宋琳毅 薛燕寧 鐘連生 陳浩 錢(qián)伯源 王益華 錢(qián)齊宏 孫建方

皮膚血管內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤五例分析

宋琳毅 薛燕寧 鐘連生 陳浩 錢(qián)伯源 王益華 錢(qián)齊宏 孫建方

目的 提高對(duì)皮膚血管內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤（CIVNKTC）的認(rèn)識(shí)。方法 回顧分析5例CIVNKTC的臨床資料、組織病理學(xué)、治療及預(yù)后，并進(jìn)行討論。結(jié)果 5例患者中男1例，女4例，發(fā)病年齡38～83歲（平均56.2歲），均以多發(fā)皮膚斑塊或結(jié)節(jié)為初發(fā)表現(xiàn)。組織病理顯示：真皮及皮下組織內(nèi)可見(jiàn)血管擴(kuò)張，擴(kuò)張的血管內(nèi)可見(jiàn)異形淋巴樣細(xì)胞，細(xì)胞核大，可見(jiàn)1～2個(gè)小核仁。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD3ε，細(xì)胞毒蛋白（T細(xì)胞限制性細(xì)胞內(nèi)抗原-1，粒酶B和穿孔素）和EB病毒編碼的小RNA，不表達(dá)細(xì)胞角蛋白CK，CD20，CD79A，CD4，CD8。2例患者表達(dá)CD56。5例患者中2例進(jìn)行化療，3例未治療。經(jīng)過(guò)24個(gè)月的隨訪，4例死亡，僅有1例帶病生存。結(jié)論CIVNKTC是一種罕見(jiàn)的結(jié)外霍奇金淋巴瘤，具有獨(dú)特的組織學(xué)和免疫表型特點(diǎn)，病程兇險(xiǎn)，預(yù)后極差。

淋巴瘤，結(jié)外NK-T細(xì)胞；皮膚表現(xiàn)；病理過(guò)程；免疫組織化學(xué)；血管內(nèi)淋巴瘤

血管內(nèi)淋巴瘤（intravascular lymphoma,IVL）是一種罕見(jiàn)的非霍奇金惡性淋巴瘤，其特征性表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞僅位于小血管腔內(nèi)［1］。根據(jù)免疫表型不同，將腫瘤分為B細(xì)胞來(lái)源、T細(xì)胞和NK細(xì)胞來(lái)源。前者約占90%，在2008年的世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴及造血系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)中列為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的一種特殊類(lèi)型［1］。而T細(xì)胞和NK細(xì)胞來(lái)源腫瘤僅占10%～15%［2］，僅在WHO分類(lèi)中簡(jiǎn)要提及。皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)是本病最常見(jiàn)受累的器官?，F(xiàn)將我們?cè)\治的5例以皮損為首發(fā)表現(xiàn)的血管內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤 （intravascular NK/T cell lymphoma, IVNKTCL），報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院2009—2013年間診斷的1例和同期會(huì)診的4例患者（包括蘇州大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院皮膚科2例、江蘇省中醫(yī)院皮膚科1例、徐州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院皮膚科1例）。5例患者中男1例，女4例，發(fā)病年齡38～83歲，病程1個(gè)月至2年，均以皮膚斑塊或結(jié)節(jié)為初發(fā)表現(xiàn)，其中4例皮損泛發(fā)，1例局限于雙下肢；皮損呈紅色或暗紫色（圖1）。2例有脾腫大，其中1例伴有肝腫大，5例患者均無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大；3例有發(fā)熱、盜汗和體重減輕等；4例伴有外周血異常，其中2例為三系下降；4例伴有乳酸脫氫酶升高。

2.方法：皮膚活檢標(biāo)本4%甲醛固定，常規(guī)切片后HE染色。免疫組化標(biāo)記所選一抗CK、CD2、CD3、CD4、CD8、CD20、CD30、CD31、CD34、CD68、CD79a、maxVisionTM試劑盒均產(chǎn)自福建邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司，CD43、CD56產(chǎn)自英國(guó)Novocastra公司；T細(xì)胞限制性細(xì)胞內(nèi)抗原-1（TIA-1）、粒酶B（GrB）、穿孔素Perforin、Ki-67產(chǎn)自美國(guó)Dako公司。EB病毒編碼小RNA（EBER）原位雜交試劑盒產(chǎn)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。免疫組化和原位雜交染色步驟按照試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，所有染色均設(shè)陽(yáng)性和陰性對(duì)照。

結(jié)果

1.組織學(xué)改變：5例IVNKTCL均表現(xiàn)為真皮及皮下脂肪內(nèi)血管擴(kuò)張，管腔內(nèi)可見(jiàn)大、單一核細(xì)胞分布，細(xì)胞核大，可見(jiàn)1～2個(gè)小核仁（圖2）；未見(jiàn)明顯壞死，血管腔內(nèi)可見(jiàn)血栓形成（圖3），血管外可見(jiàn)紅細(xì)胞外滲和非腫瘤性小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.免疫表型：5例患者腫瘤細(xì)胞均表達(dá)CD3ε（或CD3）、細(xì)胞毒蛋白TIA-1及GrB（圖4），而不表達(dá)B細(xì)胞抗原，如，CD20和Pax-5；2例表達(dá)CD56和CD30。標(biāo)記血管腔的CD34和CD31均陽(yáng)性（圖5），而標(biāo)記淋巴管的D2-40陰性（圖6），提示腫瘤細(xì)胞均位于血管腔內(nèi)，Ki67染色顯示陽(yáng)性細(xì)胞比例很高，占80%～100%（圖7）。5例EB病毒原位雜交均陽(yáng)性（圖8）。

圖1 皮膚血管內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者臨床資料 1A：下肢皮下結(jié)節(jié)；1B：背部泛發(fā)的、界限不清的暗紅斑

圖2 皮損組織病理 腫瘤細(xì)胞僅位于血管腔內(nèi)，細(xì)胞核大深染（HE×400）

圖3 血管腔擴(kuò)張充血，部分管腔血栓形成，管腔內(nèi)可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞（HE×100）

圖4 腫瘤細(xì)胞表達(dá)顆粒酶B（免疫組化染色×200）

圖5 血管腔CD34陽(yáng)性，可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞位于血管腔內(nèi)（免疫組化染色×200）

圖6 腫瘤管腔D2-40染色為陰性（免疫組化染色×200）

圖7 腫瘤細(xì)胞ki67陽(yáng)性率約為90%（免疫組化染色×200）

圖8 腫瘤細(xì)胞EB病毒原位雜交陽(yáng)性（免疫組化染色×200）

3.治療及隨訪：5例患者中2例接受6個(gè)療程的CHOP方案（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿及激素類(lèi)藥物）化療，1例開(kāi)始有效，1年后復(fù)發(fā)；另1例控制不佳，2例均于診斷后1年死亡。其余3例未治療，其中2例分別于診斷后1周及3個(gè)月后死亡，1例隨訪24個(gè)月仍存活。

討論

2008年WHO淋巴造血細(xì)胞腫瘤分類(lèi)中，將血管內(nèi)淋巴瘤視為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的一種特殊亞型，僅提及少數(shù)病例的免疫表型符合T細(xì)胞或NK/T細(xì)胞來(lái)源。Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)中2003—2014年共報(bào)道50余例血管內(nèi)T細(xì)胞或NK/T細(xì)胞腫瘤，大部分病例的免疫表型資料不完整［2］，報(bào)道了9例發(fā)生于皮膚的血管內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤［2-10］，而中文文獻(xiàn)則有4例報(bào)道［11-13］。

IVL最常受累的器官是皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，F(xiàn)erreri等［14］分析38例IVL患者的臨床病理學(xué)特征（僅有1例是T細(xì)胞表型），其中39%患者以皮膚表現(xiàn)為主，55%的患者伴有B癥狀（發(fā)熱、盜汗和體重減輕等）。R?glin和B?er［15］回顧分析文獻(xiàn)報(bào)道的224例IVL患者，其中約有40%的病例均有皮膚表現(xiàn)，最常見(jiàn)的皮損類(lèi)型為結(jié)節(jié)和（或）斑塊，有20%的患者表現(xiàn)為毛細(xì)血管擴(kuò)張。但是B細(xì)胞和T細(xì)胞表型的病例皮損形態(tài)無(wú)明顯區(qū)別，惟一的差別是有4例T細(xì)胞表型的腫瘤累及頭面部皮膚。本組患者和既往報(bào)道的IVNKTCL的臨床表現(xiàn)類(lèi)似，男∶女為4∶1，發(fā)病年齡38～83歲，平均發(fā)病年齡為56.2歲，較既往文獻(xiàn)報(bào)道的42歲稍大一些。

本病臨床常表現(xiàn)為無(wú)癥狀或痛性、非潰瘍性斑塊和結(jié)節(jié)，無(wú)特征性皮損，需要和很多炎癥性皮膚病鑒別，例如，結(jié)節(jié)性紅斑、脂膜炎、血管炎等疾病。由于腫瘤位于血管腔內(nèi)，部分病例腫瘤細(xì)胞較少，常容易造成組織學(xué)漏診。當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)患者的組織學(xué)病變輕微，而臨床癥狀較嚴(yán)重（外周血異常和乳酸脫氫酶明顯增高），就需要再次認(rèn)真地尋找有無(wú)忽視的組織學(xué)改變，當(dāng)發(fā)現(xiàn)真皮全層及皮下脂肪間隔內(nèi)血管腔擴(kuò)張，而且有小淋巴細(xì)胞圍繞管腔浸潤(rùn)，即應(yīng)考慮本病的可能，需多次活檢以提高診斷的準(zhǔn)確率。

本病治療困難，預(yù)后差，國(guó)外報(bào)道1年生存率是64.3%［7］，本組5例患者的1年生存率是60%，而2年生存率是20%。本組中1例存活患者，皮損局限于下肢，發(fā)病時(shí)沒(méi)有系統(tǒng)癥狀，并沒(méi)有經(jīng)過(guò)任何治療，隨訪32個(gè)月后仍存活，提示皮損局限于單一部位、發(fā)病時(shí)無(wú)系統(tǒng)累及是預(yù)后良好因素。目前本病的治療主要以CHOP及改良的CHOP方案為主，但療效并不能讓人滿意，本文2例經(jīng)過(guò)治療后，1例反應(yīng)不佳，1例1年后皮損復(fù)發(fā)。

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Clinicopathologic analysis of five cases of cutaneous intravascular natural killer/T-cell lymphoma

Song Linyi*, Xue Yanning,Zhong Liansheng,Chen Hao,Qian Boyuan,Wang Yihua,Qian Qihong,Sun Jianfang.*Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215006,China
< class="emphasis_italic">Corresponding author:Chen Hao,Email:ch76ch@163.com

Chen Hao,Email:ch76ch@163.com

ObjectiveTo improve the understanding of cutaneous intravascular natural killer/T-cell lymphoma（CIVNKTC）.MethodsClinical data on five cases of CIVNKTC were collected.The histopathological feature,treatment and prognosis of CIVNKTC were retrospectively analyzed and discussed.ResultsOf the 5 patients,1 was male and 4 were female.The age of onset ranged from 38 to 83 years（average,56.2 years）.All the patients presented with multiple plaques and nodules as the primary symptoms.Histopathological examination revealed vasodilatation in the dermis and subcutaneous tissue,as well as atypical lymphoid cells with large hyperchromatic nuclei containing 1－2 small nucleoli in dilated veins.Immunohistochemical studies of tumor cells showed positive staining for CD3ε,cytotoxic proteins（including T cell-restricted intracellular antigen-1,granzyme B and perforin）and Epstein-Barr virus（EBV）-encoded microRNA,but negative staining for cytokeratin,CD20,CD79a,CD4 and CD8.Furthermore,the tumor cells stained positive for CD56 in two patients.Among the 5 patients,only 2

chemotherapy and the remaining received no treatment.During a 24-month follow-up,4 patients died,and only 1 survived with the tumor.Conclusion CIVNKTC is a rare extranodal Hodgkin′s lymphoma with distinct histologic manifestations and immunophenotypes,rapid and aggressive clinical course,and poor prognosis.

Lymphoma,extranodalNK-T-cell;Skinmanifestations;Pathologicalprocesses;Immunohistochemistry; Intravascular lymphoma

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.09.002

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專(zhuān)項(xiàng)（BL2012003）

215006蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科（宋琳毅，錢(qián)伯源，錢(qián)齊宏）；江蘇省中醫(yī)院皮膚科（薛燕寧）；徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科（鐘連生）；南京鼓樓醫(yī)院病理科（王益華）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所病理科（陳浩、孫建方）

陳浩，Email：ch76ch@163.com

2014-11-18）

（本文編輯：吳曉初）