xiàn)”的趨勢(shì)沒有得到有效遏制［37］。

4 “百日咳再現(xiàn)”的應(yīng)對(duì)策略

4.1 加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，掌握真實(shí)的發(fā)病水平 “百日咳再現(xiàn)”已經(jīng)存在，但由于我國(guó)開展的研究較少，缺乏對(duì)“百日咳再現(xiàn)”嚴(yán)峻形勢(shì)的重視。因此，應(yīng)該建立百日咳監(jiān)測(cè)方案，提高檢測(cè)水平，加強(qiáng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)，從而能掌握我國(guó)百日咳真實(shí)的發(fā)病水平，進(jìn)而根據(jù)其發(fā)病水平和流行特征建立預(yù)防控制策略。

4.2 調(diào)整免疫策略 我國(guó)的預(yù)防接種程序規(guī)定［37］，百日咳疫苗的免疫程序?yàn)?、4、5月齡基礎(chǔ)免疫3劑，18～24月齡加強(qiáng)免疫1劑。面臨“百日咳再現(xiàn)”的新特征，以上免疫程序已經(jīng)不能滿足預(yù)防需要。有研究發(fā)現(xiàn)，母?jìng)骺贵w不能為嬰兒提供足夠的免疫保護(hù)作用［38］。因此，全球百日咳協(xié)作組織建議可考慮對(duì)妊娠晚期的孕婦進(jìn)行產(chǎn)前接種，對(duì)圍生期母親及其家庭成員和新生兒密切接觸者進(jìn)行接種，并對(duì)嬰兒形成嚴(yán)密保，稱為“蠶繭策略”（cocoon stra-tegy）［39］。這種策略可以很好地預(yù)防嬰兒和成人兩個(gè)高發(fā)人群。建議完善我國(guó)現(xiàn)行的免疫程序，將6歲時(shí)接種的白破二聯(lián)疫苗用青少年百日咳聯(lián)合疫苗取代。

4.3 “現(xiàn)代百日咳”形成機(jī)制研究 應(yīng)對(duì)“百日咳再現(xiàn)”的根本策略還在于對(duì)“現(xiàn)行百日咳”的形成機(jī)制做深入的闡述。探究“現(xiàn)代百日咳”致病菌株的基因型及抗原變異程度，在不同的流行病株之間，以及流行病株與疫苗株之間進(jìn)行基因序列對(duì)比，分析疫苗株和致病株之間的匹配、變異程度。結(jié)合血清學(xué)數(shù)據(jù)，從分子流行病學(xué)水平上揭示免疫人群再感染、再發(fā)病和“現(xiàn)代百日咳”的形成機(jī)制。

5 結(jié)語

“百日咳再現(xiàn)”在我國(guó)已經(jīng)出現(xiàn)，在百日咳疫情高發(fā)的同時(shí)其流行病學(xué)特征發(fā)生改變，高危人群和傳播模式已經(jīng)與傳統(tǒng)百日咳相差甚遠(yuǎn)，并由此得出“現(xiàn)代百日咳”的概念。目前我國(guó)的百日咳監(jiān)測(cè)體系不健全，對(duì)現(xiàn)代百日咳的防控缺少有效辦法。因此，需要建立“現(xiàn)代百日咳”的預(yù)防控制體系，并對(duì)其應(yīng)用效果開展評(píng)價(jià)，最終為我國(guó)應(yīng)對(duì)免疫規(guī)劃時(shí)期百日咳防控新形勢(shì)提供科學(xué)依據(jù)。

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