王 嶸，朱懷軍，黃玉杰，羅雪梅，尹華云，喬小云

神經(jīng)外科重癥加護(hù)病房患者，多為顱腦手術(shù)后，由于術(shù)中暴露時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)后留置腦部或腰大池引流管，發(fā)生感染概率增加，其病原菌中革蘭陽(yáng)性細(xì)菌，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和表皮葡萄球菌（MRSE）明顯增加［1］。萬古霉素被廣泛用于這類感染的預(yù)防與治療。萬古霉素是時(shí)間依賴性抗生素，血藥濃度大于最低抑菌濃度（MIC）的4倍產(chǎn)生有效殺菌作用，目前推薦對(duì)于重癥感染者治療期間有效的血藥谷濃度宜維持在15～20 mg／L，過高的血藥濃度會(huì)明顯增加腎臟損害，過低的血藥濃度則可能達(dá)不到治療效果［1］。有效而快速地達(dá)到治療劑量，并監(jiān)測(cè)血藥濃度是神經(jīng)外科重癥患者治療的要點(diǎn)。目前認(rèn)為，通過群體藥動(dòng)學(xué)模型（population pharmacokinetic，PPK）指導(dǎo)萬古霉素使用，是解決這個(gè)難題的方法之一［2］。我院藥學(xué)部前期通過非線性混合效應(yīng)模型法（the nonlinear mixed-effects modeling approach，NONMEM）軟件建立了萬古霉素PPK 模型，本研究通過其計(jì)算后的預(yù)測(cè)值與臨床實(shí)測(cè)值對(duì)比，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，分析其在神經(jīng)外科重癥患者的有效性和實(shí)用性。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本研究為回顧性資料收集，是對(duì)已建萬古霉素PPK 模型驗(yàn)證，通過了本醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，未對(duì)患者產(chǎn)生額外的費(fèi)用或損害。

入選標(biāo)準(zhǔn)為2013年3月—2014年3月期間在我科重癥加護(hù)病房，臨床給予萬古霉素治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡小于16歲；②用藥期間進(jìn)行腎臟替代治療；③使用萬古霉素時(shí)間少于48 h；④懷孕等潛在影響其藥動(dòng)學(xué)患者；⑤臨床數(shù)據(jù)不完整或不清楚；⑥非漢族患者。

收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)室資料，包括性別、年齡、體重、血肌酐（sCr）、血白蛋白（ALB）和患者的給藥方案。采用Cockcroft-Gault公式計(jì)算得到內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）。

萬古霉素分別由浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠（商品名來可信）和禮來（商品名穩(wěn)可信）提供。

1.2 方法

1.2.1 給藥劑量和計(jì)算方法 臨床靜脈給予萬古霉素為0.5～1 g，每8或12小時(shí)給藥。根據(jù)我院藥學(xué)部前期研究建立的萬古霉素PPK 模型，計(jì)算特定給藥劑量下，萬古霉素的穩(wěn)態(tài)谷濃度群體預(yù)測(cè)值。PPK 模型為二房室模型，各參數(shù)如下：TVCL＝3.55×（CLCR／94.1）0.84，TVV1＝（62.8-ALB）×（AGE／57.9）0.37，TVQ＝7.04，TVV2＝35.4×（1＋0.81×GEND）×e（AGE-57.9）×0.03。其中TVCL 為清除率群體值；CLCR 為肌酐清除率；TVV1為中央室表觀分布容積群體值；ALB 指白蛋白；AGE 為年齡；TVQ 為室間清除率群體值；TVV2為周邊室表觀分布容積群體值；GEND 指性別，女性為0，男性為1。

1.2.2 血藥谷濃度測(cè)定方法 在萬古霉素治療第5個(gè)劑量以后，于萬古霉素輸注前30 min取靜脈血1 mL，置于促凝管中，分離血清。血清標(biāo)本用血藥濃度分析儀（SYVA VIVA-E，德國(guó)西門子公司）對(duì)萬古霉素血藥濃度進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為0～100 mg／L，檢測(cè)靈敏度為2 mg／L，隨行質(zhì)控濃度為11.3 mg／L，平均偏差為1.21 mg／L。

1.2.3 數(shù)據(jù)處理 群體預(yù)測(cè)值和實(shí)際測(cè)定萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度，以相關(guān)系數(shù)R、平均絕對(duì)誤差（MAE）、均方根誤差（RMSE）評(píng)估預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的差異。

2 結(jié)果

2013年3月—2014年3月，共收集我科重癥加護(hù)病房患者42 例，其中男25 例，女17 例，年齡為（53±14）歲（22～78歲），體重為（61.6±10.2）kg。原發(fā)疾病為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血22例，高血壓性腦出血12 例，腦外傷8 例。給藥劑量為500～1 000 mg／劑，每日給藥2～3劑。平均治療11.8 d（3～34 d），5劑后進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。收集患者在用藥前30 min血樣進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，得到萬古霉素的谷濃度。共得到萬古霉素血藥濃度53份，平均谷濃度 為10.9 mg／L（1.6～49.1 mg／L）。通 過NONMEM 軟件建立的萬古霉素PPK 模型（公式）獲得的預(yù)測(cè)值，與實(shí)際測(cè)量值有顯著相關(guān)性（r＝0.857，P＜0.001），見圖1，MAE 為4.748、RMSE為6.412，平均絕對(duì)百分比誤差（MAPE）為0.407 9，預(yù)測(cè)值的95%置信區(qū)間9.36～14.07，實(shí)測(cè)值的95%置信區(qū)間8.92～14.32。

進(jìn)一步將腎功能指標(biāo)波動(dòng)明顯（血肌酐波動(dòng)大于10%）的患者剔除，對(duì)于患者的體重，采用3名醫(yī)護(hù)人員獨(dú)立預(yù)估，取平均值的方法進(jìn)行規(guī)范計(jì)算，與實(shí)際測(cè)量值相關(guān)性r＝0.984 2，P＜0.001，MAE 為3.672 6、RMSE為0.307 3。

圖1 萬古霉素血藥濃度實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值對(duì)比Figure 1 Plot of model-predicted versus observed concentrations in validation population with severe neurosurgical disease

3 討論

PPK 是研究患者群體在給予臨床相應(yīng)劑量的某種藥物后，個(gè)體間藥物濃度差異的來源及相關(guān)性的學(xué)科。PPK 將經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)原理相結(jié)合，可較準(zhǔn)確地估算出個(gè)體參數(shù)，優(yōu)化給藥方案，對(duì)臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義。美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）大力提倡在藥物開發(fā)過程中進(jìn)行PPK 研究，并隨著這一學(xué)科的發(fā)展，能對(duì)臨床藥物研究過程做出規(guī)范和指導(dǎo)［3］。

萬古霉素的PPK 臨床應(yīng)用廣泛，國(guó)外已有關(guān)于萬古霉素在新生兒、腎功能障礙患者及惡性血液疾病患者等群體中的PPK 研究報(bào)道［2］。本研究以我院藥學(xué)部前期收集全院給予萬古霉素治療的住院患者的臨床資料和相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)，通過NONMEM 建立的萬古霉素PPK 模型（公式），在神經(jīng)外科重癥患者中實(shí)際應(yīng)用，驗(yàn)證其對(duì)萬古霉素谷濃度的預(yù)測(cè)效果，兩者有顯著的相關(guān)性，提示萬古霉素PPK 可以用于神經(jīng)外科重癥患者靜脈滴注萬古霉素前的預(yù)測(cè)和指導(dǎo)，提示萬古霉素的血藥濃度主要受到體重、年齡、血白蛋白濃度和腎臟清除的影響。

本實(shí)驗(yàn)提示PPK 預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值之間的差異仍高達(dá)40%，其主要原因之一是神經(jīng)外科患者為昏迷患者，無法得到準(zhǔn)確的體重?cái)?shù)據(jù)。文獻(xiàn)報(bào)道體重預(yù)估的誤差在30%左右［4］，造成實(shí)際使用的偏差，我們?cè)谄浜蟮墓ぷ髦羞M(jìn)行了方案的優(yōu)化，包括詢問家屬和實(shí)際測(cè)量等。

萬古霉素的血藥濃度受腎臟清除的影響，PPK模型采用了血肌酐值推算內(nèi)生肌酐清除率，其準(zhǔn)確性比較好，但神經(jīng)外科患者使用甘露醇和呋塞米利尿劑，部分接受了對(duì)比劑，均對(duì)腎功能有影響，研究發(fā)現(xiàn)血尿素氮、肌酐、尿酸在神經(jīng)科重癥加護(hù)病房治療期間變量有改變，特別是一些病情變化較快的患者，其臨床數(shù)據(jù)波動(dòng)更大，萬古霉素有一定腎毒性，如果患者發(fā)生腎功能損害，其血肌酐、肌酐清除率等可能會(huì)成倍升高［4-5］。除此之外，重癥患者的營(yíng)養(yǎng)消耗對(duì)于血肌酐的值也有影響，均對(duì)PPK 模型預(yù)測(cè)萬古霉素的血藥谷濃度有干擾，我們?cè)趯?shí)際工作中，可以動(dòng)態(tài)地多次計(jì)算，彌補(bǔ)缺陷。

研究還發(fā)現(xiàn)，常規(guī)在萬古霉素使用第5劑后進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，而部分患者萬古霉素血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)需要3～4 d，所以導(dǎo)致實(shí)測(cè)的萬古霉素血藥谷濃度并沒有達(dá)到穩(wěn)態(tài)。本試驗(yàn)中腎功能不全的患者，由于內(nèi)生肌酐清除率小，PPK 模型提示萬古霉素血藥谷濃度需要較長(zhǎng)時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)，計(jì)算和實(shí)測(cè)的萬古霉素血藥谷濃度均過大（＞30 mg／L），因此對(duì)于這部分患者，給予萬古霉素治療需要慎重，建議個(gè)體化用藥。

目前，我們神經(jīng)外科重癥加護(hù)病房在靜脈輸入萬古霉素前，常規(guī)采用該群體藥動(dòng)學(xué)模型，具體的步驟如下：第1步：請(qǐng)3名護(hù)士獨(dú)立評(píng)估患者體重，結(jié)合家屬提供的體重?cái)?shù)據(jù)，得出體重估計(jì)值或是通過有稱重功能的電子床得出實(shí)際值；第2步：根據(jù)患者的性別、年齡、體重、sCr、ALB，計(jì)算給予某個(gè)萬古霉素治療方案中，達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間和谷濃度預(yù)測(cè)值，確定合適的劑量和使用時(shí)間間隔；第3步：給予萬古霉素輸液治療；第4 步：對(duì)于腎功能有損害或是腎功能、ALB等明顯波動(dòng)、以及需要特殊關(guān)注的患者，在到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間后檢測(cè)萬古霉素實(shí)際血藥濃度，驗(yàn)證和調(diào)整藥物使用的策略。

治療藥物監(jiān)測(cè)的主要目的是預(yù)測(cè)患者的血藥濃度變化和實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，通過建立患者PPK 模型，結(jié)合個(gè)體特征和特定給藥方案可以仿真并預(yù)測(cè)出患者的血藥濃度。與傳統(tǒng)調(diào)整給藥方案的方式相比，采用PPK 方法進(jìn)行個(gè)體化給藥表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)?？梢愿玫貙⒀帩舛瓤刂圃谥委煗舛确秶鷥?nèi)［5］，在神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)中對(duì)有效治療具有使用價(jià)值，可以使患者的萬古血藥濃度迅速達(dá)到和維持在有效治療藥物濃度范圍內(nèi)。

［1］武元星，陳光強(qiáng)，王強(qiáng)，等.神經(jīng)外科術(shù)后靜脈輸注萬古霉素時(shí)血清和腦脊液藥物濃度變化［J］.中華神經(jīng)外科雜志，2011，27（1）：73-76.

［2］Mangin O，Urien S，Mainardi JL，et al.Vancomycin pharmacokinetic and pharmacodynamic models for critically ill patients with post-sternotomy mediastinitis ［J］.Clin Parmacokinet，2014，53（9）：849-861.

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