鄭　芳(綜述),趙金波(審校)

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科,遼寧 大連 116000)

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血脂水平與乳腺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

鄭芳△(綜述),趙金波※(審校)

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科,遼寧 大連 116000)

摘要：乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一。雖然目前發(fā)病趨勢(shì)逐年上升，但是隨著早期診斷和各種治療手段的開展，乳腺癌患者生存率明顯得到了提高。血脂在維持人體生命活動(dòng)中占有重要地位，長(zhǎng)期血脂代謝異?？蓪?dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生。近年來一些研究者發(fā)現(xiàn)血脂水平的變化影響乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展。亦有研究表明在乳腺癌的治療過程中，化療、內(nèi)分泌治療、降脂藥等均可影響患者的血脂水平。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；血脂；發(fā)生；預(yù)后；化療；內(nèi)分泌治療

乳腺癌是導(dǎo)致女性死亡的常見惡性腫瘤之一，近年來發(fā)病率有升高趨勢(shì)，據(jù)報(bào)道，乳腺癌的發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7%～10%[1]。隨著早期診斷與綜合治療(包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療和靶向治療)的開展，乳腺癌患者的存活期得到了明顯的延長(zhǎng)[2-3]。脂質(zhì)是人體必需的物質(zhì)，具有十分重要的生理功能，血中脂質(zhì)含量過高或過低均可能影響身體健康，如導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈硬化等。現(xiàn)就乳腺癌的流行病學(xué)、血脂異常與乳腺癌的發(fā)生及預(yù)后的關(guān)系、主要的血脂成分對(duì)于乳腺癌的影響、乳腺癌的各種治療手段對(duì)血脂的影響等方面進(jìn)行綜述。

1乳腺癌的流行病學(xué)

乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素研究較多，目前多位學(xué)者認(rèn)為與以下因素相關(guān)：初潮年齡早、經(jīng)期長(zhǎng)(>35年)，首次生育>35歲，哺乳時(shí)間短，飲食高脂肪、低纖維且食入蔬菜水果少，曾患乳腺增生疾病、惡性腫瘤家族史等遺傳因素和用避孕藥物。徐雅莉等[4]收集了國(guó)內(nèi)8個(gè)省市416例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素有體質(zhì)指數(shù)≥24 kg/m2、初潮年齡≥14歲、絕經(jīng)、曾有乳腺良性病變、生活壓力過大、腫瘤家族史等。潘秀丹等[5]通過對(duì)沈陽市乳腺癌流行病學(xué)分析證實(shí)，乳腺癌發(fā)病的高峰分別為45～55歲以及65～80歲兩個(gè)年齡組。流行病學(xué)研究表明，高脂飲食能增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)性[6]。Goodwin等[7]研究了不同病理類型的乳腺癌患者與血脂的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)三酰甘油水平的升高是一獨(dú)立的乳腺癌危險(xiǎn)因素。高脂飲食導(dǎo)致乳腺癌的機(jī)制可能為高脂/低纖維飲食刺激胰島素抵抗，使雌激素水平增高，過量的胰島素與雌激素協(xié)同刺激近絕經(jīng)期婦女的瘤前病變。研究表明，乳腺癌惡性腫瘤患者的危險(xiǎn)性與體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)[8]。絕經(jīng)后婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與體質(zhì)指數(shù)及體質(zhì)量呈正相關(guān)，但對(duì)于絕經(jīng)前的女性來說，肥胖具有潛在保護(hù)作用[9-10]。

對(duì)于絕經(jīng)后女性而言，雌激素的生成主要經(jīng)由雄激素在脂肪細(xì)胞經(jīng)芳香化過程產(chǎn)生的，絕經(jīng)后女性體內(nèi)脂肪組織越多，體內(nèi)雌激素含量就越多。雌激素可通過細(xì)胞內(nèi)雌激素受體發(fā)揮激素依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用[11]。 一般情況下[12]，女性體內(nèi)具有生物學(xué)活性的雌激素只占50%～70%，這部分雌激素具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化與凋亡的功能，可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖與生長(zhǎng)。脂肪組織分泌芳香化酶，脂肪細(xì)胞可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合性激素結(jié)合球蛋白，同時(shí)雄烯二醇由于芳香化酶的作用變成雌二醇，而使具有生物學(xué)功能的雌激素增多，增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。

2血脂異常與乳腺癌的發(fā)生及預(yù)后

2.1血脂異常與乳腺癌的發(fā)生血脂異常與乳腺癌發(fā)生的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少，甚至有相反的報(bào)道。國(guó)內(nèi)有報(bào)道血清總膽固醇、三酰甘油水平與乳腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)與乳腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)與乳腺癌的關(guān)系各家報(bào)道不一致。部分學(xué)者對(duì)乳腺癌的相關(guān)研究表明，乳腺癌發(fā)病與低膽固醇血癥可能有關(guān)[13]。劉煦禾和唐來[14]研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后分期相對(duì)較晚的乳腺癌患者血清總膽固醇偏高，而HDL-C較低，提示血清膽固醇及HDL-C可能與乳腺癌的分期有一定的相關(guān)性。李國(guó)靜等[15]收集52例未經(jīng)治療的乳腺癌患者和68例健康查體者空腹血清，檢測(cè)血清膽固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C，結(jié)果顯示乳腺癌組血清三酰甘油水平增高極為顯著,血清膽固醇、LDL-C均有不同程度升高,而HDL-C下降，各指標(biāo)異常檢出率均與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)乳腺癌患者存在脂質(zhì)代謝紊亂，高脂血癥與乳腺癌具有相關(guān)性。全吉鐘等[16]收集104例未經(jīng)治療的乳腺癌患者和100例健康女性進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果提示兩組人群的血清LDL-C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血清膽固醇、三酰甘油、HDL-C的變化比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在絕對(duì)數(shù)上血清三酰甘油呈正相關(guān)。Furberg等[17]研究提示，絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與HDL-C呈負(fù)相關(guān)。Han等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在130例中國(guó)女性乳腺癌患者中，HDL-C水平降低，血清三酰甘油水平升高。周聯(lián)合[19]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的發(fā)病率會(huì)隨著血清總膽固醇的升高而降低。

部分學(xué)者認(rèn)為,乳腺癌患者血清總膽固醇偏低一方面可能是由于癌細(xì)胞的過度增殖消耗大量脂類，而脂類是細(xì)胞膜的重要成分[14，20]。另一方面，也可能由于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子調(diào)控脂質(zhì)代謝導(dǎo)致乳腺癌患者血清總膽固醇水平偏低。

高血脂導(dǎo)致乳腺癌的機(jī)制可能為：①高濃度三酰甘油導(dǎo)致性激素結(jié)合蛋白(睪酮-雌二醇結(jié)合球蛋白)減少，產(chǎn)生高濃度的游離雌激素，刺激乳腺上皮細(xì)胞增生分化，誘導(dǎo)至癌變；②血液中的高濃度不飽和脂肪酸被氧化生成過氧化物，產(chǎn)生過多自由基導(dǎo)致細(xì)胞突變。低膽固醇血癥導(dǎo)致乳腺癌的機(jī)制可能為免疫細(xì)胞膜穩(wěn)定性的降低導(dǎo)致免疫力下降，最終導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。

2.2血脂異常與乳腺癌的預(yù)后血脂異常與乳腺癌的預(yù)后關(guān)系的報(bào)道指出，不同血脂成分的異常對(duì)乳腺癌的預(yù)后影響作用不同。Kroenke等[21]研究表明，血清膽固醇處于高限值組相比低限值組乳腺癌患者預(yù)后更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。另有研究表明，血清膽固醇水平與乳腺癌生存無明顯相關(guān)[22]。Bahl等[23]對(duì)520例早期乳腺癌患者隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清膽固醇水平升高有增加乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)，而三酰甘油水平與乳腺癌復(fù)發(fā)、死亡無明顯相關(guān)。郭莉等[24]研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常組乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率與病死率明顯高于血脂正常組。姚宇鋒等[25]研究指出，脂質(zhì)代謝紊亂可能促進(jìn)乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。2011年Ahern等[26]對(duì)18 769例丹麥Ⅰ～Ⅲ期侵襲性乳腺癌女性患者的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，親脂類他汀藥物的使用能有效降低乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率。一般肥胖患者容易出現(xiàn)血脂異常，Pfeiler等[27]研究表明，肥胖者易發(fā)生乳腺癌淋巴管浸潤(rùn)，且兩者呈正相關(guān)。研究表明，絕經(jīng)后的乳腺癌患者中，肥胖者較體質(zhì)量正常者腫瘤常>2 cm，分期則以Ⅱ～Ⅳ期居多，且與腫瘤分期呈正相關(guān)[28]。

3相關(guān)治療對(duì)乳腺癌患者血脂的影響

3.1化療對(duì)乳腺癌患者血脂的影響化療是乳腺癌綜合治療的主要內(nèi)容之一。目前中晚期腫瘤患者的治療首選化療，化療藥物在對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅的同時(shí)也會(huì)對(duì)患者的其他機(jī)體指標(biāo)有所影響[29]?；煂?duì)乳腺癌患者血脂水平的影響，相關(guān)研究報(bào)道較少。董苑梅[30]收集128例乳腺癌患者化療前后血清總膽固醇及三酰甘油變化進(jìn)行相關(guān)因素分析，同時(shí)收集100例健康體檢者作為對(duì)照組分析，研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者一般伴有血清總膽固醇偏低現(xiàn)象，化療藥物可以將癌細(xì)胞抑制或殺滅，改善了乳腺組織的脂類合成功能，使患者的血清總膽固醇水平提高，而對(duì)患者三酰甘油影響不明顯。盛樹海等[31]選取106例接受化療的乳腺癌患者，在化療前和化療療程結(jié)束后1個(gè)月分別檢驗(yàn)患者的血脂水平，將所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果化療后與化療前比較，血清膽固醇、三酰甘油、LDL-C水平均有升高(P<0.05),HDL-C水平?jīng)]有升高。其原因可能為乳腺癌患者在化療過程中為避免化療引起的營(yíng)養(yǎng)缺失、抵抗力下降、中性粒細(xì)胞下降，避免影響化療進(jìn)程，進(jìn)食高熱量、高脂肪性食物，且化療期間減少戶外運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致。

3.2內(nèi)分泌治療對(duì)乳腺癌患者血脂的影響內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者術(shù)后重要治療手段，內(nèi)分泌治療的基本藥物有抗雌激素類、芳香化酶抑制劑、促黃體生成素釋放激素類藥物和孕激素。長(zhǎng)期以來選擇雌激素受體調(diào)節(jié)藥物他莫昔芬(tamoxifen,TAM)一直公認(rèn)為乳腺癌內(nèi)分泌治療首選藥物,近幾年臨床研究證實(shí)用芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后乳腺癌患者也有較好療效[32-33]。絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的雌激素依賴芳香化酶將腎上腺皮質(zhì)的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶的合成，從而減少了雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，降低了體內(nèi)雌激素水平。促黃體生成素釋放激素類藥物通過競(jìng)爭(zhēng)性與垂體前葉的促黃體生成素釋放激素受體結(jié)合，減少黃體生成素和卵泡刺激素的分泌，從而使卵巢分泌雌激素下降。促黃體生成素釋放激素類藥物目前基本上是絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期激素依賴性患者不可逆卵巢切除的替代療法。孕激素主要通過負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制黃體生成素、卵泡刺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，最終減少雌激素分泌；另外也可通過阻止雌激素受體在細(xì)胞核內(nèi)的積蓄發(fā)揮抗乳腺癌作用。臨床上孕激素主要用于晚期和復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療，較少用于術(shù)后輔助用藥。

TAM具有類雌激素作用，甚至可以降低乳腺癌患者血脂水平[34],已經(jīng)證實(shí)TAM可降低絕經(jīng)后乳腺癌患者血清膽固醇和LDL-C水平。謝瑞蓮等[35]收集64例絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者，一組患者接受阿那曲唑(治療組)，另一組接受他莫昔芬(對(duì)照組)，檢測(cè)不同時(shí)間段的血清總膽固醇、三酰甘油、LDL-C,結(jié)果治療組服藥后12個(gè)月時(shí)血清膽固醇明顯升高，但是各時(shí)間段比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),對(duì)照組服藥前后三酰甘油、HDL-C的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),服藥后6、12個(gè)月血清膽固醇、LDL-C有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，證明TAM對(duì)絕經(jīng)后雌激素受體陽性乳腺癌患者血脂的影響優(yōu)于阿那曲唑。田麗軍等[36]收集103例乳腺癌術(shù)后患者分別采用托瑞米芬(toremifene,TOR)和TAM治療，結(jié)果TOR對(duì)血脂的影響程度與TAM相近，兩組血清總膽固醇和LDL-C平均水平均較治療前下降。不同的是TOR治療組三酰甘油水平下降，而TAM組無明顯變化。Saarto[37]報(bào)道,23例口服TOR 60 mg,另26例口服TAM 20 mg。治療1年后，TOR和TAM治療組血清總膽固醇水平較治療前下降11%，LDL-C水平下降20%；TOR治療組HDL-C水平升高14%，TAM治療組下降5%。TAM治療組三酰甘油水平明顯升高，而TOR治療組無明顯變化。黃迪等[38]收集92例術(shù)后實(shí)施內(nèi)分泌治療的患者，動(dòng)態(tài)抽血測(cè)定血清三酰甘油、總膽固醇、HDL-C、LDL-C，兩年后發(fā)現(xiàn)三酰甘油升高，特別對(duì)于血脂正常及50歲以下的患者更明顯。Gylling等[39]指出TOR和TAM降低血清總膽固醇和LDL-C的機(jī)制可能為：一方面是阻斷膽固醇生物合成過程的限速酶(膽烯烷醇異構(gòu)酶),從而使血膽固醇合成水平下降；另一方面TOR和TAM有部分類雌激素楊作用，可以調(diào)節(jié)肝臟LDL-C受體，促進(jìn)LDL-C分解代謝。雖然內(nèi)分泌治療在乳腺癌的治療中發(fā)揮了重要的作用，但可能對(duì)脂質(zhì)產(chǎn)生影響，增加乳腺癌婦女的心血管疾病及代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[40-41]。長(zhǎng)期輔助內(nèi)分泌治療的患者應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)血脂水平檢測(cè)，以減輕其心血管疾病及代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3降脂類藥物對(duì)乳腺癌患者血脂的影響目前臨床常用的降脂藥主要是他汀類藥物，其為甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，臨床常用于心腦血管疾病的防治。近年來一些基礎(chǔ)研究表明他汀類藥物對(duì)于腫瘤細(xì)胞有抑制作用，起到抗腫瘤的作用[42-43]。但一部分臨床試驗(yàn)未能證實(shí)這樣的觀點(diǎn)。Nickels等[44]分析了德國(guó)MARIEplus研究所收治的乳腺癌患者的數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物與乳腺癌的死亡及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性。周俊翔和蔣剛[45]對(duì)他汀類藥物及常見腫瘤之間進(jìn)行了Meta分析，提示目前證據(jù)僅支持他汀類藥物不影響乳腺癌的發(fā)生率。

4小結(jié)

近年來,關(guān)于血脂代謝水平與乳腺癌之間相關(guān)性的研究越來越受到研究者們的重視，但國(guó)內(nèi)外的相關(guān)報(bào)道仍較少。目前關(guān)于乳腺癌手術(shù)治療、放療、靶向治療、免疫治療與血脂水平的研究未見相關(guān)報(bào)道。隨著乳腺癌檢測(cè)及治療手段的不斷發(fā)展，隨之帶來的一些不良反應(yīng)必須在臨床工作中足夠重視并及時(shí)采取相應(yīng)治療措施。一些臨床試驗(yàn)表明，血脂代謝異常與乳腺癌的發(fā)生及預(yù)后有相關(guān)性，化療及內(nèi)分泌治療可以影響乳腺癌患者的血脂水平，從而有可能增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。所以臨床在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)乳腺癌患者的血脂水平，應(yīng)根據(jù)其水平采取相應(yīng)治療。

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Research Progress on the Relationship between Serum Lipid Level and Breast CancerZHENGFang,ZHAOJin-bo.(DepartmentofOncology,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116000,China)

Abstract:Nowadays breast cancer is one of the common female malignances.Although the incidence of breast cancer keeps increasing by years,the survival ratio is markedly improved owing to earlier diagnosis and all kinds of remedies.Lipids play an important role in the maintenance of human life and activity,and long term lipid metabolism abnormality may lead to cardiovascular and cerebrovascular diseases.In recent years,some researchers found that the changes of serum lipid level influence the breast cancer′s occurrence and development.Another study also showed that during the treatment of breast cancer,chemotherapy,hormonal therapy,lipid-lowering drugs can all affect the blood lipid levels.

Key words:Brest cancer; Serum lipid; Occurrence; Prognosis; Chemotherapy; Endocrinotherapy

收稿日期：2015-01-04修回日期：2-15-04-14編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.025

中圖分類號(hào):R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3913-04