伍立夫(綜述)，林春龍(審校)

(南華大學(xué)岳陽(yáng)市二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南 岳陽(yáng) 414000)

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線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子家族的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

伍立夫(綜述)，林春龍※(審校)

(南華大學(xué)岳陽(yáng)市二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南 岳陽(yáng) 414000)

摘要：線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子(Mterf)是線粒體DNA轉(zhuǎn)錄、翻譯過(guò)程中的一種重要調(diào)控因子，主要在轉(zhuǎn)錄終止方面發(fā)揮相關(guān)作用，同時(shí)也可參與線粒體起始的調(diào)控。隨著線粒體基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制以及人類(lèi)線粒體疾病研究的不斷深入，Mterf的功能及特點(diǎn)等方面的研究逐漸成為一個(gè)新興的熱點(diǎn)，獲得了一些新的發(fā)現(xiàn)。Mterf家族是一種多功能的蛋白家族，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征的不同可分為4類(lèi)，分別命名為Mterf1～4。

關(guān)鍵詞：線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子；線粒體DNA；轉(zhuǎn)錄

生物體的遺傳信息大多儲(chǔ)存在細(xì)胞核中，但線粒體自身還存在一套單獨(dú)的遺傳信息系統(tǒng)，即線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)。mtDNA也可轉(zhuǎn)錄生成RNA，在這一過(guò)程中線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子(mitochondrial transcription termination factor，Mterf)負(fù)責(zé)識(shí)別正確的轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)[1]。隨后，轉(zhuǎn)錄而成的RNA會(huì)將遺傳信息帶到核糖體。核糖體根據(jù)RNA所攜帶的指令合成特異性蛋白。Mterf是一類(lèi)由核基因編碼后促進(jìn)mtDNA轉(zhuǎn)錄終止的特異性DNA結(jié)合蛋白[2]，該蛋白同轉(zhuǎn)錄終止區(qū)域的16s rRNA下游的轉(zhuǎn)錄RNA亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)基因分界處的一段28 bp的序列特異結(jié)合并形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，通過(guò)降低RNA聚合酶同模板的親和力，進(jìn)而引起H鏈的轉(zhuǎn)錄提前終止。這一作用使H鏈上游基因的轉(zhuǎn)錄水平比下游基因的轉(zhuǎn)錄水平高出20～50倍[3]。Daga等[4]將其命名為Mterf,隨后又通過(guò)一系列生物信息學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的同源性蛋白，故分別將其命名為Mterf1～4。目前Mterf僅在后生動(dòng)物(除原生動(dòng)物外所有其他動(dòng)物的總稱(chēng))及植物中被發(fā)現(xiàn)，而在真菌中尚未發(fā)現(xiàn)其存在，推測(cè)其原因可能是早期真菌在進(jìn)化過(guò)程中丟失了Mterf基因。該蛋白家族的突出特征之一是具有數(shù)目可變的線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子基序，這一特征對(duì)于在體內(nèi)發(fā)揮轉(zhuǎn)錄終止等功能具有不可或缺的作用[5]。研究發(fā)現(xiàn)，人類(lèi)mTERF以?xún)煞N相對(duì)的形式存在于線粒體中，即參與DNA結(jié)合及轉(zhuǎn)錄終止過(guò)程的有活性的單體形式和不具有DNA結(jié)合能力的無(wú)活性的同源三聚體形式[6]。現(xiàn)就Mterf1～4的研究現(xiàn)狀及最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1Mterf1

Mterf1是人類(lèi)Mterf家族的第1個(gè)成員，成熟的Mterf1于20世紀(jì)80年代末由Kruse等[7]在人源線粒體裂解液中首次被提純發(fā)現(xiàn)，它是由324個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)化合物，具有3個(gè)亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)和2個(gè)獨(dú)立的間隔基本區(qū)域，以單體的形式彎曲DNA進(jìn)行特異性的結(jié)合，但最近有研究人員利用晶體結(jié)構(gòu)首次發(fā)現(xiàn)Mterf1具有3個(gè)由環(huán)狀結(jié)構(gòu)隔開(kāi)的α螺旋結(jié)構(gòu)，這是與亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)模型相沖突的[8]。

研究發(fā)現(xiàn)[9-10]，轉(zhuǎn)錄RNA亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)基因A3243G位點(diǎn)的A突變?yōu)镚，會(huì)導(dǎo)致遺傳性線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征、老年性糖尿病、進(jìn)行性眼外肌麻痹等疾病的發(fā)生。同時(shí)Mterf1中間的結(jié)合位點(diǎn)A3243G的突變，使Mterf1與DNA的親和力降低，由此降低其轉(zhuǎn)錄終止的作用，對(duì)于其具體機(jī)制目前尚不明確。但降低Mterf1與DNA親和力的同時(shí)并不會(huì)降低重鏈啟動(dòng)子1/重鏈啟動(dòng)子2的比值，由此可推測(cè)Mterf1并不參與重鏈轉(zhuǎn)錄終止的調(diào)控。體外培養(yǎng)的細(xì)胞研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)Mterf1的作用是具有雙向性的，重組人Mterf1可完全封閉輕鏈的轉(zhuǎn)錄，對(duì)重鏈的影響卻不明顯，且Mterf1輕鏈結(jié)合位點(diǎn)的下游并沒(méi)有其他相關(guān)基因,因此說(shuō)明Mterf1主要負(fù)責(zé)的是輕鏈的轉(zhuǎn)錄終止[11]。人類(lèi)Mterf1在非磷酸化形式下即可發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄終止的作用，而在大鼠中的Mterf1則必須在磷酸化形式下才能夠發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄終止作用，但是其與mtDNA的結(jié)合在非磷酸化形式下即可實(shí)現(xiàn)[2]。

Mterf1不僅具有轉(zhuǎn)錄終止的作用，而且Martin等[3]研究發(fā)現(xiàn)，Mterf1同時(shí)與終止位點(diǎn)和重鏈啟動(dòng)子1結(jié)合，可產(chǎn)生線粒體DNA環(huán),后者能促使轉(zhuǎn)錄的不斷重復(fù)發(fā)生。敲除小鼠Mterf1基因?qū)嶒?yàn)顯示，敲除小鼠Mterf1基因?qū)π∈蠹?xì)胞線粒體rRNA水平以及線粒體的翻譯均不會(huì)產(chǎn)生影響。此外，Mterf1對(duì)mtDNA的復(fù)制過(guò)程也具有重要的作用，可以調(diào)節(jié)復(fù)制的終止[12]。

迄今為止，人們對(duì)于上述Mterf1相關(guān)作用的研究成果主要是基于體外培養(yǎng)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中Mterf1具有關(guān)鍵性的作用，是哺乳動(dòng)物線粒體蛋白合成的重要調(diào)控因子。

2Mterf2

Mterf2又稱(chēng)為人類(lèi)線粒體轉(zhuǎn)錄終止樣因子蛋白,目前僅在脊椎動(dòng)物中被發(fā)現(xiàn)，是最早發(fā)現(xiàn)定位于人細(xì)胞線粒體的多肽化合物[13]。

Mterf2基因是在比較血清培養(yǎng)細(xì)胞及血清饑餓細(xì)胞的基因表達(dá)差異的過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)的，該基因與人的Mterf蛋白序列上有52%左右的同源性，并具有Mterf家族共有的亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)。Mterf2基因定位于第12號(hào)染色體,具有3個(gè)外顯子，cDNA序列全長(zhǎng)1472 bp,可編碼由265個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)[14]。Mterf2基因主要在骨骼肌、心臟等人體代謝較旺盛的組織細(xì)胞中高表達(dá)，該基因?qū)儆诩?xì)胞增殖抑制基因。Mterf2對(duì)于細(xì)胞的生長(zhǎng)以及增殖具有負(fù)調(diào)控作用。Mterf2將細(xì)胞的增殖阻斷于G1期及S期之間[15]。Mterf2不僅調(diào)控mtDNA的轉(zhuǎn)錄終止，而且Mterf2是線粒體擬核的重要組成部分，同Mterf1、Mterf3一樣可結(jié)合在mtDNA的啟動(dòng)子區(qū)域，表明Mterf2也具有調(diào)控mtDNA的轉(zhuǎn)錄起始作用[16]。

研究發(fā)現(xiàn)，利用基因打靶技術(shù)敲除Mterf2的小鼠除心臟以外的其他組織細(xì)胞的線粒體數(shù)量均有增加[17]。同時(shí)在敲除Mterf2的小鼠組織中可見(jiàn)包括Mterf1、Mterf3、Mterf4在內(nèi)的與mtDNA轉(zhuǎn)錄有關(guān)的mRNA水平增加，通過(guò)免疫共沉淀分析，當(dāng)mtDNA存在時(shí)，Mterf1、Mterf2、Mterf3蛋白可間接相互作用，敲除Mterf2小鼠模型說(shuō)明Mterf2在mtDNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程中并不是必需的[18]。

另有相關(guān)研究證實(shí)[15]，將Mterf1與Mterf2基因分別轉(zhuǎn)染至HeLa細(xì)胞中，在血清饑餓培養(yǎng)的細(xì)胞中Mterf1表達(dá)水平較低，而在血清饑餓細(xì)胞培養(yǎng)后添加血清培養(yǎng)的細(xì)胞中，Mterf1的表達(dá)水平顯著增加。Mterf2的表達(dá)結(jié)果則與Mterf1明顯相反，可見(jiàn)兩者具有明顯的協(xié)調(diào)關(guān)系。目前Mterf2對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用機(jī)制還未見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道。

3Mterf3

Mterf1及Mterf2主要存在于脊椎動(dòng)物中。而在脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物，如小鼠、黑腹果蠅中還存在著Mterf1、Mterf2的同源蛋白Mterf3、Mterf4，這兩類(lèi)轉(zhuǎn)錄終止因子蛋白是多細(xì)胞Mterf基因的先祖[5]。Mterf3是由323個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)化合物，具有5個(gè)保守的線粒體轉(zhuǎn)錄終止因子基序,其中的3個(gè)表現(xiàn)為Mterf家族特有的亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)[19]。

Mterf3是Mterf家族最保守的成員[20]，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，分別敲除Mterf2和Mterf3的小鼠，其氧化磷酸化的能力均表現(xiàn)為不同程度的降低趨勢(shì)，但是敲除Mterf2的小鼠線粒體mRNA 拷貝數(shù)降低[17]，而敲除Mterf3的小鼠mRNA拷貝數(shù)則上升[21]，證明核編碼的Mterf3是一種轉(zhuǎn)錄負(fù)性調(diào)控因子。

Mterf3在胚胎的發(fā)育過(guò)程中不可或缺，另有實(shí)驗(yàn)報(bào)道[2]，純合子小鼠胚胎在敲除Mterf3基因后可導(dǎo)致發(fā)育的延遲并在妊娠過(guò)程中死亡。Mterf3在心臟、骨骼肌等特異性組織中的失活將會(huì)導(dǎo)致異常的mtDNA轉(zhuǎn)錄，嚴(yán)重的呼吸鏈缺陷以及氧化磷酸化活性降低等現(xiàn)象產(chǎn)生，目前推測(cè)其可能的原因是mtDNA轉(zhuǎn)錄量的不平衡性造成的[22]。Mterf3通過(guò)結(jié)合mtDNA 啟動(dòng)子區(qū)而抑制轉(zhuǎn)錄過(guò)程，缺失Mterf3的細(xì)胞mtDNA兩條鏈的轉(zhuǎn)錄起始活性均有增加，啟動(dòng)子附近的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生積聚效應(yīng)[21]。此外，Mterf3可特異性結(jié)合到16S核糖體RNA，調(diào)控核糖體的生物合成，缺失Mterf3的小鼠組裝核糖體大亞基的水平呈明顯降低趨勢(shì)[22]。

Mterf3這一因子主要抑制mtDNA的表達(dá)，通過(guò)減少呼吸酶的產(chǎn)生而降低細(xì)胞能量的合成，關(guān)于Mterf3的研究可為糖尿病、心臟病、帕金森病等疾病的治療開(kāi)辟新思路。

4Mterf4

通過(guò)系統(tǒng)發(fā)生方法鑒定發(fā)現(xiàn)了Mterf家族的最后一個(gè)成員——Mterf4(又稱(chēng)Mterfd2)，Mterf4定位顯示該蛋白定位于線粒體,為線粒體結(jié)合蛋白，是一種高度保守的哺乳動(dòng)物蛋白化合物，具有Mterf家族特征性的結(jié)構(gòu)——亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)。Mterf4基因相關(guān)結(jié)構(gòu)特征可在美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心基因庫(kù)中找到，Mterf4基因位于1號(hào)染色體，基因組全長(zhǎng)6.7 kb，含有4個(gè)外顯子，編碼由346個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)化合物。該基因與母系遺傳的線粒體相關(guān)。Mterf4對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)具有正性調(diào)控作用，當(dāng)其表達(dá)抑制時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞的失活甚至死亡。

相關(guān)研究表明[23]，通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)使HeLa細(xì)胞過(guò)表達(dá)Mterf4基因，其結(jié)果是線粒體基因組從復(fù)制水平到轉(zhuǎn)錄水平，線粒體的功能、活性以及細(xì)胞生長(zhǎng)均未表現(xiàn)出明顯的影響。相反，基因表達(dá)下調(diào)后，從線粒體基因組的復(fù)制到轉(zhuǎn)錄水平，線粒體的功能、活性以及細(xì)胞生長(zhǎng)則會(huì)產(chǎn)生明顯的負(fù)性效應(yīng)。這一現(xiàn)象說(shuō)明Mterf4基因在正常的表達(dá)水平下已足以維持線粒體的生化功能。Yu等[24]報(bào)道,敲除Mterf4的HeLa細(xì)胞可導(dǎo)致亞-G1期細(xì)胞的積聚以及細(xì)胞的死亡，表明Mterf4是通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體的轉(zhuǎn)錄及翻譯而促進(jìn)細(xì)胞的增殖。體外RNA免疫沉淀分析發(fā)現(xiàn)，Mterf4易與7sRNA、12sRNA、16sRNA產(chǎn)生交聯(lián)，Mterf4可按照一定的比例與RNA甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN4形成復(fù)合物[25-26]，并與核糖體大亞基相結(jié)合后產(chǎn)生化學(xué)效應(yīng)，缺少M(fèi)terf4可導(dǎo)致核糖體組裝障礙以及蛋白產(chǎn)量的減少[27]，說(shuō)明Mterf4是哺乳動(dòng)物線粒體蛋白翻譯的重要調(diào)控因子。

5無(wú)脊椎動(dòng)物Mterf

在無(wú)脊椎動(dòng)物中也存在Mterf，即海膽中線粒體DNA結(jié)合蛋白(mitochondrial DNA binding protein,mtDBP)和果蠅Mterf(drosophila mitochondrial transcription termination factor,DmTTF)。兩者并不隸屬于Mterf家族的任何一個(gè)亞族，但它們與Mterf1～4高度同源，具有相似的結(jié)構(gòu)特性及功能，因此mtDBP和DmTTF仍然屬于Mterf家族的成員。它們同mtDNA 的結(jié)合位點(diǎn)不盡相同，但與mtDNA結(jié)合后都可通過(guò)阻止線粒體RNA聚合酶的遷移而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄的終止。

mtDBP在mtDNA中具有兩段識(shí)別序列，一段位于非編碼區(qū)，另一段則位于NADH脫氫酶亞基5與NADH脫氫酶亞基6 基因相交界區(qū)域。最新的研究發(fā)現(xiàn)，mtDBP是一種具有雙功能的極性終止因子，mtDBP以二聚體的形式作為功能單位，通過(guò)兩種可能的模式(即序列依賴(lài)性及蛋白依賴(lài)性機(jī)制機(jī)制)[2]對(duì)mtDNA的轉(zhuǎn)錄終止發(fā)揮作用，此外mtDBP又是一種解旋酶，通過(guò)其負(fù)向解旋酶活性對(duì)mtDNA的復(fù)制發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用[28-29]。

DmTTF在mtDNA中同樣具有兩段識(shí)別序列，一段位于NADH脫氫酶亞基3與NADH脫氫酶亞基5基因交界處，另一段則位于細(xì)胞色素B與NADH脫氫酶亞基1基因相交界區(qū)域[30-31]，通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)的方法研究DmTTF表明，DmTTF具有調(diào)控果蠅mtDNA轉(zhuǎn)錄生成多順?lè)醋觤RNA的作用[32]，但是目前DmTTF對(duì)于mtDNA復(fù)制的影響尚不明確，仍需要進(jìn)一步的探究[33]。

6植物Mterf

在植物中也存在大量的Mterf蛋白，如在衣藻中發(fā)現(xiàn)的Moc1、擬南芥中發(fā)現(xiàn)的Soldat10等，它們也具有Mterf家族的一般特征[34-35]，但其某些具體的機(jī)制目前還知之甚少，需要進(jìn)一步的研究。

7小結(jié)

近年來(lái)，人們對(duì)于Mterf家族的研究不斷深入，但主要集中于mtDNA結(jié)合位點(diǎn)以及線粒體轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用方面，對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)的影響及其作用機(jī)制還需要更進(jìn)一步的探究。隨著分子生物學(xué)以及細(xì)胞遺傳學(xué)的發(fā)展，關(guān)于Mterf蛋白家族的研究可作為一種新的切入點(diǎn)，將其與臨床研究相結(jié)合，深入探討其功能與疾病的關(guān)系，為線粒體相關(guān)疾病的診斷及治療開(kāi)辟一條新的思路，這對(duì)于人類(lèi)線粒體醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有重要意義。

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Current Situation and Progression in the Research of Mitochondrial Transcription Termination Factor FamilyWULi-fu，LINChun-long. (DepartmentofRespiratory,theSecondPeople′HospitalofYueyang,UniversieyofSouthChina,Yueyang414000,China)

Abstract:Mitochondrial transcription termination factor(Mterf) is a key regulator in the genetic transcription and replication of mitochondrial DNA.It plays a major role in transcription termination,and is also involved in the regulation of mitochondrial initiation.With the deepening of research of the mitochondrial gene transcriptional regulatory mechanisms and human mitochondrial disease,the functions and characteristics of Mterf has gradually become a new hot spot,and some findings have been achieved.Mterf family is a multifunctional protein family,which consists of four members based on the different structural characteristics,respectively named Mterf1-4.

Key words:Mitochondrial transcription termination factor; Mitochondrial DNA; Transcription

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-05-10編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.011

中圖分類(lèi)號(hào)：R34

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3870-04