閆勝男, 劉富萍, 李 賀, 王舒煜, 張 琦 綜述; 張志民 審校

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院, 吉林 長(zhǎng)春 130000)

縫隙連接蛋白及其在牙髓組織中的表達(dá)和作用

閆勝男, 劉富萍, 李 賀, 王舒煜, 張 琦 綜述; 張志民 審校

(吉林大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院, 吉林 長(zhǎng)春 130000)

縫隙連接作為電突觸的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及相鄰細(xì)胞間的通訊通道，近年來(lái)倍受關(guān)注, 其主要組成蛋白——縫隙連接蛋白參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展，從而為預(yù)防和治療疾病提供了重要的依據(jù)。本文就縫隙連接蛋白及其在牙髓組織中的表達(dá)和作用作一綜述。

縫隙連接蛋白; 縫隙連接; 炎癥; 牙髓組織

[DOI] 10.15956/j.cnki.chin.j.conserv.dent.2015.12.013

[Chinese Journal of Conservative Dentistry,2015,25(12): 754]

縫隙連接蛋白(connexin,Cx)廣泛存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)，目前已發(fā)現(xiàn)的人類基因編碼的Cx有21種亞型，主要根據(jù)其分子量大小進(jìn)行命名，如分子量為26、32、43 KD者，則命名為Cx26、Cx32、Cx43[1]。Cx除參與細(xì)胞自身的生長(zhǎng)、分裂、分化及凋亡等過(guò)程外，其所介導(dǎo)的縫隙連接通道(gap junction channel,GJC)在調(diào)節(jié)細(xì)胞間的信息交流過(guò)程中也有重要作用。臨床上很多研究均發(fā)現(xiàn)，Cx可調(diào)節(jié)基因的表達(dá)及細(xì)胞遷移，與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、創(chuàng)面愈合、瘢痕形成、心血管疾病、腫瘤及神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。目前，關(guān)于Cx與牙生長(zhǎng)、發(fā)育及齲損發(fā)生發(fā)展等的關(guān)系在國(guó)外已有初步研究，國(guó)內(nèi)尚未有這方面的報(bào)道。本文就Cx及其在牙髓組織中的表達(dá)和作用作一綜述。

1 縫隙連接(gap junction，GJ)概述

1.1 GJ的結(jié)構(gòu)

GJ是指相鄰細(xì)胞間的跨膜通道，其所構(gòu)成的細(xì)胞縫隙連接通訊(gap junction intercellular communication, GJIC)能夠調(diào)節(jié)各種生理過(guò)程。自Robertson[2]于1963年首先詳細(xì)描述了細(xì)胞間存在著一個(gè)呈六角形排列的格子(lattice)，即縫隙連接以后，許多學(xué)者都對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行了大量研究，到上世紀(jì)80年代對(duì)GJ的認(rèn)識(shí)已相當(dāng)深入。GJ由一對(duì)連接小體(hemichannel)組成，兩個(gè)連接小體分別貫穿于相鄰細(xì)胞相對(duì)的細(xì)胞膜中，每個(gè)連接小體均由6個(gè)連接蛋白(connexin)分子聚合而成(6個(gè)鏈接蛋白分子呈環(huán)行排列，并在中間形成小孔)。6個(gè)相同的連接蛋白可組成連接小體的同源聚合體，而6個(gè)不同的連接蛋白則可組成連接小體的異源聚合體。一對(duì)連接小體相互對(duì)合，即可利用各自的小孔共同構(gòu)成孔道結(jié)構(gòu)，即縫隙連接通道，可允許小分子物質(zhì)和離子自由進(jìn)出[3]。Cx及其介導(dǎo)的縫隙連接結(jié)構(gòu)如圖1[4]所示。

連接蛋白分子結(jié)構(gòu)包括4個(gè)跨膜區(qū)域，4個(gè)細(xì)胞外環(huán)(EL1～2)和1個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)(CL)，兩端分別是胞內(nèi)側(cè)的氨基(NT)和羧基(CT)

圖1 Cx及其介導(dǎo)的縫隙鏈接結(jié)構(gòu)

1.2 GJ的功能

GJ可在細(xì)胞間傳遞離子、小分子等代謝物質(zhì)及次級(jí)信使，且具有傳導(dǎo)快、低阻抗、延擱時(shí)間短等特點(diǎn)。近期研究發(fā)現(xiàn)，GJ并不僅是細(xì)胞間物質(zhì)傳遞的通道，除參與細(xì)胞間活動(dòng)的協(xié)調(diào)、信息傳遞以及神經(jīng)脈沖的傳導(dǎo)生成、蔓延和調(diào)控過(guò)程外，還可過(guò)濾電信號(hào)，與細(xì)胞的代謝和分化、物質(zhì)的運(yùn)輸和電興奮的傳導(dǎo)等均有密切關(guān)系；其在胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、組織再生及腫瘤中均起著重要的作用[3，5]。目前已證實(shí)，采用化學(xué)方法抑制GJIC的功能后，可影響細(xì)胞周期；在小鼠脂肪細(xì)胞培養(yǎng)中使用GJ阻滯劑18-α甘草次酸、庚醇或生胃酮時(shí)，能抑制克隆過(guò)程中的細(xì)胞有絲分裂過(guò)程；在人類肺成纖維細(xì)胞培養(yǎng)中使用順鉑，則可誘導(dǎo)GJC在細(xì)胞的 G1/S 期時(shí)關(guān)閉，從而使p53表達(dá)增多并誘導(dǎo)細(xì)胞早衰[4]。

2 Cx的作用

2.1 Cx的結(jié)構(gòu)

Cx是一種跨膜蛋白，首先在細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成并在高爾基體聚合成半通道，然后再通過(guò)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜。目前在哺乳動(dòng)物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)的Cx有20余種亞型，它們共享1個(gè)分子結(jié)構(gòu)，即4個(gè)跨膜區(qū)域、2個(gè)細(xì)胞外環(huán)和1個(gè)細(xì)胞內(nèi)環(huán)，兩端分別是胞內(nèi)側(cè)的氨基和羧基，通常在細(xì)胞膜的特定區(qū)域以六聚體形式形成GJC及連接蛋白半通道，并允許分子量小于1 KD 的小分子物質(zhì)如 Ca2+、NAD+、ATP等自由通過(guò)，從而形成縫隙連接的細(xì)胞間通訊功能(GJIC)[4-6]。

2.2 Cx的非通訊功能

臨床研究發(fā)現(xiàn)，Cx43表達(dá)可影響縫隙連接的形成和功能，如Cx43表達(dá)上調(diào)可增強(qiáng)縫隙連接的通訊功能[7]。目前已證實(shí)，Cx43在心肌缺血預(yù)處理中有心肌保護(hù)作用[1]。近年來(lái)，對(duì)Cx家族的研究范圍已經(jīng)擴(kuò)展到心臟以外的其他器官。臨床研究表明，在腫瘤(如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他癌癥)的組織中，可觀察到Cx的表達(dá)缺乏或異常，根據(jù)已有的相關(guān)研究成果猜測(cè)，Cx可通過(guò)傳輸信號(hào)分子及調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移和凋亡而抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并認(rèn)為這種對(duì)癌癥的影響行為可能取決于Cx本身，而不是細(xì)胞間的耦合[8]。有學(xué)者將新生小鼠的純化施萬(wàn)細(xì)胞與坐骨神經(jīng)膠質(zhì)生長(zhǎng)因子2(GGF2，Nrg1的同種類型)共同培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在初代培養(yǎng)中可見(jiàn)Cx32表達(dá)上調(diào)；若敲除小鼠施萬(wàn)細(xì)胞中的Cx32基因，則僅對(duì)促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的GGF2因子有較小的回應(yīng)，也未增加施萬(wàn)細(xì)胞間的電耦合[5]。以上結(jié)果說(shuō)明，Cx32的表達(dá)異常與否與細(xì)胞分裂有直接作用，并進(jìn)一步證實(shí)Cx本身對(duì)癌癥有影響作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，阻止Cx43表達(dá)能降低小鼠P19癌細(xì)胞系神經(jīng)元的發(fā)育成熟速度，表明Cx43在神經(jīng)系統(tǒng)成熟中起核心作用[9]。目前已明確，Cx43除對(duì)大腦細(xì)胞的遷移有影響作用，還能加速傷口肉芽組織的形成和重塑，從而促進(jìn)組織愈合[2]。

2.3 Cx在炎癥中的作用及可能的機(jī)制

炎癥是一系列復(fù)雜的病理過(guò)程，包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、趨化因子的釋放，以及中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎細(xì)胞由血液向組織間隙的遷移，這些過(guò)程均需要細(xì)胞間通訊功能的協(xié)調(diào)和參與，而縫隙連接所形成的跨膜通道則可為鄰近細(xì)胞提供直接的物質(zhì)信息交換途徑[10]。在缺氧環(huán)境、細(xì)胞因子和其他因素的作用下，有學(xué)者假設(shè)線粒體Cx43可激活白細(xì)胞并使活性氧ROS大量生成。大量ROS可以激活氧化還原反應(yīng)敏感的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和轉(zhuǎn)錄因子,使之參與炎癥反應(yīng)的始動(dòng)。這些轉(zhuǎn)錄因子包括NF-KB、activator protein(AP)-l, 它們可通過(guò)對(duì)粘附分子和炎癥性細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)控而引起基因表達(dá)編碼蛋白，以適應(yīng)機(jī)體的缺氧和炎癥反應(yīng)；而炎癥反應(yīng)又可激活內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板，從而使這些活化的細(xì)胞通過(guò)表達(dá)粘附分子和促炎癥反應(yīng)因子引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和功能障礙[11-12]。以上過(guò)程可能就是Cx43的表達(dá)在炎性疾病中的作用機(jī)理。

3 Cx與牙髓組織

3.1 牙髓組織

牙髓是來(lái)源于外胚間葉的疏松結(jié)締組織，位于牙本質(zhì)所形成的髓腔內(nèi)，具有形成牙本質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)、感覺(jué)、防御和修復(fù)等功能。牙髓組織中含有細(xì)胞、神經(jīng)、血管、淋巴管和其他細(xì)胞外基質(zhì)，可分為4層，即靠近牙本質(zhì)的成牙本質(zhì)細(xì)胞層、緊鄰成牙本質(zhì)細(xì)胞層的乏細(xì)胞層(又稱Weil層)、無(wú)細(xì)胞內(nèi)側(cè)的多細(xì)胞層和牙髓中央?yún)^(qū)的固有牙髓(也稱髓核)。牙髓中的細(xì)胞主要有成牙本質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、組織細(xì)胞、未分化間充質(zhì)細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞等[13]。其中，成纖維細(xì)胞是牙髓中的主要細(xì)胞，故又稱牙髓細(xì)胞，具有合成膠原蛋白、膠原蛋白酶、蛋白聚糖及糖胺聚糖等功能。當(dāng)前期牙本質(zhì)受到刺激時(shí)，牙髓多細(xì)胞區(qū)的成纖維細(xì)胞(dental pulp fibroblasts，DPFs)可分化為成牙本質(zhì)細(xì)胞并形成修復(fù)性牙本質(zhì)[14]；若刺激進(jìn)一步加重，則可使牙髓組織充血，甚至發(fā)展為牙髓炎；當(dāng)牙髓由于感染等發(fā)生炎癥時(shí)，則難以完全的修復(fù)性再生，這對(duì)臨床牙髓病的治療具有參考價(jià)值[13]。

3.2 Cx在牙髓組織中的表達(dá)及定位

Koling等[15]采用冷凍斷裂實(shí)驗(yàn)及電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，GJ存在于成牙本質(zhì)細(xì)胞間及成牙本質(zhì)細(xì)胞與鄰近成牙本質(zhì)細(xì)胞層的細(xì)胞間。大量GJ可通過(guò)提供細(xì)胞間信號(hào)分子通道，以維持統(tǒng)一的細(xì)胞活動(dòng)，并使之形成均勻一致的前期牙本質(zhì)層，在牙齒發(fā)育過(guò)程中起重要作用[13]。Beyer等[16](1989)研究發(fā)現(xiàn)，Cx43在成纖維細(xì)胞中有表達(dá)。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞中除表達(dá)Cx43外，還有其他Cx的表達(dá)。Fried等[17]采用免疫組化的方法研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，老鼠牙髓組織在發(fā)育過(guò)程中及受傷時(shí)均有Cx26、Cx32、Cx43的表達(dá)；在早期分化階段，即成釉細(xì)胞合成和分泌釉基質(zhì)蛋白時(shí)有Cx32和Cx43的表達(dá)，其中Cx32主要在上皮細(xì)胞中表達(dá)，而Cx43則廣泛分布于上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞中，并同時(shí)還表達(dá)于分化期和功能型(即能分泌牙本質(zhì)基質(zhì))的成牙本質(zhì)細(xì)胞中。而在成年老鼠的牙中，僅觀察到Cx26和 Cx43在成牙本質(zhì)細(xì)胞層呈或低或高水平的表達(dá)，并未發(fā)現(xiàn)有Cx32的表達(dá)。

3.3 Cxs在牙髓組織中的作用

Cxs是以分子量為基礎(chǔ)命名的跨膜蛋白家族，在不同的組織中均有表達(dá)，最初以形成細(xì)胞間通道——縫隙連接而聞名。GJ所介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊功能在維持和調(diào)節(jié)正常牙體組織生長(zhǎng)過(guò)程中有重要作用[17]。Fried等[18]報(bào)道，在老鼠牙髓的發(fā)育期、發(fā)育完成期及病理狀態(tài)下均有Cx的表達(dá)，說(shuō)明Cx可能與牙髓組織的生長(zhǎng)、發(fā)育及病理生理等過(guò)程有關(guān)。Ibuki N等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在牙髓組織中有Cx32和Cx43的雙重表達(dá)，特別是在多細(xì)胞區(qū)的DPFs中Cx32表達(dá)更強(qiáng)烈；從而可推測(cè)：牙髓多細(xì)胞區(qū)的DPFs可產(chǎn)生一些蛋白質(zhì)并能誘導(dǎo)牙髓多細(xì)胞區(qū)的細(xì)胞分化為成牙本質(zhì)細(xì)胞,而Cx32在多細(xì)胞區(qū)的高表達(dá)則說(shuō)明其可保護(hù)牙髓組織免受來(lái)自牙本質(zhì)小管的各種刺激,以防齲損的發(fā)生。Centeno等[17]通過(guò)控制幼鼠飲用水中的氟濃度以模擬氟斑牙的形成，經(jīng)半定量RT-PCR技術(shù)和堿性磷酸酶活性測(cè)定發(fā)現(xiàn)，氟能改變小鼠切牙牙髓組織中不同類型Cxs的表達(dá)水平及堿性磷酸酶(ALP)活性；提示，相關(guān)Cxs的表達(dá)可能參與調(diào)整離子和小分子物質(zhì)在細(xì)胞間傳遞的滲透率，并通過(guò)控制和維持體內(nèi)蛋白質(zhì)的基因表達(dá)平衡來(lái)適應(yīng)體內(nèi)氟含量的增高，從而影響牙的礦化。

3.4 Cx43

目前，研究Cx43相關(guān)的報(bào)道較多。Imad About等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在牙發(fā)育中，Cx43主要定位于上皮細(xì)胞和間葉細(xì)胞，并與細(xì)胞的分化程度相關(guān)。Cx43在正常恒牙的成牙本質(zhì)細(xì)胞及其分化過(guò)程中均有表達(dá)，而在齲損的成牙本質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)量則明顯上調(diào)，說(shuō)明其可能與修復(fù)性牙本質(zhì)的形成有關(guān)。現(xiàn)已證實(shí)，Cx43介導(dǎo)的縫隙連接在硬組織形成過(guò)程中起重要作用，它們?cè)诮M織發(fā)育過(guò)程中可允許小于1.2 KD的小分子包括細(xì)胞內(nèi)Ca2+自由通過(guò)。有研究發(fā)現(xiàn)，Cx43的表達(dá)上調(diào)先于牙的發(fā)育及骨的形成，若在小鼠胚胎時(shí)期禁止Cx43的表達(dá)，則可導(dǎo)致所有類型骨的發(fā)育和礦化且出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，并可使牙的發(fā)育和萌出延遲；提示，Cx43在骨髓、牙髓干細(xì)胞的分化及礦化過(guò)程中起著重要的作用[20]。

Murakami等[21](2001)研究發(fā)現(xiàn)，Cx43在小鼠切牙的成牙本質(zhì)細(xì)胞和牙髓細(xì)胞中均有表達(dá)，表明Cx43在年輕成牙本質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)。Murakami[22]采用免疫電鏡檢測(cè)成牙本質(zhì)細(xì)胞中的Cx43時(shí)發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞胞體間及細(xì)胞代謝過(guò)程中均存在由Cx43介導(dǎo)的縫隙連接；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，這種結(jié)構(gòu)只存在于成牙本質(zhì)細(xì)胞的代謝過(guò)程中，而在施萬(wàn)細(xì)胞或神經(jīng)纖維中則未發(fā)現(xiàn)此結(jié)構(gòu)。近年來(lái)有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)[23]，Cx43在細(xì)胞循環(huán)中可能是一種負(fù)調(diào)節(jié)蛋白，可通過(guò)其負(fù)調(diào)節(jié)作用而抑制細(xì)胞的過(guò)度繁殖。另有研究發(fā)現(xiàn)，老鼠牙髓組織細(xì)胞間所存在的由Cx43介導(dǎo)的GJ與堿性磷酸酶活性有關(guān)，當(dāng)牙本質(zhì)敏感及疼痛時(shí)，成牙本質(zhì)細(xì)胞中有Cx43的表達(dá)并伴隨有信號(hào)傳導(dǎo)及ATP釋放；說(shuō)明Cx43在牙髓激惹狀態(tài)中有重要作用，并可作為牙髓細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及磷酸酶活性等的標(biāo)志[24-25]。

4 小結(jié)

GJ是細(xì)胞間物質(zhì)交換特有的跨膜通路，Cx作為組成此通路的主要蛋白近年來(lái)備受關(guān)注，并在不同組織和器官中均發(fā)現(xiàn)有不同類型的Cx的存在；而且其表達(dá)異常與生長(zhǎng)、發(fā)育及多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。關(guān)于Cx與疾病的關(guān)系，在心肌缺血及腫瘤方面的研究較多，并發(fā)現(xiàn)Cx在參與疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中有不同的機(jī)制。迄今為止，已有國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)牙髓組織中也含有Cx43、Cx32和Cx26，并發(fā)現(xiàn)這些Cx與牙髓組織的發(fā)育、分化及病理生理過(guò)程關(guān)系密切。但關(guān)于Cx是否參與牙髓炎癥的發(fā)生、發(fā)展及其具體作用機(jī)制，目前尚未有學(xué)者研究報(bào)道，如果能明確Cx的作用機(jī)制，將會(huì)在攻克牙髓炎方面邁進(jìn)一大步。

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Connexin proteins and research progress on connexins of dental pulp

YAN Sheng- nan, LIU Fu- ping, LI He, WANG Shu- yu, ZHANG Qi, ZHANG Zhi- min

(SchoolandHospitalofStomatology,JilinUniversity,Changchun130000,China)

Gap junction has attracted more and more attention in recent years because it plays the basic roles in electrical synapse structure and intercellular channel of communication. Connexins, the main composite proteins of gap junction, have been reported to be involved in the development of many diseases. This article reviews the research progress on connexins and the relationship between connexins and dental pulp.

connexin; gap junction; inflammation; dental pulp

2015-03-31

國(guó)家自然基金項(xiàng)目(81170945)

閆勝男(1989-)，女，漢族，河南商丘人。碩士生(導(dǎo)師：張志民)

張志民，E-mail：zhangzm1964@sina.com

R780.2

A

1005-2593(2015)12-0754-04