李誠(chéng)讓 楊雪源 顧軍 郝飛 鄭敏 郭在培 鄭青山

·論著·

重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病的多中心臨床研究

李誠(chéng)讓 楊雪源 顧軍 郝飛 鄭敏 郭在培 鄭青山

目的 評(píng)價(jià)用于重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病的安全性和療效。方法 采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥物平行對(duì)照的臨床研究。兩組中重度尋常性銀屑病患者均接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療，試驗(yàn)組用藥商品名為安佰諾，對(duì)照組為益賽普。在治療前（W0）、治療第2周、第6周及治療后（療程12周）分別對(duì)各觀察指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估記錄。結(jié)果 5個(gè)研究中心共入組病例180例，完成試驗(yàn)174例，采用SAS統(tǒng)計(jì)軟件包，按分層分段方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，其中試驗(yàn)組88例，對(duì)照組86例。療后12周，全分析集（FAS）分析顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）50、PASI75 的患者分別是 75.6%（68/90）、51.1%（46/90）和 82.2%（74/90）、50.0%（45/90），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；試驗(yàn)組PASI90達(dá)30.0%（27/90），高于對(duì)照組的16.7%（15/90），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.472，P＜0.05）。與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、上呼吸道感染、注射部位反應(yīng)、尿常規(guī)異常、結(jié)核菌素純蛋白衍化物試驗(yàn)異常等，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.188，P＞0.05）。不良反應(yīng)一般程度較輕，未經(jīng)處理或經(jīng)相應(yīng)治療均能恢復(fù)正常。結(jié)論 國(guó)產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病12周安全有效。

銀屑??；生物制劑；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；治療結(jié)果；藥物毒性；重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白

腫瘤壞死因子α（TNF-α）在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用明確，國(guó)內(nèi)外［1-3］已有重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療銀屑病關(guān)節(jié)炎及難治性銀屑病的報(bào)道，其療效顯著，起效快，安全性好。為了評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（安佰諾）治療中重度銀屑病的療效和安全性，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)（藥物臨床試驗(yàn)批件號(hào)：2010L00799）和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2011臨審第013號(hào)），2012年2-12月對(duì)180例中重度銀屑病患者進(jìn)行了多中心、隨機(jī)雙盲、陽性藥物對(duì)照的多中心平行臨床試驗(yàn)。

對(duì)象與方法

一、病例選擇

1．入選標(biāo)準(zhǔn)：門診患者年齡18～65歲，男女不限；中重度穩(wěn)定期斑塊狀銀屑病，確診時(shí)間至少為6個(gè)月以上；皮損面積占體表總面積10%以上，銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分 ≥ 10；體重40～85 kg；受試者自愿參加此項(xiàng)研究并遵守研究規(guī)定，自愿簽署書面知情同意書。

2．排除標(biāo)準(zhǔn)：紅皮病性、關(guān)節(jié)病性、滴狀或膿皰性銀屑??；乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗體陽性；HIV抗體陽性；梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)（TPPA）陽性；結(jié)核菌素純蛋白衍化物（PPD）試驗(yàn)陽性（＞5 mm）；3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過嚴(yán)重的難以控制的局部或全身急、慢性感染；既往有活動(dòng)性結(jié)核或病史；有其他活動(dòng)性皮膚疾病，影響病情評(píng)價(jià)；3個(gè)月內(nèi)接受過系統(tǒng)的高效價(jià)或大劑量糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物、生物制劑（如人源化單克隆抗體）及免疫抑制劑等治療；2周內(nèi)曾接受過維生素D類、煤焦油等外用治療，光療；對(duì)研究藥物過敏，有對(duì)研究有影響的其他嚴(yán)重過敏史；肝、腎功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常者，即ALT或AST高于正常值上限1.5倍，尿素氮、肌酐超出各中心正常值上限；靜脈血白細(xì)胞計(jì)數(shù) ＜4×109/L；有嚴(yán)重心、肝、肺、腎等重要臟器病變及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；既往有惡性腫瘤病史或現(xiàn)癥患者，有其他免疫性疾病如紅斑狼瘡及家族史者；孕婦、哺乳期婦女、育齡期婦女尿妊娠試驗(yàn)陽性，近期有生育愿望者；因其他情況研究者認(rèn)為不宜參加本研究者。

二、試驗(yàn)藥物與治療方法

1．試驗(yàn)用藥：試驗(yàn)藥和對(duì)照藥均是國(guó)產(chǎn)注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，試驗(yàn)藥商品名為安佰諾（浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20150005），對(duì)照藥為益賽普（上海中信國(guó)健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050058），均由浙江海正藥業(yè)股份有限公司免費(fèi)提供。兩種受試藥物均為白色凍干粉針劑，12.5 mg/支。

2．方法及療程：臨床試驗(yàn)開始之前，所有藥物將按照隨機(jī)肓法的要求進(jìn)行分裝，試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的規(guī)格、外包裝完全一致。各研究中心的藥物按隨機(jī)號(hào)分發(fā)記錄。試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的劑量、用藥方法和療程均完全相同。

給藥方案：采用SAS統(tǒng)計(jì)軟件包，按分層分段方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組均每周2次皮下注射試驗(yàn)藥物，每次2支共計(jì)25 mg，連續(xù)12周。新注射部位距原注射部位至少1 cm，有壓痛、擦傷、肌肉緊繃、外傷處及皮膚紅腫處不應(yīng)注射。兩側(cè)皮下（大腿、腹部或上肢）輪換注射?；颊咝杳恐軄碓菏褂盟幬锛敖邮芟鄳?yīng)的檢查。試驗(yàn)期間不得使用其他外用藥或口服藥，如確因其他疾病需合并用藥時(shí)，應(yīng)在病例報(bào)告表中如實(shí)記錄。

三、療效觀察和評(píng)估［3-6］

1．觀察方法：研究者在治療前（W0）、治療第2、6周（W2、W6）及治療結(jié)束后（W12）分別對(duì)患者進(jìn)行隨訪，評(píng)價(jià)臨床癥狀與體征。分別記錄皮損瘙癢程度、靶皮損面積變化以及靶皮損浸潤(rùn)苔蘚樣變、丘疹、鱗屑/結(jié)痂，各項(xiàng)癥狀以0～3級(jí)評(píng)分。

2．療效評(píng)估：①主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：PASI，比較治療結(jié)束后兩組達(dá)到PASI50、PASI75、PASI90患者的比例；②次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）、醫(yī)師整體評(píng)分（PGA）、視覺模擬評(píng)分（VAS）、患者生活狀況的綜合評(píng)價(jià)（SF-36）。PGA分5 級(jí)［5］評(píng)估療效，0 為痊愈，1 為幾乎痊愈，2 為輕度，3為中度，4為重度。

3．安全性評(píng)價(jià)：詳細(xì)記錄各種不良事件和不良反應(yīng)病例，嚴(yán)重程度按照輕、中、重度進(jìn)行評(píng)價(jià)，同時(shí)按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)及肯定無關(guān)進(jìn)行藥物的相關(guān)性因果分析；記錄對(duì)不良事件采取的措施及轉(zhuǎn)歸。

4．研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析：采用SAS 9.2軟件分析。除非劣效檢驗(yàn)外，一般統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P≤0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PASI應(yīng)答率采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法比較組間差異，并計(jì)算組間差異單側(cè)95%的可信區(qū)間，根據(jù)δ=20%的非劣標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行非劣效檢驗(yàn)。DLQI、PGA、VAS、SF-36的實(shí)測(cè)值、變化值歷時(shí)性變化，采用t檢驗(yàn)比較組間差異。PGA達(dá)到“痊愈”和“幾乎痊愈”的比例采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法比較組間差異。主要采用描述性統(tǒng)計(jì)分析評(píng)定藥物的安全性，發(fā)生率較高（＞10%）的不良事件和不良反應(yīng)的比較采用Fisher確切概率法，發(fā)生率較低的不良事件和不良反應(yīng)僅用描述性統(tǒng)計(jì)。

結(jié) 果

一、一般資料

本研究5家中心共篩選254例，實(shí)際入組180例，試驗(yàn)組和對(duì)照組各90例。研究中因失訪和不符合入組條件而脫落和剔除的病例共6例，其中試驗(yàn)組中因用藥依從性差、超過訪視時(shí)間窗1例、不符合入組條件（肝功能異常）1例；對(duì)照組中因用藥依從性差、超過訪視時(shí)間窗1例，失訪1例，因ALT持續(xù)升高和妊娠各退出1例。兩組性別、年齡、病期及療前癥狀體征積分等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具備可比性。

二、療效評(píng)估

全分析集（FAS）分析中，達(dá) PASI50、PASI75、PASI90的患者隨著療程延長(zhǎng)而增加（表1），用藥后各隨訪期達(dá)PASI50、PASI75的患者比例兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥后2、6周時(shí)達(dá)PASI90的患者比例兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療程結(jié)束后試驗(yàn)組高于對(duì)照組（P＜0.05）。

治療12周，試驗(yàn)組和對(duì)照組DLQI總評(píng)分、VAS評(píng)分和SF-36總評(píng)分的改善值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周后試驗(yàn)組PGA幾乎痊愈率（FAS）為 41.6%（37/89），對(duì)照組為 26.4%（23/87），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.034，P ＜ 0.05）。

表1 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病不同時(shí)間銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）50、PASI75、PASI90的患者比例全分析集）［例（%）］

三、安全性評(píng)估

試驗(yàn)過程中試驗(yàn)組有32例（35.6%）發(fā)生不良事件，其中15例（16.7%）為不良反應(yīng)；對(duì)照組有25例（27.8%）發(fā)生不良事件，其中9例（10.0%）為不良反應(yīng)，不良事件發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.188，P＞0.05）。兩組不良反應(yīng)程度較輕，未經(jīng)處理或經(jīng)相應(yīng)治療均能恢復(fù)正常。

與藥物有關(guān)或可能有關(guān)的不良反應(yīng)有：上呼吸道感染，試驗(yàn)組有1例，對(duì)照組3例。對(duì)照組1例2次頭痛、心慌不良。試驗(yàn)組2例3次注射部位反應(yīng)不良事件，對(duì)照組有1例。白細(xì)胞減少試驗(yàn)組有2例，對(duì)照組有1例。轉(zhuǎn)氨酶升高試驗(yàn)組有5例，對(duì)照組有2例。PPD試驗(yàn)異常試驗(yàn)組2例，對(duì)照組2例；另外試驗(yàn)組還出現(xiàn)3例尿常規(guī)異常，1例血糖異常升高。試驗(yàn)過程中對(duì)照組有1例意外妊娠，與藥物無關(guān)。尚有數(shù)例胃腸道反應(yīng)、骨骼關(guān)節(jié)痛、皮膚系統(tǒng)相關(guān)不良事件，研究者判斷與藥物無關(guān)。

討 論

目前，銀屑病被認(rèn)為是一種由遺傳和環(huán)境因素相互作用所引起的主要由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾?。?］。TNF-α是T細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子之一，作為重要的早期炎癥細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞間黏附分子（ICAM）-1、CD40及主要組織相容性抗原（MHC）類分子，激活JNK和核因子KB（NF-KB）信號(hào)通路，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞與角質(zhì)形成細(xì)胞之間的相互作用，從而引起角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)角質(zhì)蛋白表達(dá)模式的改變，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、角化不全、表皮突延長(zhǎng)、顆粒層消失、炎癥浸潤(rùn)及微血管形成［8-9］?；趯?duì)這種免疫機(jī)制的了解，人們研發(fā)了一系列針對(duì)TNF-α多種靶向性生物制劑［10］。

重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是由TNF-α受體P75胞外段二聚體和IgG1抗體Fc段組成的全人源性可溶性受體，可與TNF-α三聚體以1∶1的比例結(jié)合，使之喪失生物學(xué)活性，從而達(dá)到控制炎癥、阻斷病情進(jìn)展的作用。1998年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白用于治療關(guān)節(jié)病性銀屑病，后于2004年5月批準(zhǔn)治療中重度斑塊狀尋常性銀屑?。?1］。

本臨床試驗(yàn)采用兩種國(guó)產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度斑塊狀尋常性銀屑病。從療效上看，兩組均可從治療第2周起迅速改善患者的病情，觀察結(jié)束時(shí)，兩組達(dá)PASI50、PASI75的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組達(dá)PASI90的比例顯著高于對(duì)照組。

國(guó)外應(yīng)用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（每周2次，每次25 mg，12周）治療銀屑病達(dá) PASI75的比例為 30%~49%［12-15］，本文中試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為51.1%和50.0%，略高于國(guó)外，這可能與國(guó)內(nèi)較少采取免疫抑制劑治療、參與藥物試驗(yàn)的患者對(duì)系統(tǒng)治療的敏感性高以及國(guó)內(nèi)患者體重較輕有關(guān)［16］。

安全性方面，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%，對(duì)照組為10.0%，除1例出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（意外妊娠，與藥物無關(guān)），兩組不良反應(yīng)多為輕度，大多未經(jīng)治療即自行恢復(fù)。薈萃分析顯示，發(fā)生嚴(yán)重心血管意外或腫瘤的概率較低，與采用傳統(tǒng)治療的患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［17-18］。

國(guó)產(chǎn)重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療中重度尋常性銀屑病安全有效。盡管如此，短期臨床試驗(yàn)不能發(fā)現(xiàn)罕見的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，應(yīng)對(duì)銀屑病生物治療的安全性進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。

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Recombinant human tumor necrosis factor receptor typeⅡ-IgG Fc fusion protein for the treatment of moderate to severe psoriasis vulgaris:a multicenter,randomized,parallel-group,controlled clinical trial

Li Chengrang*,Yang Xueyuan,Gu Jun,Hao Fei,Zheng Min,Guo Zaipei,Zheng Qingshan.*Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of a domestic recombinant human tumor necrosis factor receptor typeⅡ-IgG Fc fusion protein （rhTNFR-Fc）for the treatment of moderate to severe psoriasis vulgaris.MethodsA multicenter,randomized,double blind,parallel-group,positive drug-controlled clinical trial was conducted.According to random numbers generated by a hierarchical segmentation method using the SAS 9.2 software,patients with moderate to severe psoriasis vulgaris were randomly divided into two groups to be injected with two kinds of domestic rhTNFR-Fc under the trade names of Anbainuo（test group）and Yisaipu（control group）respectively at a dose of 25 mg twice a week for 12 consecutive weeks.The primary endpoint was the proportion of patients achieving a 50%,75%and 90%reduction in psoriasis area and severity index（PASI50,PASI75 and PASI90）at week 2,6 and 12 after initiation of the treatment.Adverse reactions were also recorded.Statistical analysis was carried out by using the chi-square test,Fisher′s exact test,two-samplet-test,and noninferiority trials with the software SAS 9.2.ResultsA total of 180 patients were enrolled in this study from 5 centers,and 174 completed this trial,of whom,88 were assigned to the test group and 86 to the control group.Analysis of the full analysis set （FAS）revealed no significant differences in PASI50（75.6%（68/90）vs.82.2%（74/90）,P ＞ 0.05）or PASI75（51.1%（46/90）vs.50.0%（45/90）,P ＞ 0.05）between the test group and control group,but a significant increase in PASI90 in the test group compared with the control group （30.0% （27/90）vs.16.7% （15/90）,χ2=4.472,P＜0.05）at week 12.Drug-related adverse reactions included elevation of transaminases,leukopenia,upper respiratory infections,injection-site reactions,abnormalities in urine routine test and purified protein derivative（PPD）skin test results,etc.There was no significant difference between the two groups in the incidence rate of adverse reactions（χ2=0.188,P ＞ 0.05）,most of which were mild,and subsided spontaneously or after appropriate treatment.Conclusion The domestic rhTNFR-Fc（trade name:Anbainuo）25 mg twice a week for 12 weeks is effective and safe for the treatment of moderate to severe psoriasisvulgaris.

Psoriasis;Biological agents;Randomized controlled trials;Treatment outcome;Drug toxicity；Recombinant human tumor necrosis factor receptor typeⅡ-antibody fusion protein

Yang Xueyuan,Email:yangxueyuan@medmail.com.cn

作者單位：210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病醫(yī)院（李誠(chéng)讓、楊雪源）；上海長(zhǎng)海醫(yī)院皮膚科（顧軍）；第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科（郝飛）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科（鄭敏）；四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科（郭在培）；上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物臨床研究中心（鄭青山）

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.08.007

楊雪源，Email：yangxueyuan@medmail.com.cn

2015-05-30）

（本文編輯：尚淑賢）