孫樹(shù)森，馬翔，趙志剛

1.美國(guó)西新英格蘭大學(xué)藥學(xué)院，美國(guó) 馬薩諸塞 01119；2.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

在過(guò)去的2014年中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了41個(gè)新分子實(shí)體(New molecular entity)和新的治療用生物制品(New therapeutic biological products)。本系列文章將對(duì)這些新藥按醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹和評(píng)價(jià)，并簡(jiǎn)要總結(jié)其在相應(yīng)治療領(lǐng)域的地位。本文將介紹和評(píng)價(jià)其中的2個(gè)心血管系統(tǒng)疾病治療藥物、3個(gè)呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物和4個(gè)糖尿病治療藥物。

1 心血管系統(tǒng)疾病治療藥物

1.1 沃拉帕沙 沃拉帕沙(Vorapaxar)是一種在血小板上表達(dá)的蛋白酶激活受體-1(PAR-1)的可逆性拮抗劑，與阿司匹林和/或氯吡格雷聯(lián)合使用可降低有心肌梗死或外周動(dòng)脈疾病病史患者發(fā)生血栓性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示該藥可降低心血管死亡、心肌梗死、卒中和急性冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率。沃拉帕沙是口服片劑，服用后1～2h達(dá)血藥濃度峰值。通過(guò)CYP3A4和CYP2J2代謝消除，應(yīng)避免與CYP3A的強(qiáng)抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、波普瑞韋、特拉匹韋、泰利霉素和考尼伐坦)或CYP3A的強(qiáng)誘導(dǎo)劑(如利福平、卡馬西平、圣約翰草和苯妥英)同時(shí)使用。主要排泄途徑是通過(guò)糞便排泄，末端消除半衰期為8d。

FDA對(duì)沃拉帕沙的批準(zhǔn)是基于1個(gè)長(zhǎng)達(dá)3年的多國(guó)家參加的Ⅲ期雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)(TRA 2oP-TIM I 50)[1]。該試驗(yàn)納入26449例患有外周動(dòng)脈疾病、心肌梗死或缺血性卒中病史患者，患者被隨機(jī)分為沃拉帕沙或安慰劑組(每一組患者同時(shí)服用標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療藥物)。2年后，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)督委員會(huì)(DSMB)建議缺血性腦卒中病史患者停止繼續(xù)服用沃拉帕沙，因?yàn)樵谶@類患者中發(fā)現(xiàn)其使用增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，所有其他患者試驗(yàn)則繼續(xù)進(jìn)行。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，根據(jù)意向性治療分析，包括卒中患者，沃拉帕沙相比于安慰劑顯著降低了心血管死亡、心肌梗死或卒中(主要復(fù)合療效終點(diǎn))[9.3 % vs 10.5 %；RR：0.87；95 % CI：0.80-0.94；P<0.001]。在心肌梗死亞組中，對(duì)于17779名心肌梗死病史患者研究結(jié)果表明，沃拉帕沙相比于安慰劑顯著降低了主要終點(diǎn)(8.1 % vs 9.7 %；RR：0.80；95 % CI：0.72-0.89；P<0.0001)[2]。在外周動(dòng)脈疾病亞組中，3787例外周動(dòng)脈疾病患者研究結(jié)果表明，沃拉帕沙并不比安慰劑更有效的預(yù)防初級(jí)終點(diǎn)事件，但它顯著降低了由于急性肢體缺血的住院比率(2.3 % vs 3.9 %；RR：0.58；95 % CI：0.39-0.86；P=0.006)和外周動(dòng)脈血管重建術(shù)(18.4 % vs 22.2 %；RR：0.84；95 % CI：0.73-0.97；P= 0.017)[3]。

沃拉帕沙有出血風(fēng)險(xiǎn)黑框警告，禁忌證包括既往卒中病史、短暫性腦缺血發(fā)作、顱內(nèi)出血以及活動(dòng)性出血等。臨床試驗(yàn)中沃拉帕沙比安慰劑有顯著增加的中度或嚴(yán)重出血(4.2 % vs 2.5 %)和顱內(nèi)出血(1.0 % vs 0.5 %)。應(yīng)避免與華法林或其他抗凝血藥聯(lián)合使用，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。其他主要的不良反應(yīng)是貧血、抑郁癥和皮疹。沃拉帕沙在FDA妊娠藥物分級(jí)中為B類，應(yīng)避免在哺乳期使用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。嚴(yán)重肝功能受損患者慎用。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：心臟病患者具有更高的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，包括心肌梗死、卒中和心血管疾病造成的死亡。所有急性冠脈綜合征患者，不論是否接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，都應(yīng)接受1年期雙重抗血小板(DAPT)治療，阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑(氯吡格雷、普拉格雷或替卡格雷)。與氯吡格雷相比，普拉格雷和替卡格雷更有效，但有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)。外周動(dòng)脈疾病患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是單用阿司匹林，如果患者不耐受阿司匹林，可以使用氯吡格雷。盡管使用阿司匹林聯(lián)合P2Y12抑制劑治療，血小板仍然可能活化，因而可以解釋DAPT標(biāo)準(zhǔn)治療下動(dòng)脈粥樣硬化復(fù)發(fā)事件。凝血酶是最有效的血小板活化抑制劑，通過(guò)蛋白酶激活受體直接作用于血小板。沃拉帕沙是首個(gè) PAR-1拮抗劑家族的抗血小板藥物，通過(guò)作用于與阿司匹林、P2Y12抑制劑不同的機(jī)制，來(lái)抑制與凝血酶相關(guān)的血小板聚集[4]。尚無(wú)關(guān)于沃拉帕沙作為單藥治療或替代P2Y12抑制劑二線治療地位的臨床研究。在心梗后患者藥物治療中，沃拉帕沙不應(yīng)代替阿司匹林或P2Y12抑制劑，而應(yīng)當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物(阿司匹林和/或氯吡格雷)聯(lián)合使用。沃拉帕沙與其他抗血小板藥物聯(lián)用的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。沃拉帕沙聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療(阿司匹林和/或氯吡格雷)是否優(yōu)于阿司匹林和普拉格雷或阿司匹林和替卡格雷聯(lián)合治療仍有待研究[5]。

1.2 屈昔多巴 屈昔多巴(D roxidopa)批準(zhǔn)用于成人神經(jīng)源性體位性低血壓(Neurogenic orthostatic hypotension，NOH)的治療。NOH可導(dǎo)致患者直立傾斜或站立時(shí)血壓下降從而引起頭暈、頭昏、視力模糊、疲勞和昏厥等致衰癥狀。NOH源于患者初級(jí)自主神經(jīng)衰竭(帕金森氏病、多系統(tǒng)萎縮和純自主神經(jīng)衰竭)，多巴胺β-羥化酶缺乏或非糖尿病植物神經(jīng)病變，NOH是一種罕見(jiàn)的、慢性疾病。屈昔多巴對(duì)NOH的治療作用的確切機(jī)制尚不清楚，其中之一可能是藥物經(jīng)多巴脫羧酶直接代謝為去甲腎上腺素，進(jìn)而通過(guò)誘導(dǎo)外周動(dòng)脈和靜脈血管收縮增加血壓。FDA通過(guò)快速審批程序批準(zhǔn)屈昔多巴上市，該程序?qū)τ谇舳喟瓦m應(yīng)證的批準(zhǔn)僅是基于其短期緩解頭暈的臨床療效數(shù)據(jù)，這些短期數(shù)據(jù)預(yù)示其可能具有良好的緩解頭暈的長(zhǎng)期療效?？焖賹徟绦蚩蔀榛颊咛峁┘毙璧闹委熕幬?，與此同時(shí)藥廠應(yīng)進(jìn)行藥物長(zhǎng)期治療的臨床試驗(yàn)，繼續(xù)對(duì)藥物的長(zhǎng)期療效進(jìn)行驗(yàn)證。屈昔多巴的有效性是建立在兩個(gè)歷時(shí)兩周的臨床試驗(yàn)。與安慰劑組相比，NOH患者服用治療藥物后癥狀得到改善并提高了日?；顒?dòng)能力。屈昔多巴超過(guò)2周的治療效果尚不確定。應(yīng)對(duì)患者定期評(píng)估以確定該藥可否繼續(xù)改善患者的癥狀[6]。臨床試驗(yàn)中患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、頭暈、惡心、血壓升高和疲勞。黑框警告警示屈昔多巴具有導(dǎo)致患者平躺血壓升高的風(fēng)險(xiǎn)(仰臥位高血壓)。該風(fēng)險(xiǎn)在有原發(fā)性自主神經(jīng)功能障礙患者中很常見(jiàn)，并可導(dǎo)致卒中事件發(fā)生。應(yīng)提醒患者睡眠時(shí)需抬高頭部和上身。在治療之前和治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)仰臥血壓，在增加劑量時(shí)應(yīng)更頻繁監(jiān)測(cè)血壓。

屈昔多巴起始劑量為每次100mg，每日3次；最高每次600mg，每日3次。屈昔多巴是FDA妊娠藥物分級(jí)C類，應(yīng)避免在哺乳期婦女中使用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。藥物及其活性代謝產(chǎn)物經(jīng)腎清除，嚴(yán)重腎功能受損患者臨床使用經(jīng)驗(yàn)有限。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：NOH治療的目標(biāo)是改善患者癥狀而不是恢復(fù)正常的血壓，手段包括藥物和非藥物治療。藥物治療包括早前FDA批準(zhǔn)的α1受體激動(dòng)劑米多君(Midodrine)。米多君于1996年獲批用于NOH，其療效僅基于其對(duì)NOH患者站立收縮壓的改善(1分鐘站立收縮壓)，其對(duì)患者癥狀改善和提高日常生活活動(dòng)能力的臨床療效需開(kāi)展相應(yīng)的臨床研究來(lái)評(píng)估。相關(guān)臨床試驗(yàn)在2012年才開(kāi)展，尚無(wú)結(jié)果[7]。鑒于這種情況，F(xiàn)DA目前要求治療體位性低血壓的藥物，臨床療效終點(diǎn)應(yīng)是患者癥狀的改善，而不僅僅是站立收縮壓的變化。臨床試驗(yàn)表明，屈昔多巴短期使用可增加站立收縮壓并改善NOH患者癥狀。屈昔多巴和米多君均具有增加患者仰臥位血壓的副作用。屈昔多巴長(zhǎng)期使用的有效性，尚需臨床試驗(yàn)和使用予以確定。

2 呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物

2.1 奧達(dá)特羅 奧達(dá)特羅(Olodaterol)是長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA)，用于緩解慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的氣導(dǎo)阻塞癥狀。奧達(dá)特羅經(jīng)口吸入使用，每日一次，為維持治療使用，不能用于COPD急性加重或哮喘治療。

該藥的批準(zhǔn)是基于4個(gè)相同的、為期48周的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果[8,9]。試驗(yàn)納入3104例中度至重度COPD 患者，其中大部分患者還同時(shí)服用其他治療肺部疾病的藥物?；颊弑浑S機(jī)分為治療組(奧達(dá)特羅，5μg，每日1次)，對(duì)照組1(福莫特羅，12μg，每日2次)和對(duì)照組2(安慰劑)。療效終點(diǎn)包括FEV1 AUC(0-3h)和FEV1谷值。與對(duì)照組相比，在試驗(yàn)12和24周，奧達(dá)特羅顯著增加FEV1 AUC(0-3h)和FEV1谷值。奧達(dá)特羅與福莫特羅的療效和不良反應(yīng)無(wú)顯著差異。與安慰劑組相比，奧達(dá)特羅可改善患者呼吸道癥狀，并減少白天和夜間COPD急性緩解藥物的使用。

臨床試驗(yàn)中，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括鼻咽炎、上呼吸道感染、支氣管炎、泌尿系感染，咳嗽、頭暈、皮疹、腹瀉、腰痛和關(guān)節(jié)痛。全身性不良反應(yīng)通常是溫和的，但可以包括骨骼肌肉震顫、失眠、心悸、心動(dòng)過(guò)速、QTc間期延長(zhǎng)、低鉀血癥和高血糖等。慢性使用可產(chǎn)生耐藥性。

奧達(dá)特羅與非保鉀利尿劑一起使用，可加重低鉀血癥并可導(dǎo)致心電圖變化。與其他可延長(zhǎng)QT間期藥物(例如MAO抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥)同時(shí)使用可能導(dǎo)致累加的心血管作用。與其他長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑類似，藥品說(shuō)明書(shū)有奧達(dá)特羅增加與哮喘有關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)的黑框警示。

奧達(dá)特羅劑量，每次吸入兩次(每次2.5μg)，每日1次。藥物屬FDA妊娠C類。藥物及其代謝物可能分泌到乳汁中，哺乳期慎用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：中度至重度COPD患者，常規(guī)吸入長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑(β2激動(dòng)劑、抗膽堿能藥或聯(lián)合使用)可以減輕癥狀，改善肺功能，降低COPD惡化的頻率。對(duì)于重度COPD患者伴隨頻繁發(fā)作，除使用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑/抗膽堿能治療組合，建議增加吸入糖皮質(zhì)激素治療[10]。奧達(dá)特羅是第三個(gè)可每日1次給藥的長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，其他兩個(gè)分別是之前批準(zhǔn)的茚達(dá)特羅和維蘭特羅。維蘭特羅僅限于復(fù)合方劑，維蘭特羅/長(zhǎng)效抗膽堿能或維蘭特羅/皮質(zhì)類固醇糠酸氟替卡松。臨床上沒(méi)有奧達(dá)特羅與茚達(dá)特羅的療效直接比較。一個(gè)包括18個(gè)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果表明，這兩個(gè)藥療效類似[11]。綜上所述，奧達(dá)特羅的療效和安全性類似于每日2次服用的福莫特羅和每日1次服用的茚達(dá)特羅。

2.2 吡非尼酮和尼達(dá)尼布 吡非尼酮(Pirfenidone)和尼達(dá)尼布(Nintedanib)用于治療特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic Qulmonary Fibrosis，IPF)。吡非尼酮確切作用機(jī)制未知，但該藥物被認(rèn)為可抑制促纖維化生長(zhǎng)因子，特別是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β-1。尼達(dá)尼布是酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)結(jié)合到受體生長(zhǎng)因子，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)，來(lái)降低成纖維細(xì)胞的活性。

FDA對(duì)吡非尼酮的批準(zhǔn)是基于包括555例輕度至中度IPF患者的隨機(jī)、雙盲ASCEND試驗(yàn)[12]。納入患者被隨機(jī)分配到口服吡非尼酮(2403mg/d)組或安慰劑組，療效主要終點(diǎn)指標(biāo)為在52周時(shí)FVC與基線比較的下降事件或死亡事件。相比于安慰劑組，16.5%治療組患者達(dá)到治療終點(diǎn)，安慰劑組31.8%達(dá)到治療終點(diǎn)。各種原因的死亡率沒(méi)有顯著差異(吡非尼酮4% vs 安慰劑組7.2%，P=0.1)。主要不良反應(yīng)為惡心(36%)和皮疹(28%)，癥狀通常為輕微至中度。吡非尼酮為FDA妊娠C類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

吡非尼酮維持劑量為口服每次801mg，每日3次。藥物主要經(jīng)CYP1A2代謝，與CYP1A2強(qiáng)抑制劑(氟伏沙明)或強(qiáng)誘導(dǎo)劑(卡馬西平)聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)調(diào)整吡非尼酮?jiǎng)┝俊?/p>

FDA對(duì)尼達(dá)尼布的批準(zhǔn)是基于2個(gè)包括1066例輕度至中度IPF患者的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)(INPULSIS-1和INPULSIS-2)[13]。在2個(gè)試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)為FVC年下降率，治療組與安慰劑組相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(尼達(dá)尼布組114.7和113.6m L vs 安慰劑組239.9和207.3m L)。患者出現(xiàn)首次急性發(fā)作(次要終點(diǎn))，僅在INPULSIS-2有顯著差異。各種原因的死亡率沒(méi)有顯著差異(尼達(dá)尼布組5.5% vs 安慰劑組7.8%，P=0.14)。臨床試驗(yàn)主要不良反應(yīng)為腹瀉(60%以上)，通常是輕度至中度反應(yīng)，但有約5%患者需停藥。大約25%的患者出現(xiàn)惡心，10%左右出現(xiàn)嘔吐。尼達(dá)尼布為FDA妊娠D類，哺乳期禁用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

尼達(dá)尼布維持劑量為口服每次150mg，每日2次。藥物是P-糖蛋白(P-gp)底物并可被CYP3A4少部分代謝。應(yīng)避免與具有雙重P-gp和CYP3A4誘導(dǎo)劑作用的藥物(如卡馬西平)聯(lián)合使用。與具有雙重P-gp和CYP3A4抑制劑作用的藥物(如酮康唑)聯(lián)合使用時(shí)，可能需要調(diào)整尼達(dá)尼布劑量或暫時(shí)中斷治療。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：IPF是一種原因不明的慢性肺部疾病，特點(diǎn)是異常肺纖維增生，導(dǎo)致肺部疤痕和肺功能破壞。它是特發(fā)性間質(zhì)性肺疾患的一部分，通常是致命的，平均存活期低至2至3年。在這兩個(gè)藥批準(zhǔn)之前，晚期IPF患者唯一延長(zhǎng)生存期的治療方法是肺移植，移植后的5年存活率約為44%[14]。臨床試驗(yàn)表明，吡非尼酮和尼達(dá)尼布可以減緩輕度至中度IPF患者肺功能下降的比率。目前尚不知哪一個(gè)臨床療效更好。這兩個(gè)藥對(duì)晚期患者的治療效果仍有待確定。

3 糖尿病新藥

3.1 達(dá)帕格列凈和艾格列凈 達(dá)帕格列凈(Dapaglifozin)和艾格列凈(Empagliflozin)為口服降糖藥，用于治療2型糖尿病。二者是鈉-葡萄糖2型轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT2)抑制劑。SGLT2是一種膜蛋白，主要表達(dá)于腎臟近端小管，負(fù)責(zé)葡萄糖負(fù)荷的80%-90%的再攝取。SGLT2抑制劑降低腎糖的重新吸收，增加尿中葡萄糖排泄，從而導(dǎo)致血糖水平的降低。

在2型糖尿病患者中的的隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，達(dá)帕格列凈單一使用或與二甲雙胍、格列美脲、吡格列酮、西他列汀和胰島素合并使用，可顯著降低患者的HbA1c。在其他研究中，達(dá)帕格列凈聯(lián)合二甲雙胍不劣于有效對(duì)照藥物格列吡嗪。初始治療達(dá)帕格列凈聯(lián)合二甲雙胍比單獨(dú)二甲雙胍更有效。達(dá)帕格列凈治療也可導(dǎo)致收縮壓降低3～5 mmHg和體重減輕2～4 kg[15]。臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)主要是生殖器真菌感染和泌尿道感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是在女性中。達(dá)帕格列凈單獨(dú)使用時(shí)，無(wú)輕微或嚴(yán)重的低血糖的報(bào)道。艾格列凈具有類似的臨床試驗(yàn)療效和不良反應(yīng)[16]。

達(dá)帕格列凈起始劑量5m g，每日一次(最高10mg)。藥物主要經(jīng)腎臟排除(75%)，中度或嚴(yán)重腎功能不全患者(GFR<60mL/min/1.73m2)禁忌使用。藥物為FDA妊娠藥物分級(jí)C類，哺乳期慎用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。臨床試驗(yàn)中，達(dá)帕格列凈治療組出現(xiàn)4例膀胱癌，這是否由于達(dá)帕格列凈的使用未知。膀胱癌患者應(yīng)禁忌使用。

艾格列凈起始劑量1 0 m g，每日1 次(最高25mg)。藥物經(jīng)腎臟排除(54.4%)，腎功能不全患者(GFR<45m L/m in/1.73m2)禁忌使用。藥物為FDA妊娠藥物分級(jí)C類，哺乳期慎用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：達(dá)帕格列凈、艾格列凈和2013年批準(zhǔn)的卡格列凈同屬SGLT2抑制劑。其他糖尿病藥有以下8類：雙胍類、磺酰脲類、格列奈類、GLP-1激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮、α-葡萄糖苷酶抑制劑和胰島素。盡管所有這8類藥物的作用機(jī)制不同，但大部分是依賴于胰島素，通過(guò)刺激胰島素的分泌或提高在靶組織中的胰島素敏感性來(lái)降低高血糖。他們對(duì)負(fù)責(zé)葡萄糖重新吸收的腎臟無(wú)藥理作用，因而不影響身體的葡萄糖負(fù)荷。SGLT2抑制劑的獨(dú)特機(jī)理在于其降低腎糖的重新吸收，增加尿中葡萄糖排泄，從而降低身體的葡萄糖負(fù)荷，導(dǎo)致血糖水平的降低。臨床試驗(yàn)表明SGLT2抑制劑可單獨(dú)或與其他類的糖尿病藥聯(lián)合使用控制和降低血糖。

理想的降血糖藥物除了控制血糖，還應(yīng)當(dāng)影響和降低心血管危險(xiǎn)因素諸如體重增加、高血壓和低血糖的發(fā)生。肥胖可導(dǎo)致胰島素抵抗作用，各類別的降糖藥對(duì)體重有不同的影響：GLP-1受體激動(dòng)劑可降低體重；雙胍類、DPP-4抑制劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑是體重中性；磺酰脲類、噻唑烷二酮、格列奈類和胰島素可增加體重[16]。SGLT2抑制劑可導(dǎo)致溫和的藥物引起的利尿作用，降低體重(2～4 kg)和舒張壓(3～5 mmHg)。SGLT2抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑沒(méi)有增加低血糖發(fā)生的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)，但這些試劑如SGLT2抑制劑與磺酰脲或胰島素聯(lián)合給藥時(shí)則增大產(chǎn)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[16]。很多2型糖尿病患者高發(fā)心腦血管疾病，降血糖藥物對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期臨床影響是很重要的。目前，SGLT2抑制劑對(duì)心血管事件的影響，尚缺乏長(zhǎng)期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

SGLT2抑制劑耐受性良好，最常見(jiàn)的副作用是泌尿系統(tǒng)感染，但很少需要停藥。雖然尚未建立因果關(guān)系，存在SGLT2抑制劑治療增加膀胱癌潛在風(fēng)險(xiǎn)的憂慮。臨床試驗(yàn)中，達(dá)帕格列凈治療組出現(xiàn)了4例膀胱癌，但艾格列凈和卡格列凈未顯示出風(fēng)險(xiǎn)的增加。SGLT2抑制劑治療的效益風(fēng)險(xiǎn)比尚需長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)和使用予以確定。

由于SGLT2抑制劑從2013年剛進(jìn)入臨床使用，臨床上也缺乏3個(gè)SGLT2抑制劑直接的療效比較以及他們與其他類別降糖藥的比較，他們?cè)谔悄虿≈委熤械目傮w地位也有待進(jìn)一步確立。

3.2 阿必魯肽和度拉糖肽 阿必魯肽(Albiglutide)和度拉糖肽(Du laglutide)為注射用降糖藥，用于治療2型糖尿病。他們是GLP-1受體激動(dòng)劑。GLP-1是由腸中L細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性腸促胰島素激素。食物的攝入促進(jìn)GLP-1的釋放，GLP-1激活在胰腺β細(xì)胞的受體，導(dǎo)致cAMP水平的增加和胰島素分泌作用的增強(qiáng)。GLP-1受體激動(dòng)劑還可降低血清胰高血糖素的濃度，減緩胃排空和促進(jìn)飽腹感。

阿必魯肽的批準(zhǔn)是基于8 個(gè)3 期臨床試驗(yàn)(HARMONY1-8)，研究了5000例2型糖尿病患者，阿必魯肽作為單一療法以及與其他常用降糖藥如二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮和胰島素的聯(lián)合治療[17]。臨床研究表明，2型糖尿病患者中對(duì)HbA1c的降低，阿必魯肽優(yōu)于安慰劑、西格列汀和格列美脲，藥效與胰島素相當(dāng)，HbA1c基線降低范圍從-0.55%到-0.9%不等。體重變化從+0.28kg到-1.21 kg不等。阿必魯肽與利拉魯肽和吡格列酮的非劣效性比較試驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有達(dá)到預(yù)期。阿必魯肽與利拉魯肽非劣效性直接對(duì)比試驗(yàn)(HARMONY 7)，未達(dá)到對(duì)HbA1c降低的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)(阿必魯肽-0.78% vs 利拉魯肽-0.99%，P=0.0846)。同時(shí)利拉魯肽比阿必魯肽可更有效的減少體重(利拉魯肽-2.19 kg vs 阿必魯肽-0.64 kg，P<0.0001)。阿必魯肽最常見(jiàn)的副作用是上呼吸道感染(14%)、腹瀉(17%)、惡心(11%)以及注射部位反應(yīng)(11%)。

阿必魯肽抑制DPP-4的降解并可與白蛋白結(jié)合，具有長(zhǎng)半衰期(5-7d)，從而允許每周1次給藥。藥物為粉末劑型，必須配制為溶液使用。維持劑量為30-50mg 皮下注射。腎功能不全患者(GFR<15mL/m in/1.73m2)無(wú)劑量使用建議。藥物為FDA妊娠藥物分級(jí)C類，有可能分泌到乳汁中，哺乳期慎用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

度拉糖肽的批準(zhǔn)是基于6 個(gè)3 期臨床試驗(yàn)(AWARD 1-6)，研究了2型糖尿病患者，度拉糖肽作為單一療法以及與其他常用降糖藥如二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮和胰島素的聯(lián)合治療[18]。在這些試驗(yàn)中，度拉糖肽每周1次治療可顯著降低HbA1c(基線降低0.62%-1.51%)，療效優(yōu)于安慰劑、二甲雙胍、西格列汀、艾塞那肽和甘精胰島素。體重基線變化從+0.86 kg到-3.03 kg不等。與利拉魯肽的直接比較(AWARD-6)表明，度拉糖肽對(duì)HbA1c的降低不劣于利拉魯肽(度拉糖肽-1.42% vs 利拉魯肽-1.36%，P<0.0001)。但是利拉魯肽比度拉糖肽可更有效的減少體重(利拉魯肽-3.61 kg vs -2.90 kg度拉糖肽)。臨床試驗(yàn)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心(21%)、腹瀉(13%)、嘔吐(13%)、腹痛(9%)、食欲下降(9%)、消化不良(6%)和疲勞(6%)。這些作用被認(rèn)為是輕度的為48%，中度43%，重度11%。注射部位反應(yīng)只發(fā)生在0.5%的藥物治療患者。

度拉糖肽具有長(zhǎng)半衰期(5d)，從而允許每周1次給藥。藥物為溶液劑型，無(wú)需配制。維持劑量為0.75-1.5mg皮下注射。腎功能不全包括腎衰竭患者無(wú)需劑量調(diào)整。藥物為FDA妊娠藥物分級(jí)C類，有可能分泌到乳汁中，哺乳期慎用。尚未確定在兒童患者使用的安全性和療效。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：GLP-1受體激動(dòng)劑包括之前批準(zhǔn)的艾塞那肽和利拉魯肽。艾塞那肽有速釋和緩釋兩種制劑，速釋劑型需每日2次給藥，緩釋劑型可每周1次使用。利拉魯肽半衰期短，需每日1次使用。GLP-1受體激動(dòng)劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道作用和注射部位反應(yīng)，反應(yīng)的比率、嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間存在個(gè)體差異。GLP-1受體激動(dòng)劑在動(dòng)物中可導(dǎo)致甲狀腺C-細(xì)胞腫瘤，未知在人體中是否會(huì)導(dǎo)致甲狀腺C-細(xì)胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌。相關(guān)性未能從臨床或非臨床研究中予以確定。藥物禁忌用于有個(gè)人或家庭甲狀腺髓樣癌病史的患者，對(duì)有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征的患者也禁忌使用。藥物使用很少會(huì)引起急性胰腺炎。

目前2型糖尿病可選藥物種類包括雙胍類、磺酰脲類、格列奈類、GLP-1激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、SGLT2抑制劑和胰島素。二甲雙胍仍然是2型糖尿病的一線治療藥物。如果二甲雙胍沒(méi)有達(dá)到控制血糖目標(biāo)或患者不能忍受二甲雙胍的副作用，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦個(gè)性化的方式來(lái)選擇二線藥物。GLP-1受體激動(dòng)劑因?yàn)榫哂辛己玫慕堤切Ч?，可減輕體重以及低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低，是具有吸引力的二線藥物[19]。然而，GLP-1受體激動(dòng)劑的胃腸副作用可能會(huì)限制其在一些患者中使用。與口服降糖藥相比，必須通過(guò)皮下注射給藥，因此需要額外的給藥裝置和患者用藥教育。

臨床上無(wú)阿必魯肽和度拉糖肽對(duì)2型糖尿病患者療效和安全性的直接比較試驗(yàn)。這兩個(gè)藥物相比于利拉魯肽，具有長(zhǎng)半衰期，可每周1次給藥。利拉魯肽對(duì)減輕體重的影響最大(2014年12月23日FDA批準(zhǔn)利拉魯肽可作為長(zhǎng)期體重管理藥物)。度拉糖肽已經(jīng)證明療效不劣于利拉魯肽。相比于利拉魯肽，阿必魯肽沒(méi)有達(dá)到非劣效性比較的標(biāo)準(zhǔn)。然而，阿必魯肽胃腸道不良反應(yīng)率較低，對(duì)那些不能耐受利拉魯肽的患者，可以選擇阿必魯肽。

阿必魯肽、度拉糖肽和利拉魯肽長(zhǎng)期使用的安全性還有待臨床上進(jìn)一步確立。

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