馬雅霞，楊傳慧，馮玉璽，杜學芹(綜述)，何　慶※(審校)

(1.天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院內科,天津 300451; 2.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內分泌科,天津300052)

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橋本甲狀腺炎的免疫治療現(xiàn)狀及展望

馬雅霞1,2Δ，楊傳慧2，馮玉璽1，杜學芹1(綜述)，何慶2※(審校)

(1.天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院內科,天津 300451; 2.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內分泌科,天津300052)

摘要：橋本甲狀腺炎是一種器官特異性免疫疾病,屬于自身免疫性甲狀腺病的一種,其發(fā)病率逐年升高，是原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的主要原因之一，其發(fā)病機制尚不明確，目前治療方案主要為甲狀腺激素替代及對癥治療，但其并不能遏制疾病本身進展，最終導致永久性甲狀腺功能減退。一些學者在不斷嘗試免疫治療、基因治療等方法，以期達到病因治療，從而阻止其對機體的進一步損傷亦或治愈本病。隨著檢測技術的不斷發(fā)展，病因治療將成為今后學者的研究方向。

關鍵詞:橋本甲狀腺炎; 免疫耐受; 免疫治療

橋本甲狀腺炎(hashimoto thyroiditis,HT)是自身免疫性甲狀腺炎的一種，1912年由日本學者Hashimoto首先描述報道,習慣上亦稱為橋本病[1]。其確切發(fā)病率尚不清楚，有報道其發(fā)病率從0.3%~10%不等[2]，患者多為女性，是男性患者的15~20倍，其發(fā)病年齡段以30~50歲多見。其發(fā)病機制不明確,目前認為主要與遺傳及免疫有關[3]，有報道其還與環(huán)境、病毒感染、藥物，以及年齡、激素水平、精神緊張等多因素有關[4]。目前認為HT與Graves病、自身免疫性萎縮性甲狀腺炎、產后甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎、甲狀腺相關性眼病同屬于自身免疫性甲狀腺炎,發(fā)病率在甲狀腺疾病中占7.3%~20.5%，是甲狀腺炎中最常見的一種類型,其發(fā)病率逐年上升?，F(xiàn)就HT發(fā)病的免疫學機制進行總結概括，同時就目前不同的免疫治療方案予以概述，以期為HT治療開辟新思路。

1HT的免疫學發(fā)病機制

目前認為先天性免疫監(jiān)視的缺陷，組織器官特異的抑制性T淋巴細胞數(shù)量或質量的異常是引起本病的免疫因素[5]。曾有學者提出抑制性T細胞的概念，他們認為一定有一種細胞在維持人體外周血免疫耐受方面發(fā)揮重要作用[6]，但由于當時缺乏特異性標志,未能得到學術界的廣泛認同。近年來,隨著CD4+CD25+T細胞研究的逐漸深入，調節(jié)性T(regulatory T, Treg)細胞的概念被人們逐漸認識。 Treg細胞是一群能對潛在的具有傷害性的自身反應性T細胞進行調控的細胞群，根據其表面標志、產生細胞因子及作用機制的不同，可分為CD4+CD25+Treg、Tr1、Th3等多種亞型。這類細胞通過不同的作用機制，主要抑制CD4+或CD8+T細胞的活化和增殖，發(fā)揮免疫負調控的作用，從而參與多種免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展的病理過程。Treg細胞功能紊亂可導致CD4+或CD8+T細胞功能相對活躍,引起Th1/Th2細胞比例失衡,出現(xiàn)以細胞免疫亢進或體液免疫亢進為主的自身免疫性疾病。HT的發(fā)生可能為Treg淋巴細胞功能下降,Th1比例相對增多，細胞免疫活躍，輔助性T細胞刺激 B 細胞產生抗甲狀腺抗體，破壞甲狀腺細胞，腺體纖維組織增生并形成分隔，殘存的上皮組織結節(jié)性增生，甲狀腺激素相對不足，繼而促甲狀腺激素增高，殘存的甲狀腺細胞增生，引起腫大。此過程長期重復發(fā)生，最終導致永久性甲狀腺功能低下，且增生細胞形態(tài)與原組織的細胞形態(tài)異型性逐漸加重，但尚未發(fā)展為癌，文獻顯示HT患者其甲狀腺癌發(fā)生率增高，故許多專家學者提出HT可能為癌前病變[7]。朱勇杰[8]報道98例HT手術患者，術后證明其中 49例為HT伴甲狀腺癌，由此可見HT早期診斷及積極的病因治療迫在眉睫。

2HT的免疫治療

2.1糖皮質激素的應用糖皮質激素的抗炎機制可分為基因組機制和非基因組機制?；蚪M機制即基因水平的調控是糖皮質激素入胞后，與胞內(核)受體結合形成激素受體復合物，并結合于糖皮質激素反應元件引發(fā)一系列基因水平調控反應，抑制活化蛋白1和核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的活性和降低信使RNA的穩(wěn)定性從而減少促炎因子的轉錄和表達發(fā)揮抗炎作用[9]。非基因組機制主要通過抑制誘導型一氧化氮合酶的表達，在免疫學方面，一氧化氮能調節(jié)中性粒細胞趨化黏附，介導免疫復合物沉積，調節(jié)淋巴細胞增殖，具有直接細胞毒，誘導自由基、腫瘤壞死因子、白細胞介素1產生，誘導細胞凋亡，導致自身免疫損傷[10]。但因為糖皮質激素治療的不良反應以及停藥后易再復發(fā)等原因，現(xiàn)在一般不應用糖皮質激素作為全身治療方法[5]。有學者報道局部糖皮質激素治療效果顯著且無明顯不良反應。方瑾等[11]、 陳忠[12]采用地塞米松局部注射療法，顯示治療組治療后游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素水平較治療前升高,超敏促甲狀腺激素水平較治療前下降，治療后血清甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)水平較治療前下降;與對照組比較超敏促甲狀腺激素水平下降更明顯。廖勇敢等[13]采用地塞米松膏透皮吸收法治療HT亦取得良好的效果，這樣既阻止甲狀腺自身免疫過程,又避免了全身應用糖皮質激素不良反應大,停藥后易復發(fā),及反復多次頸部注射(10~15次)糖皮質激素,部分患者依從性差的缺點。

2.2硒的免疫調節(jié)治療硒是人體必需微量元素之一，在甲狀腺組織中含量豐富，3種甲狀腺激素脫碘酶均為含硒酶，體內硒不足會引起脫碘酶活性的下降， 甲狀腺素向三碘甲狀腺原氨酸的轉換受到影響；并且硒量的變化也會影響甲狀腺的正常分泌功能[14]。谷胱甘肽過氧化物酶是自由基的主要清除系統(tǒng),該酶具有抵抗細胞膜的脂質過氧化物的作用，而該酶為含硒酶，硒可增加過氧化物酶的活性,減少自由基對甲狀腺的破壞[15]，缺硒會使谷胱甘肽過氧化物酶活性下降，使甲狀腺抗氧化能力下降，引起甲狀腺組織損傷[16]。硫氧還蛋白是一種硒蛋白，參與氧化還原反應等多種生物功能, 保護細胞免受氧化劑的損傷；可以調節(jié)細胞分化與增殖。另外，硒幾乎存在于所有的免疫細胞中，通過促進免疫球蛋白的合成，調節(jié) Th1/Th2細胞的平衡等機制發(fā)揮免疫調節(jié)的作用[17]。近年一些臨床試驗證明，HT患者血硒水平比對照組人群低[16]，硒治療組 TGAb、TPOAb 水平均較對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義[14]。但張薇等[15]臨床研究未得出相同結果，考慮可能與試驗地域不缺硒有關，亦或雖血硒水平較低，而甲狀腺內并不缺硒，故對此類HT患者額外補充硒也不能達到有效降低TPOAb水平的效果，故其應用有一定局限性。

2.3維生素D3的免疫調節(jié)治療1,25-二羥維生素D3[1,25-dihydroxy vitamin D3,1,25(OH)2D3]是維生素D3的活性形式。近年來，不斷有研究證實，1,25(OH)2D3不僅具有調節(jié)鈣磷代謝的作用，還具有調節(jié)免疫系統(tǒng)的作用，并認為其可作為一種新型的免疫調節(jié)劑[18]。維生素D3主要通過其受體發(fā)揮作用，直接作用于人體許多免疫細胞，包括CD4+T細胞。CD4+T細胞按功能分為Th1和Th2。Th1細胞主要作用介導細胞免疫,誘導免疫排斥；Th2細胞主要作用介導體液免疫,誘導免疫耐受。兩者在功能上相互抑制，共同作用維持機體免疫系統(tǒng)處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。 1,25(OH)2D3能選擇性抑制Th1細胞的增生及分泌作用，從而減少白細胞介素2、干擾素γ等細胞因子的產生，抑制自身免疫反應的發(fā)生；抑制巨噬細胞和樹突狀細胞減少白細胞介素12生成，使主要組織相容性抗原-Ⅱ類分子的表達下調[19]，1,25(OH)2D3不足免疫調節(jié)功能紊亂，Th1/Th2細胞因子比例增加，從而促進HT的發(fā)病。劉新慧和張會娟[18]研究顯示，HT組25(OH)D3水平顯著低于對照組, HT組血清25(OH)D3水平與TGAb、TPOAb、促甲狀腺激素呈負相關，與游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素呈正相關。但其臨床應用價值有待大規(guī)模臨床研究與觀察。

2.4其他免疫抑制劑治療雷公藤總苷是雷公藤的水-氯仿提取物，對細胞免疫和體液免疫均有抑制作用，其可能作用于免疫應答的感應階段T淋巴細胞識別抗原的早期，抑制淋巴細胞轉化[20]。雷公藤總苷治療類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病已經積累了成功的經驗，一些學者亦將其應用到HT的治療中，楊裕國和盛宏光[21]臨床觀察顯示聯(lián)合應用雷公藤多苷能使HT患者的TGAb、TPOAb水平明顯下降, 病理顯示退化的甲狀腺濾泡上皮細胞較前明顯減少，這說明雷公藤多苷對HT的自身免疫反應進程有一定的抑制作用。甲氨蝶呤作為一種免疫抑制藥物,現(xiàn)應用于類風濕關節(jié)炎的免疫治療。研究證明小劑量甲氨蝶呤通過多種機制起效,各作用機制間互相聯(lián)系，共同達到免疫調節(jié)作用,其中包括對各種細胞因子的調節(jié)作用[22]。臨床研究發(fā)現(xiàn)類風濕關節(jié)炎患者中TPOAb的陽性率高,經治療后TPOAb水平顯著下降，故有學者應用小劑量甲氨蝶呤治療HT,結果一致，這也提示兩者在自身免疫病理和發(fā)病機制存在某些共同之處，但其應用的療效、長期應用的不良反應及療程尚需進一步觀察。

2.5Treg細胞的生物治療20世紀70年代,有學者發(fā)現(xiàn)有些T細胞可以抑制自身免疫,當時未引起重視[23]，直至1995年Sakaguchi等[24]發(fā)現(xiàn)了CD4+CD25+T細胞，它能抑制小鼠自身免疫性疾病的發(fā)生，從而這種抑制性T細胞引起學者們的高度關注。目前圍繞這種細胞在器官移植耐受、腫瘤、感染以及自身免疫性疾病等領域的表達及作用機制展開了深入研究，并且在動物實驗中取得了一定的治療效果。近年來許多研究表明，多種自身免疫病中出現(xiàn)CD4+CD25+T細胞數(shù)量的減少和或功能的缺陷，高書濤等[23]、李志等[25]在關于HT臨床研究中得出了相似的結果。因此，通過增加Treg細胞的數(shù)量或增強Treg細胞的活性,可能會用于HT的治療。Treg細胞將是治療HT的一個新的突破口，但如何克服可能伴隨的副作用以及如何使之真正應用于臨床是今后面臨的任務。

3結語

綜上所述，HT是一種自身免疫性疾病，為甲狀腺炎中最常見臨床類型,其發(fā)病率逐年上升，且不同程度影響人類健康，深入了解其免疫學發(fā)病機制和該疾病的發(fā)生發(fā)展過程中顯現(xiàn)出的免疫及代謝特征，將有助于全面、準確地認識HT的病因學，進而實施免疫治療，以實現(xiàn)病因治療。目前免疫治療方法較多但均未完善，今后仍需開展研究，進一步探討，以便找出最佳治療方案。

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Study on Current Situation and Prospect of the Immunotherapy for Hashimoto ThyroiditisMAYa-xia1，2,YANGChuan-hui2,FENGYu-xi1,DUXue-qin1,HEQing2.(1.DepartmentofInternalMedicine,TangguHospitalofTraditionalChineseMedicineinBinhaiNewArea,Tianjin300451,China; 2.DepartmentofEndocrinology,GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300052,China)

Abstract:Hashimoto thyroiditis (HT) is a kind of organ-specific immunologic disorder,and also one of the autoimmune thyroid diseases.HT is one of the main causes of primary hypothyroidism.Though the incidence of HT is increasing year by year,its pathogenesis still remains unclear.Currently,the treatment for HT is mainly focused on the symptomatic treatment as well as the thyroid hormone replacement therapy,although they cannot suppress the progress of the disease,and finally lead to permanent hypothyroidism.However,some scholars have been keeping to research on immunotherapy,gene therapy and other methods in order to achieve etiological treatment and prevent further damage to the body or even cure HT.With the continuous development of detection technology,etiological treatment will become the future research direction.

Key words：Hashimoto thyroiditis； Immune tolerance; Immunotherapy

收稿日期：2014-06-09修回日期：2014-10-28編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.008

中圖分類號:R581.2; R581.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1557-03