冀賓梅維卓永寧　馬樹華景舉珍伍秋林

·論 著·

精神分裂癥患者健康同胞感覺門控的腦功能磁共振成像研究☆

冀賓*△梅維△※卓永寧◎馬樹華△※景舉珍△※伍秋林△※

目的 研究精神分裂癥患者未患病同胞的感覺門控腦功能活動(dòng)，以探討精神分裂癥感覺門控異常遺傳內(nèi)表型的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)。方法 對(duì)12名首發(fā)精神分裂癥患者的未患病同胞及12名年齡、性別、受教育程度相匹配的正常對(duì)照進(jìn)行腦功能磁共振成像，并采用多聲音刺激和單聲音刺激激活腦區(qū)，以兩種聲音刺激下腦激活程度差值反映聽覺感覺門控功能，比較兩組間聽覺感覺門控腦功能激活程度的差異。結(jié)果 同胞組的感覺門控腦激活在右側(cè)中扣帶回（x=4，y=8，z=32）、左側(cè)前扣帶回（x=-8，y=4，z=28）大于對(duì)照組（P＜0.005，體素集合＞10個(gè)）。結(jié)論 精神分裂癥患者未患病同胞的感覺門控異常表現(xiàn)為扣帶回異常激活，提示感覺門控異?？赡苁蔷穹至寻Y的一項(xiàng)遺傳內(nèi)表型標(biāo)志。

精神分裂癥 健康同胞感覺門控功能磁共振成像

感覺門控（sensory gating，SG）缺陷可能是精神分裂癥的一項(xiàng)內(nèi)表型標(biāo)志［1］。研究報(bào)道，感覺門控異常不僅存在于精神分裂癥患者［2］，患者的一級(jí)親屬中也發(fā)現(xiàn)此功能缺陷［3］。既往國(guó)內(nèi)外研究多采用聽覺誘發(fā)電位P50評(píng)價(jià)精神分裂癥感覺門控功能異常，并認(rèn)為P50所反映的感覺門控異?？赡苁蔷穹至寻Y的特異性指標(biāo)［1］。近年感覺門控研究開始使用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI），采用fMRI研究感覺門控與腦誘發(fā)電位P50的結(jié)果具有良好的相關(guān)性［4］，而前者比后者的空間分辨率更好，能更精確地定位到感覺門控異常腦區(qū)。因此本研究擬通過fMRI研究首發(fā)精神分裂癥患者健康同胞感覺門控異常的影像學(xué)表現(xiàn)，為感覺門控異常作為精神分裂癥的一項(xiàng)遺傳內(nèi)表型標(biāo)志提供更多研究證據(jù)。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象精神分裂癥患者同胞組來自2009年1月至2010年11月汕頭大學(xué)精神衛(wèi)生中心門診和住院精神分裂癥患者的未患病同胞。同胞組入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《中國(guó)精神障礙分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders，CCMD-3）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病后首次就診，且未服用抗精神病藥、抗抑郁藥、抗癲癇藥、心境穩(wěn)定劑或苯二氮?類等精神科藥物；②患者的一級(jí)親屬（同父母的兄弟姐妹）；③未患精神疾??；④漢族；⑤右利手；⑥無聽力損害（經(jīng)聽力測(cè)試儀測(cè)定主觀聽閾＜40 dB）。排除標(biāo)準(zhǔn)：患神經(jīng)系統(tǒng)疾病或有腦外傷史者；物質(zhì)濫用者；有MRI掃描禁忌者。同胞組共收集14名被試，其中2名因頭動(dòng)過大影響fMRI數(shù)據(jù)質(zhì)量而被剔除。納入分析的12名同胞中男5名，女7名；年齡18～34歲，平均（24.6±5.4）歲；受教育年限6～16年，平均（9.0±2.7）年。對(duì)照組為來自汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院后勤工作人員及學(xué)生。入組標(biāo)準(zhǔn)為年齡、性別、受教育程度與同胞組相匹配，其他同同胞組③～⑥；排除標(biāo)準(zhǔn)同同胞組。共收集14名對(duì)照，其中2名因頭動(dòng)過大影響fMRI數(shù)據(jù)質(zhì)量而被剔除。12名對(duì)照中男性5名，女性7名，年齡18～26歲，平均（24.7±5.3）歲；受教育年限6～16歲，平均（9.8±2.4）年。同胞組和對(duì)照組的性別構(gòu)成相同，年齡（t=1.46，P=0.13）、受教育年限（t=1.14，P=0.15）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究所有被試均簽署知情同意書，本研究經(jīng)汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)審查。

1.2聽覺門控刺激范式 本研究fMRI刺激范式參考2007年Tregellas等［4］研究，采用組塊與事件相關(guān)混合設(shè)計(jì)，共4個(gè)循環(huán)（4組相似的聲音任務(wù)刺激），每個(gè)循環(huán)包括150個(gè)重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR），時(shí)間持續(xù)5 min。被試接受的聲音刺激包括3種：A為無聲音；B為長(zhǎng)10 ms的單一聲音刺激；C為長(zhǎng)10 ms間隔500 ms的9個(gè)同樣聲音刺激連續(xù)出現(xiàn)，共計(jì)4 s。A、B、C每種聲音刺激單獨(dú)出現(xiàn)在10 s長(zhǎng)的時(shí)間段落內(nèi)，其中單一聲音刺激B出現(xiàn)在第6 s時(shí)，多聲音刺激C的第一個(gè)聲音出現(xiàn)在第4 s時(shí)。每2種刺激組成1個(gè)模塊，每個(gè)循環(huán)包括BB、AB、BC、AC、CC 5個(gè)模塊，15個(gè)模塊隨機(jī)重復(fù)循環(huán)3次，時(shí)長(zhǎng)5 min。范式見圖1。實(shí)驗(yàn)聲音刺激序列使用專用軟件E-prime1.1制作和播放。fMRI功能像掃描過程中，視覺刺激作為被試的刺激背景，與聲音刺激同步出現(xiàn)，每個(gè)聲音刺激循環(huán)都觀看同一段視頻，以避免被試主動(dòng)關(guān)注聽覺聲音刺激。多聲音刺激時(shí)腦激活強(qiáng)度對(duì)比（減去）單聲音刺激時(shí)腦激活強(qiáng)度反映感覺門控刺激效應(yīng)的腦激活。

圖1　聽覺門控刺激范式示意圖 A代表無聲音；B代表單聲音刺激；C代表多聲音刺激。參考2007年Tregellas等［4］的范式

1.3腦功能磁共振成像參數(shù)及數(shù)據(jù)預(yù)處理 MRI數(shù)據(jù)采集由汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院MRI室技師完成，使用1.5 T Philips MR掃描儀及標(biāo)準(zhǔn)的正交頭部線圈。掃描時(shí)，被試者平臥，通過MRI環(huán)境下專用的耳機(jī)和目鏡（美國(guó)RT公司生產(chǎn)的視聽刺激儀Goggles）接收聽覺和視覺刺激。每名被試依次接受1組常規(guī)二維結(jié)構(gòu)像、4組功能像、1組三維薄層全腦結(jié)構(gòu)像的掃描。二維結(jié)構(gòu)像采用T1加權(quán)自旋回波（spinecho，SE）序列，軸位，TR為505ms，回波時(shí)間（echo time，TE）為14 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚6 mm，間距0，層數(shù)20，視野230 mm×230 mm，矩陣256×256。功能像掃描采用T2*加權(quán)梯度平面回波（gradient-echo echo-planar imaging，GE-EPI）序列：軸面20層，TR為2000 ms，TE為45 ms，翻轉(zhuǎn)角度為90°，矩陣為64×64，視野為230×230，層厚為6 mm，間距0。三維薄層全腦結(jié)構(gòu)像采用T1加權(quán)小角度激發(fā)快速梯度回波（fast low angle shot，F(xiàn)LASH）序列采集，層厚1 mm。

收集被試在任務(wù)刺激下的血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號(hào)強(qiáng)度，采用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖SPM 2軟件對(duì)每名被試的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，包括時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、空間平滑等預(yù)處理。將fMRI數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化到MNI標(biāo)準(zhǔn)模板。根據(jù)刺激時(shí)間序列模型進(jìn)行多因素線性回歸分析，得到單聲音和多聲音刺激下的腦激活參數(shù)，二者的差值即為感覺門控效應(yīng)的腦激活參數(shù)，以無聲音時(shí)作為腦激活的基線水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法同胞組與對(duì)照組的腦激活參數(shù)采用單樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)分析，得出組內(nèi)的共同腦激活參數(shù)圖。同胞組與對(duì)照組感覺門控腦激活參數(shù)圖的比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)閾值為P＜0.005，且連續(xù)大于10個(gè)體素集合。

2　結(jié)果

2.1聽覺區(qū)激活 同胞組和對(duì)照組雙側(cè)聽覺區(qū)在單聲音刺激、多聲音刺激、多聲音刺激減單聲音刺激（所得差值反映聽覺感覺門控效應(yīng)）條件下激活均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005，體素集合＞10個(gè)體素），見表1與圖2。同胞組與對(duì)照組比較，雙側(cè)聽覺區(qū)在各種聲音及感覺門控刺激條件下的激活組間差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.005，體素集合＜10個(gè)）。

表1　同胞組和對(duì)照組雙側(cè)聽覺區(qū)在各聲音刺激下激活腦區(qū)

2.2同胞組與對(duì)照組感覺門控腦激活同胞組感覺門控腦激活在左側(cè)前扣帶回、右側(cè)中扣帶回強(qiáng)于對(duì)照組（P＜0.005，體素集合＞10個(gè)），見表2與圖3。未見腦區(qū)激活在組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.005，體素集合＜10個(gè)）。

3　討論

Wegrzyn等［3］在2004年報(bào)道感覺門控異常不僅存在于精神分裂癥患者，患者的一級(jí)親屬中也發(fā)現(xiàn)此功能缺陷。既往研究多用P50來評(píng)價(jià)感覺門控的效應(yīng)，以P50抑制（P50suppression）程度作為感覺門控功能強(qiáng)弱的指標(biāo)。2007年Tregellas等［4］首次將fMRI用于精神分裂癥感覺門控異常的研究，探查感覺門控異常的相關(guān)功能腦區(qū)，以便更好地解釋精神分裂癥感覺門控異常的腦機(jī)制。該研究用多聲音與單聲音刺激代替?zhèn)鹘y(tǒng)P50的成對(duì)聲音刺激，以多聲音時(shí)與單聲音時(shí)腦激活的差值反映聽覺感覺門控效應(yīng)的腦激活，結(jié)果顯示精神分裂癥患者與對(duì)照在不同聲音刺激及感覺門控時(shí)均可見雙側(cè)聽覺區(qū)有效激活［3］。本研究參考Tregellas等［3］刺激范式，同為聲音刺激研究，要求同胞組與對(duì)照組聽覺區(qū)有效激活，且組間無差異，以保證實(shí)驗(yàn)聲音刺激范式對(duì)兩組的刺激效果相同。

表2　同胞組腦激活程度大于對(duì)照組的聽覺感覺門控激活腦區(qū)

圖2　同胞組（n=12）與對(duì)照組（n=12）在各種聲音刺激下雙側(cè)聽覺區(qū)激活情況 A為對(duì)照組單聲音刺激激活圖；B為對(duì)照組多聲音刺激激活圖；C為對(duì)照組感覺門控效應(yīng)；D為同胞組單聲音刺激激活圖；E為同胞組多聲音刺激激活圖；F為同胞組感覺門控效應(yīng)。偽彩色的亮度反映組內(nèi)激活的單樣本t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)參數(shù)值，越亮表示t值越大

圖3　同胞組與對(duì)照組感覺門控激活的組間比較 以偽彩色顯示激活腦區(qū)部位，親屬組在右側(cè)中扣帶回、左側(cè)前扣帶回的激活大于對(duì)照組。偽彩條亮度表示t值

本研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者的同胞親屬聽覺感覺門控的腦功能激活在右側(cè)中扣帶回、左側(cè)前扣帶回較對(duì)照組增強(qiáng)。Bak等［5］使用腦電圖（electroencephalogram，EEG）聯(lián)合fMRI研究正常人的感覺門控功能，發(fā)現(xiàn)扣帶回是主要激活腦區(qū)之一。Mayer等［6］采用血流動(dòng)力方程反卷積算法分析精神分裂癥患者聽覺感覺門控的異常腦區(qū)激活，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者在雙側(cè)前中扣帶回及內(nèi)側(cè)額葉區(qū)的激活強(qiáng)于正常對(duì)照組。另外，Boutros等［7-8］采用EEG研究癲癇患者的N100和P50重復(fù)抑制，也發(fā)現(xiàn)扣帶回是主要激活腦區(qū)之一。上述研究顯示扣帶回可能是感覺門控的重要功能腦區(qū)之一。Scognamiglio等［9］對(duì)21項(xiàng)關(guān)于精神分裂癥健康親屬的fMRI研究進(jìn)行meta分析，其刺激任務(wù)主要包括認(rèn)知相關(guān)和情緒相關(guān)任務(wù)等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的親屬扣帶回異常激活。結(jié)合上述研究與本研究結(jié)果，我們推測(cè)精神分裂癥患者同胞的扣帶回異常激活可能是其感覺門控功能異常的表現(xiàn)。

感覺門控效應(yīng)實(shí)際是對(duì)沖突的聲音刺激信息實(shí)行預(yù)先加工的過程，正常人能夠處理這些沖突信息，而精神分裂癥患者則可能出現(xiàn)加工處理功能異常。Shenhav等［10］及Veen等［11］分析扣帶回在沖突任務(wù)中普遍激活，提出一個(gè)影響較為廣泛的解釋扣帶回功能的理論：沖突監(jiān)測(cè)理論。本研究結(jié)果支持該理論及既往研究結(jié)果：扣帶回是感覺門控的重要功能腦區(qū)之一，可能參與感覺門控的調(diào)控過程，其功能異常與感覺門控缺陷有關(guān)。

本課題組之前已經(jīng)運(yùn)用本研究范式及fMRI技術(shù)探查首次發(fā)病精神分裂癥患者的感覺門控功能，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者組感覺門控效應(yīng)在海馬、丘腦等腦區(qū)的激活低于正常對(duì)照組［12］。而本研究結(jié)果中，精神分裂癥一級(jí)親屬僅扣帶回較對(duì)照組激活增強(qiáng)。實(shí)際上，感覺門控的異常可能涉及多個(gè)腦區(qū)功能組受損或腦功能網(wǎng)絡(luò)連接障礙，而非單一腦區(qū)功能受損［13］。

本研究通過fMRI發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者健康同胞感覺門控異常的腦功能活動(dòng)，并發(fā)現(xiàn)同胞組扣帶回的異常增強(qiáng)激活，從而揭示精神分裂癥患者親屬感覺門控功能異常的影像學(xué)表現(xiàn)。該結(jié)果對(duì)精神分裂癥P50異常的研究作了補(bǔ)充。但本研究未將精神分裂癥患者納入比較分析，另外研究樣本量偏小。因此進(jìn)一步仍需擴(kuò)大樣本量，以及結(jié)合遺傳學(xué)及加入P50研究，進(jìn)一步為感覺門控異常作為精神分裂癥的遺傳內(nèi)表型標(biāo)志提供研究證據(jù)和理論基礎(chǔ)。

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The functional magnetic resonance imaging（fMRI）study of auditory sensory gating in the siblings of

JI Bin，MEI Wei，ZHUO Yongning，MA Shuhua，JING Juzhen，WU Qiulin.The mental health center ofShantou University，Taishan North Road，Shantou 515063，China.Tel:0754-82902702.

Objective To investigate auditory sensory gating potential in the siblings of schizophrenic，to discover the neuroimaging features of sensory gating associated with schizophrenia as intermediate phenotypes.Methods Twelve siblings of schizophrenia patients in the first episodic，and 12 healthy controls matched in gender，age，education underwent MRI scan when performing a auditory sensory gating fMRI task（repeated clicks and single click auditory stimuli）. The measure of sensory gating was the contrast of repeated clicks minus single click.The analysis of result was implemented in SPM2.Results Compared with healthy controls，schizophrenia patients showed significant overactivation in the right inter cingulate gyrus（x=4，y=8，z=32）and left anterior cingulate gyrus（x=-8，y=4，z=28）during the fMRI sensory gating task.Conclusion Sensory gating is overactivated in the cingulate gyrus in siblings of schizophrenic.This pattern may be a potential endophenotype of schizophrenia.

SchizophreniaHealthy sibling Sensory gatingfMRI

R749.3

A

2015-06-24）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.11.001

☆廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2008B030301367）；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（編號(hào)：81072905）

*汕頭市第二人民醫(yī)院放射科（汕頭 515011）

△廣東省醫(yī)學(xué)分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

※汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

◎汕頭大學(xué)精神衛(wèi)生中心