徐雪梅，吳思穎，謝 軼，陳知行，馬 瑩，何 超，康 梅

腸球菌為一種需氧及兼性厭氧的革蘭陽性球菌，是定居于人和動(dòng)物口腔、陰道及腸道的正常菌群之一，廣泛存在于自然界中，作為醫(yī)院感染的主要病原菌之一，常引起泌尿系統(tǒng)感染、血流感染、腹腔感染、外科傷口感染、心內(nèi)膜炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染［1］，病死率高達(dá)21.0%～27.5%［2］。近年來，臨床腸球菌屬的分離率不斷增高，已成為醫(yī)院感染革蘭陽性菌中僅次于金黃色葡萄球菌的病原菌［3］，更為嚴(yán)峻的是耐萬古霉素腸球菌（VRE）的分離率也逐年增高。

VRE為多重耐藥菌，自1988 年首次報(bào)道以來，分離率不斷增高［4-5］，2012 年CHINET 中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)顯示，對(duì)萬古霉素耐藥的糞腸球菌（VREfa）和屎腸球菌（VREfm）檢出率分別為0.3%和2.5%，美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）“2013 年抗生 素耐藥 性威脅”報(bào)告中，VREfa 和VREfm 檢出率則高達(dá)9%和77%。VRE 引起感染給臨床治療帶來了極大的困難，有研究顯示，對(duì)萬古霉素耐藥是腸球菌引起血流感染死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6-7］。國內(nèi)雖有一些關(guān)于VRE 感染危險(xiǎn)因素分析的報(bào)道，但沒有針對(duì)VRE 引起的血流感染危險(xiǎn)因素分析報(bào)道。本文通過對(duì)2010年8月—2014年8月我院住院患者VRE 血流感染的病例資料進(jìn)行回顧性分析，旨在了解VRE血流感染的情況，分析其危險(xiǎn)因素，為預(yù)防和治療VRE 血流感染提供有價(jià)值的參考信息。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

將四川大學(xué)華西醫(yī)院2010年8月—2014年8月住院患者血培養(yǎng)分離出VRE，同時(shí)口腔溫度高于37.5℃的31例患者作為研究組（VRE 組）；同期同區(qū)域血培養(yǎng)中分離出萬古霉素敏感腸球菌（VSE），同時(shí)口腔溫度高于37.5℃的54例患者作為對(duì)照組（VSE組）。臨床調(diào)查內(nèi)容包括：年齡、性別、VRE定植、入住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）、住院時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、繼發(fā)感染、基礎(chǔ)疾病、靜脈置管、腹部外科手術(shù)、導(dǎo)尿、全胃腸外營養(yǎng)、抗菌藥物使用情況等。

1.2 菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)

采用法國VITEK-2 Compact全自動(dòng)微生物鑒定藥敏分析系統(tǒng)進(jìn)行分析鑒定。抗菌藥物藥敏結(jié)果判斷采用2014 年美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）規(guī)定的折點(diǎn)。對(duì)VITEK-2 Compact藥敏顯示為VRE的菌株，再經(jīng)萬古霉素E試驗(yàn)確認(rèn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

從實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)（LIS）和醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）提取微生物報(bào)告數(shù)據(jù)及病例資料，用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。單因素分析：對(duì)計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析：將單因素分析中P 值＜0.05的變量納入Logistic回歸分析，計(jì)算比值比（OR）及95% 可信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 細(xì)菌和患者分布

腸球菌引起的血流感染住院患者共776例，其中糞腸球菌282例，占36.3%，屎腸球菌494例，占63.7%。VRE引起的血流感染住院患者共31例，其中VREfa 5例，占16.1%，VREfm26例，占83.9%。腸球菌引起的血流感染中VRE在糞腸球菌和屎腸球菌中的分離率分別為1.8%和5.3%。科室分布以ICU 和神經(jīng)外科為主，其中ICU13例，占41.9%；神經(jīng)外科4例，占12.9%。4年中由VREfa和VREfm引起的血流感染分別占糞腸球菌和屎腸球菌引起的血流感染比率分別為1.5%、1.6%、1.8%、1.2%和3.8%，4.4%、5.8%、7.1%。見圖1。

圖1 4年中VREfa和VREfm 血流感染占糞腸球菌和屎腸球菌血流感染的比率Figure 1 Prevalence of VREfa in the bloodstream infections caused by E.faecalis and VREfm in the bloodstream infections caused by E.faeciumin 4 years

2.2 藥敏試驗(yàn)

VRE、VSE 對(duì)氨芐西林、紅霉素呈高度耐藥，耐藥率超過80%；對(duì)奎奴普丁-達(dá)福普汀和利奈唑胺耐藥率低于20%。VRE 對(duì)多種抗菌藥物的耐藥率較VSE高。見表1。

2.3 VRE血流感染的臨床危險(xiǎn)因素分析

2.3.1 單因素分析 結(jié)果顯示，住院時(shí)間、入住ICU、靜脈置管、碳青霉烯類暴露、萬古霉素／去甲萬古霉素暴露與VRE血流感染相關(guān)，P＜0.05。而年齡，性別，VRE 定植，中性粒細(xì)胞數(shù)減少，白蛋白降低，繼發(fā)感染，腹部外科手術(shù)，導(dǎo)尿，全胃腸外營養(yǎng)，糖尿病，器官移植，胰腺炎，胃腸疾病，白血病，慢性腎病，使用青霉素類、頭孢菌素類、β內(nèi)酰胺-β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、氨曲南、克林霉素、利奈唑胺、米諾環(huán)素、甲硝唑等抗菌藥物均與VRE血流感染無關(guān)，P＞0.05。見表2。

表1 VRE、VSE對(duì)抗菌藥物耐藥率Table 1 Resistance of vancomycin-resistant and-susceptible Enterococcus strains to antimicrobial agents （%）

表2 VRE血流感染的單因素分析Table 2 Univariate analysis of potential risk factors of the bloodstream infections caused by vancomycin-resistant Enterococcus

continued table 2

2.3.2 Logistic回歸分析 將單因素分析中P 值＜0.05的變量再進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：靜脈置管是VRE 血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 VRE血流感染的Logistic回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the risk factors of bloodstream infections caused by vancomycin-resistant Enterococcus

3 討論

2012年CHINET 中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，VRE在糞腸球菌和屎腸球菌中的分離率分別為0.3%和2.5%［3］，而我院腸球菌引起的血流感染中VRE在糞腸球菌和屎腸球菌中的分離率分別為1.8%和5.3%，明顯高于監(jiān)測(cè)結(jié)果，表明VRE 在我院血流感染中形勢(shì)更為嚴(yán)峻。本文回顧分析了2010年8月—2014年8月我院住院患者VRE引起的血流感染情況，4年中VREfa和VREfm 引起的血流感染占糞腸球菌和屎腸球菌血流感染的比率顯示，VREfa的分離率相對(duì)較低，而VREfm 的分離率較高，且呈快速上升趨勢(shì)，這與國內(nèi)外其他文獻(xiàn)報(bào)道一致［3，8-10］。

目前認(rèn)為，VRE感染可能的危險(xiǎn)因素為患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、長期住院、入住ICU、靜脈置管、胸腹腔大手術(shù)后、有VRE 定植的患者、接受廣譜抗菌藥物治療、曾口服或靜脈接受萬古霉素治療等［11-12］。本研究在對(duì)VRE引起的血流感染危險(xiǎn)因素分析中發(fā)現(xiàn)：①單因素分析顯示，患者治療過程中采取的某些治療措施，如靜脈置管、碳青霉烯類抗生素暴露和萬古霉素／去甲萬古霉素暴露以及長期住院、入住ICU 等 因素 與VRE 血流感 染相關(guān)［11-13］，而患者 的基礎(chǔ)疾病和免疫狀態(tài)，如糖尿病、慢性腎病、器官移植、白血病、白蛋白降低、中性粒細(xì)胞減少等因素意義不明確［11-12，14-16］，表明治療措施是引起VRE 血流感染的主要危險(xiǎn)因素。值得注意的是，腹部外科手術(shù)、VRE定植、胃腸疾病等因素均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以推測(cè)引起血流感染的VRE 可能來自環(huán)境和醫(yī)療器械表面，通過靜脈置管等操作進(jìn)入血液引起外源性感染，而非來自腸道菌群引起的內(nèi)源性感染，這與國外報(bào)道一致［17］。本研究發(fā)現(xiàn)VRE 血流感染的分布主要集中在ICU 和神經(jīng)外科等科室，也在一定程度上印證了這一觀點(diǎn)。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道頭孢菌素、環(huán)丙沙星、甲硝唑、四環(huán)素暴露是引起VRE 感染的危險(xiǎn)因 素［13，18-23］，但本研 究未發(fā) 現(xiàn)類似現(xiàn)象。②Logistic回歸分析顯示，靜脈置管是VRE 血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與國內(nèi)外其他文獻(xiàn)報(bào)道一致［12-13，24］，而單因素分析中顯示與VRE血流感染相關(guān)的碳青霉烯類抗生素暴露、萬古霉素／去甲萬古霉素暴露、長期住院、入住ICU 等均非獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？赡艿脑蚴情L期住院和入住ICU 的患者大多接受過靜脈置管等操作和廣譜抗菌藥物治療，因此并非真正的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而碳青霉烯類抗生素暴露和萬古霉素／去甲萬古霉素暴露可能同時(shí)與其他因素并存，導(dǎo)致分析中易被其他因素掩蓋。

腸球菌具有固有和獲得性耐藥，其對(duì)頭孢菌素類、林可酰胺類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等多種抗菌藥物的敏感性低［9，11］。本文對(duì)VRE和VSE 臨床常用抗菌藥物的耐藥性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示VRE的耐藥率較VSE 更高，對(duì)青霉素G、氨芐西林和紅霉素呈高度耐藥，對(duì)奎奴普丁-達(dá)福普汀、利奈唑胺較敏感。因此，臨床治療過程中不宜經(jīng)驗(yàn)性選擇青霉素G、氨芐西林、紅霉素等治療VRE 引起的血流感染。此外，VRE對(duì)高濃度慶大霉素的耐藥率超過75%，臨床在治療VRE引起的血流感染過程中，采用其他抗菌藥物與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合用藥可能出現(xiàn)治療效果不佳。

綜上所述，隨著VRE 血流感染的發(fā)病率逐年上升和其呈現(xiàn)的高度耐藥性，給臨床治療帶來了極大的困難。本研究發(fā)現(xiàn)，引起VRE 血流感染的危險(xiǎn)因素主要與治療過程中采取的某些治療措施相關(guān)，如靜脈置管、碳青霉烯類抗生素暴露和萬古霉素／去甲萬古霉素暴露等，尤其靜脈置管是引起VRE血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，臨床應(yīng)合理掌握萬古霉素、碳青霉烯類等抗生素的適應(yīng)證，加強(qiáng)醫(yī)療器械管理和對(duì)醫(yī)護(hù)人員的培訓(xùn)，提高臨床微生物室的檢測(cè)能力，對(duì)VRE 定植或感染患者采取隔離管理措施，以防止VRE血流感染的暴發(fā)流行［11］。

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