秦又發(fā)，吳 雷，朱永坤，張 揚

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）屬于不動桿菌屬，是一種不發(fā)酵糖類、革蘭陰性、無動力的雙球菌或球桿菌，是醫(yī)院感染的重要致病菌之一［1］。主要引起呼吸機相關(guān)性肺炎、泌尿系感染、菌血癥等［2］。近年來隨著廣譜抗菌藥物的大量應(yīng)用，廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（extensively drug resistant Acinetobacter baumannii，XDRAB）菌株逐漸增多，甚至呈暴發(fā)流行的趨勢。根據(jù)美國臨床和實驗室標準化協(xié)會（CLSI）的定義：XDRAB 是指對氨基糖苷類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類、頭孢菌素類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑、四環(huán)素類、單環(huán)β內(nèi)酰胺類、葉酸代謝抑制劑等8類抗菌藥物均耐藥，但不包括替加環(huán)素和多黏菌素［3-4］。XDRAB 的出現(xiàn)給臨床治療帶來挑戰(zhàn)，而國內(nèi)外進行臨床隨機對照研究的報道至今少見。本文旨在觀察替加環(huán)素聯(lián)合大劑量頭孢哌酮-舒巴坦治療XDRAB的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入標準 選擇2012年2月—2014年11月本院確診XDRAB 呼吸道感染的患者。確診標準：①符合2005 年美國提出醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的診斷標準，即肺部出現(xiàn)新的或進展性浸潤影加3項臨床表現(xiàn)中的2項（體溫＞38℃，白細胞升高或降低，氣道出現(xiàn)膿性分泌物）；②連續(xù)3 d痰培養(yǎng)（至少有1次為纖維支氣管鏡吸引的痰標本）均檢出鮑曼不動桿菌（≥＋＋＋），藥敏結(jié)果為廣泛耐藥，但均對替加環(huán)素敏感。排除標準：①既往有糖尿病、腫瘤、肝硬化、粒細胞減少或缺乏、免疫功能低下等易導致感染難以控制的基礎(chǔ)性疾??；②近期正在接受大劑量激素沖擊治療、放化療或服用免疫抑制劑的患者；③合并其他細菌感染；④中途放棄治療，不能完成治療療程。

1.1.2 臨床資料和分組 該試驗經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。共有53例患者納入本研究，其中重癥監(jiān)護病房（ICU）28 例、神經(jīng)外科15例、呼吸科8例，其他科室2例，均為醫(yī)院獲得性感染。按試驗前設(shè)定的隨機數(shù)字表分別進入頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合替加環(huán)素組（試驗組，27 例）和單用替加環(huán)素組（對照組，26例）。兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義，見表1。53株病原菌藥敏結(jié)果均為對頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟、頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、氨曲南、亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、妥布霉素、米諾環(huán)素、甲氧芐啶-磺胺甲口惡唑等耐藥，僅對替加環(huán)素和多黏菌素敏感。53例中40例在試驗前有過氣管插管呼吸機輔助呼吸的治療經(jīng)歷，都曾給予過頭孢曲松、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、阿米卡星、亞胺培南-西司他丁、美羅培南、左氧氟沙星等藥物中的1種或2種治療5～7 d且無效。

表1 試驗前兩組患者一般情況比較Table 1 Baseline patient characteristics in the two treatment groups

1.2 方法

1.2.1 藥敏試驗 采用美國BD 公司生產(chǎn)PHOENIX-100型全自動細菌鑒定和藥敏測試系統(tǒng)。替加環(huán)素的藥敏試驗參照美國FDA 的標準判斷：最低抑菌濃度（MIC）＜2 mg／L為敏感；2～8 mg／L為中介；＞8 mg／L為耐藥［5］。

1.2.2 給藥方法 試驗組給予注射用頭孢哌酮-舒巴坦（1∶1）3.0g＋5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，每6小時1次，完畢后2 h內(nèi)給予替加環(huán)素注射液50 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每12小時1次；對照組給予5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，每6小時1次，完畢后2 h內(nèi)給予替加環(huán)素注射液50 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每12小時1次。兩組替加環(huán)素首劑均加倍，療程均為14 d。

1.2.3 觀察項目 包括臨床癥狀、體征，治療前以及14 d后血、尿、糞便常規(guī)，C-反應(yīng)蛋白，肝腎功能，細菌藥物敏感性試驗，胸部X線或肺部CT 及藥物不良反應(yīng)（包括惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，黃疸、肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肌酐升高等肝腎功能改變，凝血功能異常，皮疹等）。

1.2.4 臨床療效判定標準［6］痊愈：癥狀、體征、實驗室檢查及病原學檢查4項均恢復正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項中有1項未恢復正常；進步：用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯，上述4項中＞1項未恢復正常；無效：用藥72 h病情未改善或有加重。有效率（%）＝（痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)）／總例數(shù)×100%

1.2.5 細菌學療效 按病原菌清除、未清除、替換進行評定，并計算細菌清除率（細菌清除率＝清除例數(shù)／總例數(shù)×100%）。清除：治療結(jié)束后沒有分離到致病菌；未清除：治療結(jié)束后致病菌仍存在；替換：用藥結(jié)束后，原有病原菌被清除，但分離到另一種新的病原菌，患者無感染征象，無需抗菌治療。

1.2.6 統(tǒng)計學方法 組間有效率、細菌清除率以及不良反應(yīng)發(fā)生率的顯著性檢驗采用χ2，兩組試驗前一般情況的顯著性檢驗采用方差分析（ANOVA），均應(yīng)用SPSS 20.0版軟件進行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療14 d后，試驗組有13例痊愈，6例顯效，臨床有效率為70.4%；對照組有5例痊愈，5例顯效，臨床有效率為38.5%；臨床有效率試驗組明顯高于對照組（P＝0.020），見表2。

2.2 細菌學療效

治療14 d后，試驗組病原菌清除15例，未清除12例，無發(fā)生替換病例，細菌清除率55.6%，對照組病原菌清除9例，未清除13例，4例發(fā)生替換，細菌清除率38.5%；兩組細菌清除率差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.213），見表3。

表2 治療14 d后兩組療效比較Table 2 Clinical efficacy of tigecycline plus cefoperazone-sulbactam versus tigecycline alone as evaluated 14 days post-treatment

表3 治療14 d后兩組細菌清除率比較Table 3 Bacterial clearance rate 14 days after treatment with tigecycline plus cefoperazone-sulbactam versus tigecycline alone

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者均未出現(xiàn)肝腎功能受損、凝血功能異常、皮疹等，兩組各出現(xiàn)2例（14.3%和15.4%）表現(xiàn)為惡心、嘔吐等消化道癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

鮑曼不動桿菌具有強大的獲得性耐藥和克隆傳播，其對常用抗菌藥物的耐藥率呈逐年升高的趨勢［7］，XDRAB醫(yī)院獲得性肺炎患者逐漸增多。而XDRAB的耐藥機制主要包括產(chǎn)生多種β 內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類藥物修飾酶、主動外排泵系統(tǒng)、外膜孔蛋白缺失、核糖體保護以及整合子介導的耐藥基因積累［8-9］。而替加環(huán)素獨有的甘氨酰氨基使其克服了鮑曼不動桿菌對四環(huán)素類藥物耐藥的主要機制——由TetA 和TetB 轉(zhuǎn)座子介導的外排泵以及核糖體保護，故其對耐藥的鮑曼不動桿菌仍有效［10］。然而，國內(nèi)外均沒有批準替加環(huán)素用于治療耐藥菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎，因為其對醫(yī)院獲得性感染的有效性未能證明，特別是對呼吸機相關(guān)性肺炎的有效率反而低于對照組（注射用替加環(huán)素說明書，2011年9月2日）。但國內(nèi)外有限的臨床實踐均證實替加環(huán)素聯(lián)合其他抗菌藥物對XDRAB感染具有良好的臨床療效［11-13］。這一現(xiàn)象的出現(xiàn)，我們推測可能與研究樣本量不夠大、替加環(huán)素需要聯(lián)合用藥或替加環(huán)素劑量過低有關(guān)。

舒巴坦為青霉烷砜酸結(jié)構(gòu)的β內(nèi)酰胺酶抑制劑，對不動桿菌屬細菌具有抗菌作用，大劑量的舒巴坦（6.0～8.0 g／d）復合制劑甚至可用 于治療XDRAB感染［14］，其聯(lián)合替加環(huán)素治療廣泛耐藥菌感染已寫進了專家共識［15］，但目前仍缺乏大規(guī)模的臨床隨機對照研究［11］。本研究結(jié)果表明，替加環(huán)素聯(lián)合大劑量頭孢哌酮-舒巴坦治療XDRAB 醫(yī)院獲得性肺炎的有效率，顯著高于替加環(huán)素單藥，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。兩組的細菌清除率差異無統(tǒng)計學意義（55.6%對38.5%），且此結(jié)果也與Curcio等［16］的研究有較大差異（其研究顯示，替加環(huán)素治療呼吸機相關(guān)肺炎的細菌清除率高達80%），這種反差提示：XDRAB 更容易定植，更難清除，可能需要更多種藥物的聯(lián)合和更長的治療療程。本研究還顯示，單用替加環(huán)素更容易發(fā)生病原菌的替換，對照組11例治療無效的患者中有4例病原菌替換為銅綠假單胞菌，推測可能與替加環(huán)素對銅綠假單胞菌無抗菌活性有關(guān)，而聯(lián)用頭孢哌酮-舒巴坦正好可以彌補替加環(huán)素的這種“遺憾”，這可能也是二者聯(lián)合效果更好的原因。綜上所述，本研究通過前瞻性臨床隨機對照研究證實大劑量的頭孢哌酮-舒巴坦可提高替加環(huán)素對XDRAB 醫(yī)院獲得性肺炎的臨床療效，為XDRAB 感染的治療提供了一種可行的策略。而替加環(huán)素加大劑量是否具有和小劑量聯(lián)用頭孢哌酮-舒巴坦一樣的療效，這需要進一步研究來證實。

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