陳飛

“我在油麻地的保卓醫(yī)院打的，第一針是今年6月去的，7月打了第二針，上周剛打完最后一針。不過我覺得他們服務真心一般?！?/p>

“你們都打的哪種啊？卉妍康還是加衛(wèi)苗？”

“我在香港健康體檢中心打的，找熟人辦了VIP卡，便宜了100港幣呢！”

在胡女士的朋友圈里，分享去香港“打針”的經(jīng)歷是一個熱門話題。這兩年，高收入女性赴港注射HPV疫苗，已經(jīng)不是什么新鮮事了，她們有的在淘寶上購買HPV疫苗套餐，有的利用各種體檢服務中心的網(wǎng)站預約。

在中國，她們是提前受到HPV疫苗保護的一群人。

宮頸癌是發(fā)病率僅次于乳腺癌的女性惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，2012年全球有27萬人死于宮頸癌，而中國每年約有10萬新發(fā)病例，占世界新發(fā)病例總數(shù)的五分之一，每年約3萬婦女死于這種癌癥。宮頸癌雖然兇險，但它也是迄今為止病因最明確的癌癥——幾乎所有（99.7%）的宮頸癌都是人乳頭瘤病毒（HPV）感染所致，這也使之成為唯一可以通過注射疫苗進行早期預防的癌癥。

目前，全球已有3種 HPV 預防性疫苗獲得美國食品與藥品管理局（FDA） 批準上市，均可預防HPV致癌亞型中分布最廣的 HPV 16、18 型，這兩種亞型造成了7成的宮頸癌。2014年最新獲批的佳達修9價（覆蓋9種病毒亞型）疫苗，甚至可以預防90%以上的宮頸癌。

作為“世界上第一支可以預防癌癥的疫苗”，HPV疫苗也被俗稱為宮頸癌疫苗，全球已有超過160個國家準許該疫苗接種注射，并有55個國家推行了HPV疫苗接種計劃，然而它卻至今沒能惠及中國內地的廣大女性。

“零分”的代價

據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）藥品審評中心的記錄，2006年，默沙東（Merck）的4價佳達修就在中國提交了臨床申請。葛蘭素史克（GSK）的卉妍康（Cervarix）也在2008年還未獲得美國FDA批準之時，就開始在中國招募志愿者，為進入中國市場做準備。然而直到現(xiàn)在，HPV疫苗還是沒有在中國“登陸”成功。

對此，中國醫(yī)學科學院腫瘤研究所流行病學研究室主任喬友林對《中國新聞周刊》說，“WHO將宮頸癌疫苗的使用可及性作為考核一個國家癌癥等慢性病控制的指標之一，我國目前該項得分是零分?！?/p>

內地遲遲不引進，那么只好去別處打。但目前HPV疫苗在美國零售價格約130美元/劑，在香港約為1000港幣/劑。如按3針接種的標準程序，價格折算人民幣為2500元左右，加上往返三次的交通費用等，總體費用可能達到萬元。如此高的費用和復雜過程，對很多普通女性而言并非是很輕松可獲得的。不過，靠著“白富美”專享的標簽，“去香港打宮頸癌疫苗”在部分白領女性中反倒成了一種潮流。胡女士的一位朋友甚至拖家?guī)Э?，和媽媽、婆婆、姐姐、外甥女一起赴港，全家女性成員把宮頸癌疫苗“一網(wǎng)打盡”。

根據(jù)中國醫(yī)科院的一份數(shù)據(jù)，假如已經(jīng)推廣了HPV疫苗，2006～2012年間，中國本可在5900萬適齡女孩中通過接種疫苗預防197萬例的HPV感染，并避免38萬例宮頸癌病例，這可能在今后幾十年中減少21萬例的相關死亡人數(shù)。HPV疫苗的最佳接種時機是一個女孩在處女階段，沒有性接觸之前，而每延誤一年將導致843萬女孩失去接種疫苗的最佳時機。

而HPV疫苗近10年的漫長審批路正是卡在了臨床試驗上。

除了進口疫苗，兩款國內研制的HPV疫苗目前也在審批中。它們都已通過了安全性和免疫原性測試，目前同樣停留在證明臨床有效性的階段。按照CFDA的要求，作為一種預防癌癥的疫苗，其有效性要通過對照組發(fā)生宮頸癌或癌前病變的樣本數(shù)來衡量。也就是說，要求在測試對象中，不使用疫苗的對照組出現(xiàn)一定數(shù)量的確診癌癥或宮頸上皮內瘤變病例，才能證明疫苗對使用者有預防作用。

圖/GETTY

然而，從HPV感染到出現(xiàn)腫瘤病變，平均需要5～10年時間。而且，出于倫理方面的考慮，如果患者在一年時間內連續(xù)兩次查出一級癌前病變，就建議接受利普刀治療，這就更減少了在臨床試驗中觀察到二級以上瘤變樣本的機會。因此，WHO發(fā)布的《預防HPV疫苗試驗的主要終點專家小組報告》，“建議將宮頸或肛門內6個月或更長時間的HPV持續(xù)感染，作為臨床試驗的替代終點指標，來評估疫苗有效性?！钡@一建議目前并沒有被國內藥監(jiān)機構采納。

目前在中山大學附屬腫瘤醫(yī)院進行的HPV疫苗臨床試驗，以不使用疫苗的對照組出現(xiàn)持續(xù)感染和二級以上瘤變的復合指標作為終點指標申報，本來預計2012年完成Ⅲ期臨床試驗，但CFDA以二級以上瘤變數(shù)據(jù)不夠為由，要求醫(yī)院延長試驗。醫(yī)院的癌前病變人數(shù)此前僅有10個，而至少17個才具有統(tǒng)計學意義，因而，這份數(shù)據(jù)可能要等到2016年才可能獲得結果。

“這個（試驗的）標準實在有必要改變，現(xiàn)在HPV疫苗發(fā)明已經(jīng)9年了，2016年如果還不能引進，就錯過了整整一代人?！碧岬紿PV疫苗審批的現(xiàn)狀，喬友林滿心焦慮。

“藥滯”的背后

近年來，內地游客到香港“掃貨”的范圍有擴大到藥品的現(xiàn)象——即使他們不是為了注射HPV疫苗。香港醫(yī)院藥劑師學會會長崔俊明估計，香港藥店銷售的9成抗癌藥品都賣給了內地游客。在被內地游客熱購的藥品中，他舉例說，美國吉利德科技公司治療丙肝的新藥索非布韋片、瑞士羅氏公司治療乳腺癌的赫賽汀，這些藥在內地要么是買不到，要么就是過于昂貴，而香港本地人則可在醫(yī)生那里很方便地獲得這些藥物。

索非布韋是全口服抗丙肝病毒藥物的主要品種，也是吉利德公司的明星藥。2013年12月，索非布韋在美國獲批上市。同年8月，它向中國提交新藥臨床試驗的申請，直到2014年12月才獲批開展試驗。如此一來，索非布韋在中國上市至少還需要三五年時間。

藥品注冊在內地耗時漫長是患者赴港購藥的重要原因。在香港，醫(yī)藥公司只需給衛(wèi)生局提供已上市國開具的證明，最多一年即可通過審批。而中國內地的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，進口藥品上市前必須進行臨床試驗。也就是說，一種已經(jīng)在國外做過臨床試驗、通過審批上市的藥物，還要在中國內地重新進行臨床試驗，業(yè)內將此叫做“注冊臨床”。

一般來說，一種進口新藥僅從申請到獲批進行臨床試驗，就需要1年左右的時間;到最終被中國患者使用平均需要5年。如果再算上納入醫(yī)保目錄所需的時間，平均則需要等6～8年。因而，一種進口新藥等“捱到”正式進入中國市場通常都已經(jīng)變成舊藥了——業(yè)內將這種現(xiàn)象稱為“藥滯”?！八帨辈粌H增加了進口藥進入中國市場的成本，更需要廣大患者以健康代價來買單。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局副局長吳湞在公開場合表示，“一種創(chuàng)新藥進入一個國家以后，必須要得到這個國家藥品監(jiān)管部門的審批。因為要審批，所以肯定有滯后，各個國家的審批要求又不一樣，因為人種差異，每種藥品在不同人種身上的反應是不一樣的，這也是保證中國公眾用藥安全的一項舉措?！?/p>

但考慮到中國人口的高度遺傳多樣性，人種的差異并不是影響進口藥品審批速度的主要困難。此外，很多藥物已應用在香港人和其他國家的華人身上，也可以作為評估新藥安全性的參照。

據(jù)藥品審批業(yè)內人士介紹，CFDA負責新藥注冊的機構是藥品審評中心，這個機構的正規(guī)編制只有120人?！斑@120人包括管理層的官員，負責審藥的其實只有70多人，還要分中藥、西藥，以及毒理、病理和臨床等等，真正負責審國外一類新藥的人就沒幾個了?！倍诳鐕幤笮匈V丑聞和國內反腐的壓力下，要負全責的評審員“寧可不批，也決不能批錯”。

除了因人力不足而造成的注冊申請大量積壓，國內臨床試驗評審體系與國外無法對接才是“藥滯”產(chǎn)生的根本原因。

為了避免藥物進入國際市場時產(chǎn)生重復試驗和重復申報的高昂成本，早在1990年，美國、歐盟和日本就在布魯塞爾啟動了“人用藥品注冊技術規(guī)定國際協(xié)調會議”（ICH）。這一組織以降低藥價并使新藥能早日用于治療病人為目標，針對在各自國家注冊產(chǎn)品的技術要求中存在的不同點，創(chuàng)造注冊部門與制藥部門對話的場所。

可是中國并未加入ICH。對此，一位不愿公開姓名的CFDA高層人士對《中國新聞周刊》表示：“這涉及到一個國與國之間數(shù)據(jù)交流的問題，如果我要認他的數(shù)據(jù)，他必須也要認我的數(shù)據(jù)。如果他不認，那肯定不可能?！?/p>

實際上，中國現(xiàn)行的藥物臨床試驗管理規(guī)范就是來源于國際標準ICH-GCP，基本原則和大多數(shù)實施細則上基本一致。按理說，互相承認臨床數(shù)據(jù)并不難做到。而現(xiàn)實情況是，中國藥物臨床試驗的數(shù)據(jù)管理不規(guī)范，數(shù)據(jù)造假問題早已不是秘密。

中國目前具備臨床試驗資質的醫(yī)院有400多家，大多是大型三甲醫(yī)院，而這些醫(yī)院和醫(yī)生往往是最忙的群體?！霸卺t(yī)療資源緊張的前提下，有臨床試驗執(zhí)行資格的醫(yī)生由于沒有太多時間，就難免出現(xiàn)在臨床試驗上偷工減料，數(shù)據(jù)隨便填寫等情況。”上述業(yè)內人士說，常見的情形是臨床醫(yī)生在前期做臨床試驗不夠認真，完成期限到了，發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不夠，又沒辦法彌補，就會編一些假數(shù)據(jù)。

此外，國內醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務機構（CRO）問題同樣很多。比如，如果一個CRO機構同時負責很多項目，而該公司的臨床監(jiān)察員不夠用，就會出現(xiàn)臨床試驗過程中沒有監(jiān)察員的狀況，甚至有些CRO機構為獲取更多合同費，故意為藥企造假。

高昂的臨床試驗成本使得有些制藥企業(yè)害怕失敗。資料顯示，一個抗腫瘤的三類藥物，臨床試驗要耗時至少3年，費用在800萬到1000萬元人民幣。如果是一類抗腫瘤藥，臨床試驗要8年左右，大約需耗資6000萬元。因此，一些企業(yè)為達到審評要求，在臨床試驗結束后便聯(lián)合CRO修改數(shù)據(jù)。

2015年7月22日，CFDA發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》，開始對臨床試驗掀起整治風暴，業(yè)界有人戲稱此為“七二二慘案”。之后的數(shù)據(jù)顯示，在自查與核查工作涉及的1622個品種中，有20%的注冊申請被主動撤回?？梢?，臨床試驗數(shù)據(jù)不真實、不完整的問題確實存在。

目前來看， CFDA短期內并不會取消進口藥品臨床實驗。不過，2015年8月頒布的《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》顯示了中國藥物審批加快的可能。其中，新藥的認定由現(xiàn)行的“未曾在境內上市銷售的藥品”調整為“未在境內外上市銷售的藥品”，同時，該《意見》允許境外未上市新藥在中國境內同步開展臨床試驗。對防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創(chuàng)新藥，則實行特殊審評、審批制度——只要申請注冊新藥的企業(yè)承諾其產(chǎn)品在我國上市銷售的價格不高于原產(chǎn)國或我國周邊可比市場價格。

吳湞說：“國際多中心試驗過程當中所得到的數(shù)據(jù)，今后可以用于這個產(chǎn)品進口中國時的審批依據(jù)，這樣就大大縮短了試驗時間，進口的速度就快了?！蓖瑫r，由于限價要求，這一政策具體實施后，患者有望以更實惠的價格用上抗癌的“救命藥”。

作為已在國外上市的預防性生物制品，HPV疫苗并不具備特殊審批資格。而能否通過臨床審批的主要焦點仍集中在CFDA是否接受將“HPV持續(xù)性感染”這一指標作為評價該疫苗有效性的臨床終點。WHO疫苗委員會即將在11月召開會議，屆時會將“持續(xù)感染作為臨床試驗的替代終點”的專家組意見寫入正式文件。喬友林希望，等到WHO的正式文件出來后，CFDA能夠采納新的建議，更改審批標準，從而使HPV疫苗在中國的10年審批之路畫上句號。