洪新彩(綜述)，閆　爽(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150001)

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催產(chǎn)素與骨質(zhì)疏松癥的研究新進(jìn)展

洪新彩△(綜述)，閆爽※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150001)

摘要：催產(chǎn)素-骨軸是目前骨代謝的研究熱點(diǎn)。骨髓成骨細(xì)胞能分泌催產(chǎn)素，而催產(chǎn)素可結(jié)合成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞上的催產(chǎn)素受體，從而調(diào)節(jié)骨骼平衡代謝，促進(jìn)骨形成，雙向調(diào)節(jié)骨吸收。催產(chǎn)素-催產(chǎn)素受體系統(tǒng)與骨代謝間的功能獨(dú)特性，已超出了人類對其固有的生理學(xué)功能的認(rèn)識(shí)范疇，這不僅豐富了“垂體-骨軸”系統(tǒng)，催產(chǎn)素也因此成為當(dāng)下骨代謝的研究熱點(diǎn)，同時(shí)也反映出催產(chǎn)素對骨質(zhì)疏松癥的防治具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥；催產(chǎn)素；催產(chǎn)素受體；神經(jīng)肽；雌激素

催產(chǎn)素是由下丘腦室旁核和視上核分泌的一種神經(jīng)九肽，其經(jīng)典用途為調(diào)節(jié)子宮收縮，促進(jìn)分娩及哺乳期的泌乳反射[1]。催產(chǎn)素受體是一種類G蛋白偶聯(lián)受體，分布于垂體、腎、卵巢、睪丸、胸腺、心臟、血管內(nèi)皮、破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、成肌細(xì)胞、胰腺胰島細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及多種腫瘤細(xì)胞[2-4]。受體具有功能性，催產(chǎn)素可與不同細(xì)胞表面的催產(chǎn)素受體結(jié)合，誘導(dǎo)不同的信號(hào)通路，從而達(dá)到各自的使用目的。而近幾年的調(diào)查研究表明，催產(chǎn)素-催產(chǎn)素受體系統(tǒng)的分布、生物學(xué)意義及調(diào)節(jié)超出了先前的認(rèn)知范疇[1]，尤其是其對骨骼代謝的影響[1,5-6],進(jìn)而說明催產(chǎn)素在骨骼代謝平衡中占有重要作用[5]?，F(xiàn)就催產(chǎn)素與骨質(zhì)疏松癥的研究新進(jìn)展予以綜述。

1中樞性催產(chǎn)素與外周性催產(chǎn)素的功能

1.1中樞性催產(chǎn)素催產(chǎn)素受體廣泛分布于大腦及中樞特異性行為控制區(qū)，大腦中樞能夠介導(dǎo)催產(chǎn)素及其受體參與大量的社交活動(dòng)，如促進(jìn)誠信行為[7]、積極交流溝通[8]、組內(nèi)偏愛[9]以及減少社會(huì)壓力反應(yīng)[10]等。Rodrigues等[11]研究發(fā)現(xiàn)，人類社交行為基因—催產(chǎn)素受體基因(一種簡單的核苷酸多肽-rs53576)，涉及第三內(nèi)涵體上鳥嘌呤到腺嘌呤的替換；帶有鳥嘌呤的純合子個(gè)體(GG)較GA或AA個(gè)體表現(xiàn)出更大的同情心和母性敏感性，證實(shí)催產(chǎn)素受體基因是理解人類社交行為的一大重要的候選基因。除了參與社交行為，中樞性催產(chǎn)素也參與了攝食行為，尤其是對碳水化合物攝取的調(diào)節(jié)[12]。因?yàn)樵诖弋a(chǎn)素陰性或催產(chǎn)素受體陰性小鼠腦室內(nèi)注射催產(chǎn)素后可逆轉(zhuǎn)過度飲食[5]。

1.2外周性催產(chǎn)素在妊娠期或哺乳期，鈣離子從母體骨骼中動(dòng)員導(dǎo)致母體骨量下降，外周注射催產(chǎn)素，能夠促進(jìn)骨形成，而腦室內(nèi)注射催產(chǎn)素未能增加骨形成，表明其依賴于外周催產(chǎn)素的功能[5]。此外，催產(chǎn)素的經(jīng)典功能之一是促進(jìn)哺乳期的泌乳反射[1]。催產(chǎn)素受體基因缺失的小鼠不能正常泌乳，但若在腹腔內(nèi)注射催產(chǎn)素可恢復(fù)泌乳功能[13]，證實(shí)外周供應(yīng)催產(chǎn)素可彌補(bǔ)這一功能缺陷。這些證據(jù)表明，催產(chǎn)素受中樞及外周的共同調(diào)節(jié)，然其在中樞及外周的生理功能卻各不相同，而能夠影響骨代謝的為外周性催產(chǎn)素。

2催產(chǎn)素與骨代謝

Tamma等[14]研究表明，血管加壓素與催產(chǎn)素同為垂體后葉素，且其與催產(chǎn)素在結(jié)構(gòu)上只相差2個(gè)氨基酸；在低鈉血癥時(shí)，血管加壓素能夠刺激血管加壓素受體1和(或)2直接調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨吸收、降低骨量，從而增加骨折風(fēng)險(xiǎn)；若使用血管加壓素受體1或2阻滯劑，其效果正好相反，因此血管加壓素阻滯劑是低鈉血癥時(shí)防止骨吸收的一個(gè)非常有前景的防治藥物。同為垂體后葉激素，催產(chǎn)素恰如血管加壓素，與骨代謝間也存在重大關(guān)聯(lián)性[1,5-6]。

2.1催產(chǎn)素與骨骼合成研究表明，催產(chǎn)素基因剔除或催產(chǎn)素受體基因剔除的小鼠表現(xiàn)為低骨轉(zhuǎn)換率、骨質(zhì)疏松，且隨年齡的增長加重，但與性別無關(guān)；組織形態(tài)計(jì)量學(xué)及微電子斷層掃描揭示雜合子小鼠脊柱及股骨小梁體積大量減少，伴隨著骨形成率的減少；外周給予催產(chǎn)素后發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分化的基因逐漸上調(diào)、骨形成增加，骨吸收減少；引人注意的是，在催產(chǎn)素使用的前48 h內(nèi)，竟可減少40%的骨吸收[5]。Tamma等[5]的研究結(jié)果表明，催產(chǎn)素不僅能夠刺激成骨細(xì)胞生成進(jìn)而促進(jìn)骨形成，同時(shí)也能通過雙重調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞從而影響骨吸收，具體信號(hào)通路為：①成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞均表達(dá)催產(chǎn)素受體，使用催產(chǎn)素能夠誘導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2及活性轉(zhuǎn)錄因子4通路的上調(diào)，從而促使成骨細(xì)胞向礦化表型分化，促進(jìn)骨形成；②由于骨細(xì)胞間存在交叉反應(yīng)，使用催產(chǎn)素可減少成熟成骨細(xì)胞骨保護(hù)素的表達(dá)，增加核因子κB受體活化因子配體的表達(dá)，從而刺激破骨細(xì)胞分化；然而，催產(chǎn)素對破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制更加復(fù)雜，一方面可直接刺激核因子κB及絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)的激活和(或)間接上調(diào)核因子κB受體活化因子配體信號(hào)而促進(jìn)骨吸收；另一方面，催產(chǎn)素又可通過啟動(dòng)細(xì)胞質(zhì)中鈣離子的釋放以及一氧化氮的形成而抑制骨吸收。由此可見，催產(chǎn)素對骨代謝的調(diào)節(jié)既復(fù)雜又不失精細(xì)。近期，Breuil等[15]的大型橫斷面試驗(yàn)研究表明，絕經(jīng)后女性外周循環(huán)中催產(chǎn)素水平越高，其骨密度值也越高。這使催產(chǎn)素成為評(píng)估絕經(jīng)后女性骨密度水平的一大全新指標(biāo)。此外，催產(chǎn)素除了自身能夠影響骨代謝，其劑量大小也可影響骨代謝，Park等[16]研究表明，使用催產(chǎn)素起始治療時(shí)，對比催產(chǎn)素劑量(250 μg/d比50 μg/d)使用效果發(fā)現(xiàn)，250 μg/d更容易促進(jìn)骨形成。因此，無論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是人體研究均表明催產(chǎn)素與骨代謝間存在重大關(guān)聯(lián)，然而至今，催產(chǎn)素及其劑量在人體骨代謝的應(yīng)用尚未成熟，還有待進(jìn)一步研究。

2.2雌激素介導(dǎo)催產(chǎn)素及催產(chǎn)素受體合成雌激素的功能表達(dá)部分依賴催產(chǎn)素及其受體的合成[17-18]，且雌激素能夠刺激骨骼生成催產(chǎn)素[17]，這種現(xiàn)象進(jìn)一步的延伸擴(kuò)展了催產(chǎn)素/催產(chǎn)素受體生物作用的重要性。然而，雌激素對催產(chǎn)素及其受體的誘導(dǎo)合成途徑卻各不相同。在成骨細(xì)胞分化期，17β-雌二醇通過啟動(dòng)非傳統(tǒng)的、雌激素反應(yīng)元件這種獨(dú)立通路，進(jìn)而介導(dǎo)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase，ERK)磷酸化，從而刺激催產(chǎn)素生成。非質(zhì)膜滲透性-17β-雌二醇-牛血清白蛋白-偶聯(lián)物與能夠滲透細(xì)胞膜的17β-雌二醇相比，其在2 h內(nèi)能夠同等有效的刺激催產(chǎn)素表達(dá)，同樣能在3 min內(nèi)刺激ERK1/2磷酸化；此外，絲裂原活化蛋白激酶抑制劑PD98059，能夠抑制ERK磷酸化、抑制催產(chǎn)素對17β-雌二醇的誘導(dǎo)反應(yīng)[17]。綜上，這些結(jié)果證明了雌激素通過非基因的、ERK依賴的通路途徑介導(dǎo)催產(chǎn)素的生成。此外，機(jī)體自身固有的17β-雌二醇，6 h內(nèi)能夠增加催產(chǎn)素受體的表達(dá)，而其類似物17β雌二醇-牛血清白蛋白卻不能；同樣，使用絲裂原活化蛋白激酶抑制劑PD98059化合物并不能抑制催產(chǎn)素受體表達(dá)；這意味著雌激素對催產(chǎn)素受體的誘導(dǎo)表達(dá)是通過傳統(tǒng)的基因機(jī)制，是一個(gè)緩慢的時(shí)間過程[17]。因此，雌激素雖然可誘導(dǎo)催產(chǎn)素及其受體的合成，然而誘導(dǎo)機(jī)制卻各不相同。

2.3催產(chǎn)素是雌激素作用于骨骼的合成調(diào)節(jié)器催產(chǎn)素可直接作用于骨骼[19-20]，而雌激素能夠介導(dǎo)成骨細(xì)胞對催產(chǎn)素的局部合成[17]，可見，雌激素-催產(chǎn)素-骨骼途徑，豐富了雌激素影響骨形成的機(jī)制。Colaianni等[18]研究表明，17β-雌二醇依賴于完整的催產(chǎn)素受體軸，從而維持卵巢切除后小鼠的骨量；為了證實(shí)雌激素是通過催產(chǎn)素來調(diào)節(jié)骨骼細(xì)胞活性，研究人員從催產(chǎn)素受體失活的小鼠顱骨成骨細(xì)胞或從催產(chǎn)素受體-/-的小鼠中提取原始細(xì)胞，然后使用雌激素治療發(fā)現(xiàn)，與野生型或催產(chǎn)素受體表達(dá)的細(xì)胞治療組相比，其成骨細(xì)胞分化基因、成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子及活性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)水平是下調(diào)的；形態(tài)計(jì)量學(xué)研究表明，催產(chǎn)素受體-/-鼠在注射1個(gè)月的17β-雌二醇后，其骨形成參數(shù)并沒有任何改變，與此相比，同窩野生型小鼠在使用雌激素治療后，能夠顯著增加骨小梁及皮質(zhì)骨參數(shù)，證實(shí)雌激素增加骨量的能力依賴于催產(chǎn)素受體。除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明雌激素對骨的作用依賴于催產(chǎn)素受體[18]，人類試驗(yàn)數(shù)據(jù)也表明，催產(chǎn)素偶聯(lián)雌激素促進(jìn)骨代謝[20-22]，從而證實(shí)雌激素依賴催產(chǎn)素受體調(diào)節(jié)骨代謝的特異性現(xiàn)象并非動(dòng)物所特有。實(shí)際上，絕經(jīng)后合并骨質(zhì)疏松癥的女性催產(chǎn)素水平較非骨質(zhì)疏松癥女性低[21]，運(yùn)動(dòng)員[23]及神經(jīng)性厭食的女孩[22]催產(chǎn)素水平也較低。有研究分析了以低雌激素為特征的兩種類型的女性催產(chǎn)素情況，通過高分辨外周定量計(jì)算機(jī)斷層掃描發(fā)現(xiàn)，無月經(jīng)的運(yùn)動(dòng)員夜間的催產(chǎn)素分泌減少與骨結(jié)構(gòu)強(qiáng)相關(guān)；而神經(jīng)性厭食的女性夜間催產(chǎn)素的降低與骨密度相關(guān)[22-23]。這些結(jié)果引人深思，當(dāng)機(jī)體雌激素水平發(fā)生改變時(shí)，催產(chǎn)素水平在很大程度上影響骨代謝。

3前景和意義

催產(chǎn)素與骨代謝是一個(gè)很有研究前景的區(qū)域，且目前已取得很大的進(jìn)步。催產(chǎn)素的生理學(xué)功能是多樣的，其參與能量平衡調(diào)節(jié)，通過24 h各階段催產(chǎn)素水平的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，小鼠的攝食行為與循環(huán)催產(chǎn)素峰值水平相關(guān)[24]?？崭箷r(shí)，下丘腦的催產(chǎn)素轉(zhuǎn)錄RNA表達(dá)量是降低的，隨著重新進(jìn)食，恢復(fù)正常；在轉(zhuǎn)錄因子SIM1(single-minded 1)單倍基因不足的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素表達(dá)水平也是降低的，可導(dǎo)致貪食性肥胖[25]，這種情況下可使用催產(chǎn)素治療[26]。催產(chǎn)素也可介導(dǎo)中樞及外周神經(jīng)調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)[27-28]。Elabd等[19]認(rèn)為，催產(chǎn)素受體是人類多能脂肪誘導(dǎo)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞/脂肪細(xì)胞體系分化的調(diào)節(jié)器。成骨細(xì)胞與脂肪細(xì)胞擁有相同的骨髓前體細(xì)胞，骨髓脂肪組織蓄積與骨質(zhì)疏松癥或骨量減少存在關(guān)聯(lián)性[29-30]。此外，研究顯示，女性絕經(jīng)后常伴隨脂肪生成的增加，這可能與循環(huán)中Wnt抑制劑的增加有關(guān)，如DKK1(Dickkopf-1)、分泌型卷曲相關(guān)蛋白2等[31]，但它是如何促進(jìn)脂肪量的增加，機(jī)制未明。最大的可能是，這些循環(huán)Wnt抑制劑以及骨硬化素，能夠加強(qiáng)間質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，而非成骨細(xì)胞[32]。目前，除了Urano等[33]的一個(gè)橫斷面研究認(rèn)為血清骨硬化素水平與骨代謝疾病的標(biāo)志物存在關(guān)聯(lián)，并無其他數(shù)據(jù)表明血清骨硬化素與骨量間存在直接關(guān)系。因此，未來的研究可建立全新的視角，大膽假設(shè)催產(chǎn)素通過Wnt信號(hào)通路抑制劑及骨硬化素來介導(dǎo)“骨形成與脂肪形成體系”的平衡調(diào)節(jié)。

4小結(jié)

催產(chǎn)素-催產(chǎn)素受體系統(tǒng)的生理學(xué)功能是多樣的，掌握其生理功能將有益于人類對其與骨代謝關(guān)聯(lián)性的理解。雖然，催產(chǎn)素對妊娠期、哺乳期女性的骨代謝有調(diào)節(jié)作用，然而，催產(chǎn)素在人體骨量減少方面的應(yīng)用，特別是在骨質(zhì)疏松癥治療中的應(yīng)用，仍是難題，其中需要突破的是不同種族、不同年齡段其治療劑量的制訂。因此，催產(chǎn)素與骨代謝的關(guān)系值得進(jìn)一步深入探索研究，也期待催產(chǎn)素能夠成為骨質(zhì)疏松癥防治的新策略。

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Advance in Oxytocin and OsteoporosisHONGXin-cai,YANShuang.(DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,FourthAffiliatedHospitalofMedicalCollegeofHarbinUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:The oxytocin-bone axis is a hot topic of the bone metabolism at present.It′s revealed that oxytocin can be synthesized by osteoblasts of bone marrow,and it can combine with its receptor which are widely covered on the surface of osteoclasts as well as osteoblasts.As a result,it can modulate the bone metabolism via promoting bone formation and a double-effects on the bone resorption.The relationship between oxytocin and bone metabolism is beyond the previous understanding of its native physiological functions,which not only enriches the pituitary hormone-bone axis,but also reflects a tendency that oxytocin can be a useful tool to prevent and cure osteoporosis potentially.

Key words:Osteoporosis； Oxytocin； Oxytocin receptor； Neuropeptide； Estrogen

收稿日期：2015-02-06修回日期：2015-05-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.019

中圖分類號(hào)：R584.3； R589.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3896-03