蘭會(huì)華(綜述)，黃華藝,2※(審校)

(1.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，南寧530021； 2.美國(guó)羅斯威爾帕克癌癥研究所腫瘤外科，美國(guó) 紐約 14263)

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ING4基因與腫瘤的研究進(jìn)展

蘭會(huì)華1(綜述)，黃華藝1,2※(審校)

(1.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，南寧530021； 2.美國(guó)羅斯威爾帕克癌癥研究所腫瘤外科，美國(guó) 紐約 14263)

摘要：生長(zhǎng)抑制因子(ING)家族是候選的抑癌基因，ING4基因是該家族的新成員。ING4基因在正常組織中表達(dá)豐富，在胃癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤等多種惡性腫瘤組織中表達(dá)明顯下調(diào)。ING4基因不僅參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。

關(guān)鍵詞：腫瘤；生長(zhǎng)抑制因子4基因；抑癌機(jī)制

生長(zhǎng)抑制因子(inhibitor of growth，ING)家族是一組重要的腫瘤抑制因子，其家族中有5個(gè)成員，即ING1、ING2、ING3、ING4和ING5，其中ING4基因是ING家族的新成員。目前研究認(rèn)為，ING4基因廣泛參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的多個(gè)過程，包括腫瘤血管的生成、細(xì)胞對(duì)缺氧狀態(tài)的適應(yīng)、細(xì)胞間接觸抑制的丟失及抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、上調(diào)p53和下調(diào)Bcl-2蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)周期、通過誘導(dǎo)線粒體的功能障礙參與細(xì)胞自噬性死亡的過程等；此外，ING4基因還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性[1]，且與腫瘤患者的無(wú)病生存率相關(guān)[2]。近年來(lái)，ING4基因的抑癌功能及作用機(jī)制逐漸受到學(xué)者的關(guān)注，現(xiàn)就ING4基因與腫瘤的研究進(jìn)展予以綜述。

1ING4基因的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特點(diǎn)

ING4基因是Shiseki等[3]于2003年發(fā)現(xiàn)的抑癌基因ING家族的新成員。ING4基因位于染色體12p13.31，由8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子組成，跨越了13 000個(gè)堿基對(duì)，編碼248個(gè)氨基酸[4-5]。ING4基因編碼的蛋白定位于細(xì)胞核內(nèi)，它的C端有一個(gè)植物同源結(jié)構(gòu)域[6]，此結(jié)構(gòu)域是磷脂酰肌醇磷酸的核受體功能結(jié)構(gòu)域，通過與磷脂酰肌醇磷酸信號(hào)分子相結(jié)合，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、生長(zhǎng)與增殖[3-4,7]。N端是一個(gè)核定位信號(hào)序列，此結(jié)構(gòu)在幫助ING4蛋白與p53在細(xì)胞核的復(fù)合定位中起著重要的作用[8-9]。

2ING4基因與腫瘤

2.1ING4基因與消化系統(tǒng)腫瘤

2.1.1ING4基因與胃癌胃癌是我國(guó)病死率極高的消化道腫瘤之一，主要與其難以早期發(fā)現(xiàn)有關(guān)，因此尋找早期診治的靶點(diǎn)和方法一直是胃癌研究的熱點(diǎn)。Li等[10]利用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)和組織芯片免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)胃腺癌細(xì)胞株中的信使RNA及蛋白進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在胃腺癌細(xì)胞系和組織中ING4信使RNA和蛋白水平顯著降低，且女性患者較男性患者更為明顯，ING4信使RNA表達(dá)的減少程度與腫瘤的分期有關(guān)；該研究團(tuán)隊(duì)通過序列分析發(fā)現(xiàn)了ING4 v1和ING4 v2 5個(gè)新的異常剪接變異體，這些變異引起的密碼子移碼，刪除了核定位信號(hào)序列或植物同源結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致p53和(或)組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶/組蛋白去乙?；笍?fù)合物的錯(cuò)誤定位，改變基因在胃癌中的表達(dá)?；熓俏赴┣谐g(shù)后和晚期胃癌的主要治療手段，但胃癌的多重耐藥性仍然是一個(gè)顯著的治療障礙，減少胃癌的耐藥性以產(chǎn)生更好的化療效果是一種新的治療策略。通過腺病毒介導(dǎo)的ING4在體外和裸鼠移植瘤體內(nèi)對(duì)人胃癌細(xì)胞多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)作用和可能的作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，ING4信使RNA和蛋白在化療藥物順鉑(cis-diamine dichloroplatinum，CDDP)誘導(dǎo)的多重耐藥性表型胃癌細(xì)胞株SGC7901/CDDP和原代SGC7901細(xì)胞株的表達(dá)顯著下調(diào)(或缺失)，腺病毒介導(dǎo)的ING4可誘導(dǎo)ING4表達(dá)逆轉(zhuǎn)多重耐藥性和降低體外SGC7901/CDDP細(xì)胞株和體內(nèi)SGC7901/CDDP異種移植腫瘤的細(xì)胞凋亡；此外，腺病毒介導(dǎo)的ING4還可顯著下調(diào)耐藥相關(guān)P-糖蛋白和多藥耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)，同時(shí)降低凋亡相關(guān)蛋白 Bcl-2和存活蛋白，但可上調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Bax在SGC7901/CDDP異種移植組織中的表達(dá)；另外，腺病毒介導(dǎo)的ING4對(duì)胃癌細(xì)胞多重耐藥的逆轉(zhuǎn)作用還與腺苷三磷酸結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和激活凋亡途徑的下調(diào)緊密相關(guān)[11]。這些發(fā)現(xiàn)表明，腺病毒介導(dǎo)的ING4可能是胃癌細(xì)胞的多重耐藥性表型的一個(gè)調(diào)節(jié)器。

2.1.2ING4基因與結(jié)直腸癌如果能夠及早發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌具有很高的治愈率，因此早期診斷及治療可以降低病死率。You等[12]通過檢測(cè)97例確診為大腸癌的腫瘤樣本中的ING4蛋白水平發(fā)現(xiàn)，ING4蛋白在大腸癌組織中的表達(dá)較在腺瘤正常黏膜中的表達(dá)降低；ING4蛋白表達(dá)受抑制程度與臨床分期有關(guān)，且在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)要低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，表明ING4在大腸癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用，有望成為結(jié)直腸癌早期診斷的一個(gè)指標(biāo)。

2.1.3ING4基因與肝細(xì)胞癌肝癌是亞洲尤其是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一。肝細(xì)胞癌存在微RNA(microRNAs，miRNA)的表達(dá)失調(diào)，Zeng等[13]對(duì)248例肝細(xì)胞癌患者組織及120例癌旁組織中的miR-650及ING4進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在肝細(xì)胞癌組織中miR-650的表達(dá)顯著升高，并且與患者年齡、腫瘤分化程度、臨床分期相關(guān)；該研究團(tuán)隊(duì)用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)和免疫印跡技術(shù)發(fā)現(xiàn)，miR-650在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)與ING4呈負(fù)相關(guān)；轉(zhuǎn)染和四唑鹽比色法試驗(yàn)表明，miR-650能抑制ING4的表達(dá)，刺激肝細(xì)胞的增殖，引起腫瘤的發(fā)生。此外，生存和轉(zhuǎn)移分析表明，肝癌患者ING4表達(dá)越低，患者總生存率和無(wú)病生存率越低；多變量Cox回歸分析也表明，ING4表達(dá)水平是預(yù)后的獨(dú)立因素，說明ING4是肝癌的候選預(yù)后指標(biāo)[14]。ING4基因不僅參與了肝癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，Xie等[15]用腺病毒介導(dǎo)的ING4基因聯(lián)合CDDP轉(zhuǎn)染人肝癌細(xì)胞 SMMC-7721，發(fā)現(xiàn)腺病毒介導(dǎo)的ING4基因聯(lián)合CDDP能協(xié)同誘導(dǎo)生長(zhǎng)抑制，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡，對(duì)上調(diào)自殺相關(guān)因子Fas、Bax、Bak(Bcl-2 homologous antagonist/killer)、活化型胱天蛋白酶(caspase)8、caspase-9、caspase-3、聚合酶降解產(chǎn)物和下調(diào)Bcl-2 和Bcl-xL具有疊加效應(yīng)；該團(tuán)隊(duì)在無(wú)胸腺裸鼠體內(nèi)構(gòu)建SMMC-7721肝癌皮下移植瘤，用腺病毒介導(dǎo)的ING4基因聯(lián)合CDDP注入瘤體能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并可減少腫瘤血管CD34的表達(dá)和微血管密度，腺病毒介導(dǎo)的ING4基因聯(lián)合CDDP增強(qiáng)抗腫瘤作用與凋亡途徑的調(diào)節(jié)及腫瘤血管生成的抑制相關(guān)聯(lián)，并且腺病毒介導(dǎo)的ING4基因聯(lián)合CDDP在人正常肝細(xì)胞HL-7702和小鼠正常肝組織中沒有交叉毒性，說明腺病毒介導(dǎo)的ING4基因聯(lián)合CDDP是一種治療肝癌的潛在的策略。

2.1.4ING4基因與胰腺癌胰腺癌是一種病死率極高的消化系腫瘤。用腺病毒介導(dǎo)的ING4轉(zhuǎn)染人胰腺癌細(xì)胞1發(fā)現(xiàn)，其可通過減少DNA合成期和G2/M期阻滯改變細(xì)胞的周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并下調(diào)轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞中白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6和IL-8的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；此外，用無(wú)胸腺小鼠構(gòu)建胰腺癌細(xì)胞1的人胰腺癌腫瘤模型，在瘤體內(nèi)注射腺病毒介導(dǎo)的ING4基因能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，下調(diào)CD34的表達(dá)，降低腫瘤微血管的形成，可為腺病毒介導(dǎo)的ING4基因在人胰腺癌基因治療的臨床應(yīng)用提供研究基礎(chǔ)[16]。

2.2ING4基因與肺癌肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且在逐年上升。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)，ING4在人肺腺癌組織中的表達(dá)顯著降低，過表達(dá)ING4可抑制體內(nèi)外人肺癌細(xì)胞A549的生長(zhǎng)，還能上調(diào)p27，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞S相激酶相關(guān)蛋白抗體和環(huán)加氧酶2，減弱Wnt-1/β聯(lián)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；此外，ING4過表達(dá)可以增強(qiáng)A549細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性。由于肺癌患者常對(duì)多西他賽類化療藥物產(chǎn)生耐藥，因此建立對(duì)多西他賽類化療藥物產(chǎn)生耐藥的肺腺癌細(xì)胞株進(jìn)行研究，通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)，在對(duì)多西他賽類化療藥物產(chǎn)生耐藥肺腺癌細(xì)胞株細(xì)胞ING4的表達(dá)顯著下調(diào)，ING4基因的表達(dá)減少誘導(dǎo)肺腺癌細(xì)胞株細(xì)胞治療時(shí)對(duì)多西他賽類化療藥物產(chǎn)生耐藥；ING4的過表達(dá)不僅可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G/M期阻滯逆轉(zhuǎn)對(duì)多西他賽類化療藥物產(chǎn)生耐藥或者肺腺癌細(xì)胞紫杉醇耐藥，還能增強(qiáng)對(duì)多西他賽類化療藥物產(chǎn)生耐藥肺腺癌細(xì)胞株細(xì)胞對(duì)多西他賽類化療藥物的靈敏性；他們的研究還發(fā)現(xiàn)在對(duì)多西他賽類化療藥物化療無(wú)反應(yīng)患者的腫瘤中，ING4的表達(dá)水平明顯低于那些有反應(yīng)者，提示ING4的表達(dá)與腫瘤對(duì)多西他賽類化療藥物產(chǎn)生耐藥相關(guān)[1]。

2.3ING4基因與泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤

2.3.1ING4基因與乳腺癌近年來(lái)，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，乳腺癌發(fā)生、發(fā)展是多種異常基因共同作用的結(jié)果，其分子機(jī)制至今尚不清楚。Tapia等[18]用熒光原位雜交法在微陣列組織樣品中直接檢測(cè)ING4基因，在1033例乳腺癌組織中有16.5%存在ING4基因缺失，其缺失與人類表皮生長(zhǎng)因子2的過表達(dá)相關(guān)；在ING4缺失的腫瘤中，23.8%為人類表皮生長(zhǎng)因子2陽(yáng)性，無(wú)ING4缺失的腫瘤中，人類表皮生長(zhǎng)因子2陽(yáng)性為14.1%。核因子κB是一種正常的免疫應(yīng)答的重要介質(zhì)，參與人體對(duì)免疫應(yīng)答、細(xì)胞壽命調(diào)節(jié)、血管生成及腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移等多個(gè)環(huán)節(jié)。近期的研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中ING4負(fù)性調(diào)節(jié)核因子κB，且在乳腺癌組織中，腫瘤越大，分期越高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性者ING4表達(dá)越低，異位表達(dá)的ING4抑制乳腺癌細(xì)胞T47D和MCF7的p65/RelA 磷酸化及核因子κB靶基因的表達(dá)，ING4基因不僅參與了腫瘤的進(jìn)展，還與乳腺癌患者無(wú)病存活率相關(guān)[2]。

2.3.2ING4基因與卵巢癌卵巢癌亦是女性最常見的惡性腫瘤之一，大多數(shù)卵巢癌患者被診斷時(shí)已處于腫瘤進(jìn)展期，患者病死率高，因此尋找早期診斷卵巢癌患者的腫瘤標(biāo)志物一直是研究的熱點(diǎn)。Liu等[19]用半定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)40例卵巢癌患者和40例正常對(duì)照者ING4信使RNA水平，同時(shí)用免疫組織化學(xué)法評(píng)估這些患者ING4蛋白表達(dá)及微血管密度變化，結(jié)果顯示，ING4信使RNA和蛋白的表達(dá)在卵巢癌患者組較正常對(duì)照組顯著下調(diào)；子宮內(nèi)膜樣癌組織中ING4水平較漿液性或黏液性卵巢癌更低，ING4表達(dá)與卵巢癌的分期和病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，微血管密度與ING4信使RNA和蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。提示，ING4的減少或缺失可促進(jìn)微血管的形成，參與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展，相關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.3.3ING4基因與前列腺癌前列腺癌起病隱匿難以診斷，盡管目前提出了多種理論解釋前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展，但是這種疾病的確切發(fā)生機(jī)制尚不清楚。近期研究發(fā)現(xiàn)，人類腺病毒介導(dǎo)的ING4基因轉(zhuǎn)染前列腺癌細(xì)胞PC-3，可顯著抑制細(xì)胞增殖，抑制率達(dá)到37.0%，證明腺病毒介導(dǎo)的ING4基因在人前列腺癌細(xì)胞PC-3中具有抗腫瘤能力；進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)這可能與上調(diào)p53、Bax和caspase-3及下調(diào)Bcl-2蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)[20]。

2.3.4ING4基因與膀胱癌膀胱癌是發(fā)生在膀胱黏膜上的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，占我國(guó)泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率的第一位。張治國(guó)等[21]用定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和蛋白質(zhì)印跡免疫檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)ING4在人膀胱尿路上皮癌T24細(xì)胞中的表達(dá)情況，通過四唑鹽比色法法檢測(cè)細(xì)胞增殖，同時(shí)用Hochest33258染色(細(xì)胞凋亡染色)和流式細(xì)胞儀觀察細(xì)胞凋亡來(lái)評(píng)估腺病毒介導(dǎo)的ING4轉(zhuǎn)染對(duì)細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)在腺病毒介導(dǎo)的ING4組細(xì)胞的凋亡率顯著高于對(duì)照組；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腺病毒介導(dǎo)的ING4轉(zhuǎn)染T24細(xì)胞可上調(diào)p53和Bax/Bcl-2，下調(diào)低氧誘導(dǎo)因子1α，導(dǎo)致caspase-3的激活被增強(qiáng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.4ING4基因與其他腫瘤

2.4.1ING4基因與神經(jīng)膠質(zhì)瘤Gong等[22]研究發(fā)現(xiàn)，除了細(xì)胞凋亡，細(xì)胞自噬也促使ING4誘發(fā)細(xì)胞死亡，對(duì)轉(zhuǎn)染了腺病毒介導(dǎo)的ING4或重組Lac-Z腺病毒的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞株U251MG和LN229中Bax、Bcl-2、Beclin-1與caspase家族的關(guān)系進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)自噬和凋亡可能促使ING4誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡，并且線粒體可能在這個(gè)過程中發(fā)揮了重要作用；他們還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞自我吞噬水平隨著腺病毒介導(dǎo)的ING4的暴露而增高，此外，ING4還可誘導(dǎo)線粒體的功能障礙(如線粒體自噬、減弱線粒體膜電位和細(xì)胞內(nèi)活性氧)，這表明線粒體可能與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自噬性細(xì)胞死亡過程相關(guān)聯(lián)，揭示了ING4的細(xì)胞毒性作用參與了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的自噬，為膠質(zhì)瘤聯(lián)合療法的研究提供了新的見解。

2.4.2ING4基因與黑色素瘤由于血管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移的基本要素，Lu等[23]用管腔形成分析和熒光素酶測(cè)定法研究在黑色素瘤血管生成中ING4和JWA基因(又稱ARL6IP5基因，ADP-ribosylation-like factor 6 interacting protein 5)之間的關(guān)系，同時(shí)用組織芯片檢測(cè)175例活檢組織中JWA和整合素連接激酶的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ING4通過激活JWA基因啟動(dòng)子促進(jìn)JWA表達(dá)，ING4對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞血管的形成與生長(zhǎng)的調(diào)控部分依賴于JWA；此外，ING4通過JWA基因抑制整合素連接激酶誘導(dǎo)的血管生成信號(hào)通路，且JWA弱表達(dá)或者整合素連接激酶高表達(dá)與黑色素瘤患者5年生存率密切相關(guān)；ING4表達(dá)與JWA呈正相關(guān)，而與整合素連接激酶呈負(fù)相關(guān)，它們的協(xié)同表達(dá)與黑色素瘤患者的5年生存率顯著相關(guān)，表明JWA在ING4調(diào)控黑色素瘤血管生成中起重要作用，ING4/JWA/整合素連接激酶有望成為腫瘤的預(yù)后標(biāo)志物，并且可以作為黑色素瘤的抗血管生成的治療靶點(diǎn)。

3小結(jié)

腫瘤是當(dāng)今社會(huì)影響人類健康的主要疾病之一，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展受體內(nèi)多種基因的調(diào)控。ING4作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，具有較好的抗腫瘤功能，由于目前ING4的研究只是剛剛起步，現(xiàn)有的成果還處于起始階段，ING4的生物學(xué)功能及其對(duì)腫瘤的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。因此，進(jìn)一步研究ING4基因的抗腫瘤機(jī)制，為研究腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程以及腫瘤基因治療提供新的思路和線索，也將為以ING4為靶點(diǎn)的腫瘤基因治療的臨床應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

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Advancement of Study between ING4 Gene and TumorLANHui-hua1,HUANGHua-yi1,2.(1.DepartmentofClinicalLaboratory,thePeople′sHospitalOfGuangxiZhuangAutonomousRegion,Nanning530021,China； 2.DepartmentofSurgicalOncology,RoswellParkCancerInstitute,Elm&CarltonStreets,Buffalo,NewYork14263，USA)

Abstract:Inhibitor of growth(ING) family is considered to be a candidate tumor suppressor gene,and ING4 gene is a new member of the family.ING4 was significantly downregulated in several tumors:gastric cancer,colorectal cancer,hepatocellular carcinoma,pancreatic cancer,lung cancer,breast cancer,ovarian cancer,prostate cancer,bladder cancer,glioma,and melanoma.ING4 is not only involved in the development and prognosis of tumors,but also enhances the sensitivity of tumor cells to chemotherapeutic drugs.

Key words:Tumor； Inhibitor of growth family 4； Tumor suppressor

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-03-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.024

中圖分類號(hào)：R730.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3910-04